Нерутинная психофармакотерапия депрессии

Размещено на http://www.allbest.ru/

Нерутинная психофармакотерапия депрессии

Скугаревский О.А.

Белорусский государственный медицинский университет, Минск, Беларусь

Резюме

В статье приводятся актуальные данные о согласованных экспертных подходах к терапии депрессии с учетом баланса безопасности и эффективности современных психофармакологических средств. В сравнительном аспекте представлен новый для отечественного рынка антидепрессант миртазапин. Обсуждена возможность его использования в нерутинных клинических ситуациях: при терапевтически резистентной депрессии, депрессии у пациентов с проблемным потреблением психоактивных веществ, у пожилых пациентов, при расстройствах сна, соматических расстройствах, сопровождаемых депрессией.

Ключевые слова: депрессия, терапия, миртазапин.

Abstract

Skugarevsky O.

Belarusian State Medical University, Minsk, Belarus

Non-routine psychopharmacology of depression

In this article we provide actual data on coherent expert opinions in the treatment of depression with the matter of balance between safety and efficacy of modern antidepressants. In the comparative manner modern antidepressive drug mirtazapine is presented. Its implementation in non-routine clinical cases is discussed: treatment-resistant depression, depression in the cases of psychoactive substances abuse, depression in the elderly people, insomnia treatment, depressive features in somatic disorders.

Keywords: depression, therapy, mirtazapine.

Практикующим психиатрам хорошо известна ограниченность рутинного подхода к фармакотерапии расстройств настроения. К сожалению, даже выполнение стандартных рекомендаций по тактике ведения пациентов с первым/повторными эпизодами депрессии приводит к успешности первой линии терапии не более чем в 50-60% случаев. Поводов для этого много: «внутренние» закономерности самого болезненного процесса, коморбидность, возрастные особенности пациентов, проблемы их комплаентности, практика эмпирического подбора антидепрессанта, базирующаяся, прежде всего, на анализе клинической феноменологии депрессии без учета особенностей фармакогенетики того или иного препарата, и прочее. В целом факторы, влияющие на эффективность ответа на терапию, должны быть оценены с двух принципиальных позиций: (a) модулирующие ответ факторы-модераторы и (б) прогностические факторы успешного ответа на лечение [10]. Прогностические факторы позволяют говорить об абсолютной изменчивости проявлений депрессии, свидетельствующих об эффективности лечения по сравнению с контрольной группой или к моменту окончания терапии. В то же время факторы-модуляторы позволяют уловить различия в индивидуализированном отклике на препараты [20].

Безусловно, клиническая компетентность врача-специалиста позволит ему принять решение по выбору предпочтительной стратегии терапии с учетом превалирующего спектра болезненных нарушений в структуре депрессии: тревоги, когнитивных проблем, нарушений сна и т. д. - с учетом метаболического статуса пациента, его личностных особенностей. Так, например, экспертные рекомендации общества клинической нейропсихофармакологии Японии 2020 года содержат указания на целесообразность выбора антидепрессантов первой линии терапии с учетом преобладающих симптомов: эсциталопрама и сертралина - при тревоге, венлафаксина и дулоксетина - при мотивационном снижении, миртазапина - при инсомнии, утрате аппетита, ажитации, выраженной раздражительности и наличии суицидальных мыслей [37]. Ряд руководств по лечению депрессии предполагает связь выбора антидепрессанта с подтипом депрессивного расстройства (например, с меланхолическими или атипичными признаками) [9, 40]. Канадские эксперты указывают на целесообразность выбора антидепрессантов с учетом профиля симптомов: вортиоксетин, дулоксетин и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) - при когнитивной дисфункции, агомелатин, миртазапин и тразодон - при расстройствах сна, СИОЗС - при ощущении упадка сил в рамках депрессии [9]. При неэффективности антидепрессантов первой линии общество клинической нейропсихофармакологии Японии (2020) рекомендует проводить переход на селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) или миртазапин. Так следует делать при неэффективности, например, СИОЗС. При неудовлетворительной эффективности СИОЗСН обоснован переход на миртазапин и наоборот [37].

В контексте дискуссии о факторах-модуляторах ответа на лечение такие параметры, как чувство вины, возраст пациента и возраст начала депрессивного расстройства, наличие суицидальных мыслей, ангедо- ния и инсомния, способны существенно влиять на дисперсию изменчивости состояния в процессе лечения [20].

Дилемма, с которой столкнулись специалисты при расширении «диапазона свобод» в выборе антидепрессантов (при появлении наряду с трициклическими (ТЦА) и антидепрессантами второго поколения (мапротилин, миансерин) в 80-90-х годах XX века СИОЗС), - необходимость наличия препаратов, инструментальные особенности которых интегрировали бы мощность клинического эффекта первых при высоком уровне безопасности вторых. Идея реализации мощного клинического эффекта была связана с возможностью компенсации дефицита не только серотонинергической дисфункции мозга (что обеспечивают СИОЗС), но и норадренергической (что имеет место при применении ТЦА и венлафаксина). Однако профиль безопасности таких желаемых препаратов (в сравнении с ТЦА) должен быть лишен кардиоваскулярных и антихолинергических эффектов.

Эту мозайку клинического выбора эффективно достраивает антидепрессант двойного действия тетрациклический дериват миансерина, который является норадренергическим и специфическим серотонинергическим антидепрессантом (НАССА). Уникальность препарата состоит в том, что он повышает доступность серотонина и норадреналина не через блокаду его обратного захвата. Действуя как антагонист центральных а₂-адренергических ауто- и гетерорецепторов, миртазапин усиливает норадренергическую и 5-НТ_1А-опосредованную серотонинергическую активность, а также действует как постсинаптический блокатор серотониновых рецепторов 2-го и 3-го подтипов (5-НТ2 и 5-НТ₃). Препарат имеет высокую афинность к гистаминовым рецепторам и слабое сродство к дофаминергическим и М-холинорецепторам [5].

Специфика фармакологического профиля миртазапина подкрепляет клиническую обоснованность его выбора при наличии симптомов инсомнии, утраты аппетита, ажитации и выраженной раздражительности, суицидальных мыслей. Это связано со способностью препарата блокировать гистаминовые рецепторы первого подтипа, что преимущественно обеспечивает эффекты седации, сонливости и набора веса. В то же время блокада серотониновых рецепторов 2с-подтипа (5-HT_2C) приводит к повышению аппетита, набору веса и улучшению сна, а блокада 5-НТ_2А- рецепторов ответственна за улучшение сна [27]. Исследования эффективности применения миртазапина при лечении инсомнии на фоне депрессии показали, что препарат обладает желаемыми чертами фармакологического средства для лечения бессонницы, поскольку способствовал существенному улучшению показателей длительности сна, его латентности без нежелательного подавления фазы быстрого движения глазных яблок (которое наблюдается у многих других антидепрессантов, включая флуоксетин) [12]. Важно отметить, что исследования на здоровых добровольцах дополнительно показали, что миртазапин оказывает дополнительный желаемый эффект - пролонгирование медленноволнового сна, что опосредуется с его антагонистическим влиянием на 5-НТ_2А/с-рецепторы. Этот антагонизм не связан с такими нежелательными побочными эффектами, как излишняя седация и толерантность [45].

Миртазапин - препарат первого выбора при лечении депрессии у пожилых наряду с сертралином и эсциталопрамом [22, 25, 44]. Исследования, выполненные у гериатрических пациентов с сопутствующими соматическими проблемами и находящихся в домах сестринского ухода, подтвердили эффективность и хорошую переносимость миртазапина у этого контингента. Была показана эффективность препарата в отношении симптомов депрессии, инсомнии, тревоги, соматических симптомов и ряда показателей качества жизни [16]. При этом важно, что в сопоставлении с препаратами сравнения (пароксетином, амитриптилином) при более быстром ответе на терапию отмечалась большая степень редукции симптомов тревоги/соматизации и нарушений сна [34]. Препарат показал эффективность при купировании выраженной ажитации на фоне деменции при болезни Альцгеймера, способствовал улучшению аппетита без нежелательного сопутствующего ухудшения когнитивного функционирования [8].

Уникальное сравнительное исследование безопасности применения 13 антидепрессантов у пожилых людей в возрасте 65 лет и старше, выполненное на 376 846 пациентах, констатировало более низкую вероятность смерти, связанной с приемом антидепрессанта, в сопоставлении с циталопрамом (в качестве стандарта) у следующих препаратов: миртазапин, венлафаксин, флуоксетин, пароксетин, дулоксетин [3]. Применение миртазапина по соматическим показаниям (снижение аппетита, тошнота, болевой синдром, расстройства сна), в том числе при отсутствующей формальной психиатрической коморбидности, показало, что препарат в диапазоне средних терапевтических доз не вызывает удлинения интервала QT на ЭКГ и, таким образом, не склонен индуцировать опасные сердечные аритмии [2]. Безопасность препарата, в том числе у пациентов пожилого возраста, обусловливается слабой ингибирующей способностью препарата в отношении изоферментов цитохрома (CYP1A2, CYP2D6 и CYP3A4) и, как следствие, слабой вероятностью неблагоприятного взаимодействия с сопутствующими назначениями [5]. Еще одной важной отличительной особенностью миртазапина является его относительно быстрое (по сравнению, например, с СИОЗС) наступление клинического эффекта - начиная с четвертого дня терапии [32]. Наряду с этим, клиническая эффективность миртазапина при лечении депрессии средней степени тяжести и тяжелой как в амбулаторных, так и в стационарных условиях оказывается сопоставимой с таковой у ТЦА, венлафаксина, препаратов группы СИОЗС [17, 26, 30, 32, 35]. Любопытно, что более раннее наступление антидепрессивного эффекта, по-видимому, является индивидуальной особенностью препарата и не связано с его эффектом действия по нормализации сна [13]. На сегодняшний день препарат рассматривается как эффективное средство в терапии тревожных расстройств, ПТСР [1].

Профиль нежелательных побочных эффектов антидепрессантов - частая причина некомплаентности пациентов в терапии. Широкое использование СИОЗС в практике оказания помощи с учетом их позитивного баланса эффективность / переносимость привело к осознаванию другой проблемы: эти препараты обладают высоким потенциалом провокации сексуальной дисфункции [24]. С учетом их механизма действия СИОЗС увеличивают доступность серотонина на различных рецепторных полях не только в центральной нервной системе, влияют на другие гормоны и нейротрансмиттеры, например, тестостерон и дофамин [42, 43]. Побочные эффекты в контексте сексуальной дисфункции, обусловленные тестостероном, реализуются в проблемах с сексуальным возбуждением, а дофамин играет важную роль в обеспечении достижения оргазма. Наряду с задержкой эякуляции, частыми побочными эффектами СИОЗС по влиянию на сексуальную функцию являются снижение сексуального желания, снижение сексуального удовлетворения, аноргазмия, импотенция.

В сравнении с СИОЗС, миртазапин, который тоже повышает доступность серотонина, делает это непрямым путем. Следствие этого является снижение вероятности сексуальных побочных эффектов при его приеме. Существуют доказательства целесообразности перевода пациентов при наличии нежелательных сексуальных побочных эффектов на фоне приема СИОЗС на миртазапин. Это происходило при условии сохраняющегося клинического антидепрессивного эффекта [33].

В целом, частота сексуальной дисфункции у пациентов, принимающих миртазапин, составляет 24,4% по сравнению с СИОЗС - 59,1% [23]. Причем в проспективных исследованиях было показано, что максимальная частота индукции сексуальной дисфункции отмечается при приеме пароксетина, далее следуют флувоксамин, сертралин и флуоксетин, причем у последнего она сопоставима с эсциталопрамом [46].

В целом быстрая редукция симптомов депрессии при благоприятном профиле побочных эффектов, низкой вероятности метаболических взаимодействий обусловливает широкий спектр применения миртазапина у психиатрических пациентов с коморбидной патологией.

Использование миртазапина у пациентов с депрессией после перенесенного инфаркта миокарда, наряду с подтверждением его безопасности и эффективности, приводило к значимому снижению уровня маркеров воспаления [4]. Назначение этого препарата после перенесенного инсульта подтвердило профилактический эффект в плане развития депрессии в постинсультном периоде, но, если аффективное расстройство и развивалось, миртазапин был эффективен в противостоянии с ним [39]. Депрессия, коморбидная алкогольной зависимости, претерпевала существенные положительные изменения наряду со значительным ослаблением влечения к потреблению алкоголя (при сопоставлении с амитриптилином) [15]. Отмечена эффективность препарата в уменьшении проявлений тревоги и депрессии на протяжении фазы детоксификации при алкогольной зависимости [29], при сочетании с психотерапией после синдрома отмены [1,31]. Препарат показал свою эффективность в лечении инсомнии на фоне алкогольной зависимости [21].

С учетом механизма действия миртазапин успешно применяется при различных болевых синдромах. Так, при головной боли напряжения эффективность ее снижения была сопоставима с таковой у амитриптилина [6, 7], препарат потенцировал эффект нестероидных противовоспалительных средств [11]. При фибромиалгии снижение болевых ощущений происходило на фоне снижения проявления сопутствующей депрессии и сопровождалось улучшением таких симптомов, как качество сна, а также ряда соматических симптомов: похолодание конечностей, сухость во рту, потливость, головокружение, головная боль [41].

Болевой синдром в рамках психосоматических расстройств, например, синдрома раздраженного кишечника, сопровождающийся повышенной сензитивностью внутренних органов и нарушением пропульсивной функции кишечника в качестве одного из механизмов развития имеет дисфункцию 5-НТ₃-рецепторов. Способность блокировать эти рецепторы, имеющаяся у отдельных антидепрессантов, в том числе миртазапина, позволяет рассматривать этот препарат как потенциально эффективный у таких пациентов. Этот же механизм определяет его антиэметические свойства как у пациентов на фоне химиотерапии, так и при функциональной тошноте и рвоте, в том числе у пожилых пациентов [19, 36]. Препарат оказался эффективным также в отношении предотвращения развития воспалительных заболеваний кишечника (язвенного колита), склонность к которым увеличивается на фоне депрессивного расстройства [14].

Исследование сравнительной эффективности использования современных антидепрессантов разных групп для коррекции обструктивного апноэ сна (три- и гетероциклических, СИОЗС, модуляторов серотониновых рецепторов) показало предпочтительность миртазапина и тразодона [18].

Таким образом, миртазапин способен быстро и существенно улучшать состояние пациентов с депрессией и особенно эффективен при таких проявлениях расстройства, как тревожная депрессия, депрессия с меланхолическими чертами, терапевтически резистентная депрессия, гериатрическая депрессия, тревожно-депрессивные состояния, ассоциированные с алкогольной зависимостью, ажитация у пожилых пациентов. Спектр клинической эффективности препарата при использовании в том числе в соматической медицине определяется его способностью улучшать сон, антиэметическими свойствами (например, после химиотерапии по поводу онкологических заболеваний [28]), он способствует улучшению аппетита, коррекции болевого синдрома, набору веса (например, в состоянии соматической кахексии у онкологических пациентов) [38].

Интегрируя данные, на которые опирается доказательная клиническая практика, миртазапин относится к препаратам первой линии терапии большой депрессии (Американская психиатрическая ассоциация, США, 2010), при ее тяжелом течении, недостаточной эффективности/ неэффективности/непереносимости препаратов первой линии терапии (например, СИОЗС), в том числе в плане реализации стратегии комбинации препаратов (Британские руководства: NICE (2009), NHS (2010) и Британской психофармакологической ассоциации (2015)).

По мере прогресса в понимании механизмов развития психических расстройств и психосоматического взаимодействия расширяется «степень свобод» врача-интерниста в плане использования современных психофармакологических средств. Миртазапин, современный тетрациклический норадренергический и специфический серотонинергический антидепрессант, воплощает в себе мощь известных трициклических антидепрессантов и препаратов двойного действия (венлафаксин, дулоксетин), обладая при этом хорошей безопасностью и переносимостью. депрессия психофармакологический миртазапин терапия

Эффективное использование миртазапина в соматической медицине, при психосоматических расстройствах, бессоннице, у пациентов с депрессией после перенесенного инфаркта миокарда и инсульта, при различных болевых синдромах, у пациентов с депрессией и сексуальной дисфункцией на фоне приема СИОЗС, а также у пожилых пациентов на фоне коморбидной патологии, позволит обогатить практику оказания помощи такому контингенту.

Литература

1. Liappas J. (2003) Alcohol detoxification and social anxiety symptoms: a preliminary study of the impact of mirtazapine administration. J. Affect Disord., vol. 76, pp. 279-284.

2. Allen N.D., Leung J.G., Palmer BA (2020) Mirtazapine's effect on the QT interval in medically hospitalized patients. Ment Health Clin [Internet], vol. 10 (1), pp. 30-33.

3. Kollhorst B. (2019) Antidepressants and the risk of death in older patients with depression: A population-based cohort study. PLoS ONE, vol. 14(4), e0215289.

4. Tulner D.M. (2011) Antidepressive effect of mirtazapine in post-myocardial infarction depression is associated with soluble TNF-R1 increase: data from the MIND- IT. Neuropsychobiology, vol. 63(3), pp. 169-176.

5. Anttila S.A.K., Leinonen E.VJ. (2001) A Review of the Pharmacological and Clinical Profile of Mirtazapine. CNSDrug Reviews, vol. 7, no 3, pp. 249-264.

6. Bendtsen L., Jensen R. (2004) Mirtazapine is effective in the prophylactic treatment of chronic tension-type headache. Neurology, vol. 62(10), pp. 1706-1711.

7. Bendtsen L., Jensen R., Olesen J. (1996) A non-selective (amitriptyline), but not a selective (citalopram), serotonin reuptake inhibitor is effective in the prophylactic treatment of chronic tension-type headache. J. NeurolNeurosurg Psychiatry, vol. 61(3), pp. 285-290.

8. Cakir S., Kulaksizoglu I.B. (2008) The efficacy of mirtazapine in agitated patients with Alzheimer's disease: a 12-week open-label pilot study. Neuropsychiatr Dis Treat, vol. 4(5), pp. 963-966.

9. Kennedy S.H. (2016) Clinical Guidelines for the Management of Adults with Major Depressive Disorder: Section 3. Pharmacological Treatments. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT). Can. J. Psychiatry Rev. Can. Psychiatr., vol. 61, pp. 540-560;

10. Furukawa TA (2018) Cognitive-behavioral analysis system of psychotherapy, drug, or their combination for persistent depressive disorder: personalizing the treatment choice using individual participant data network metaregression. Psychother. Psychosom., vol. 87, pp. 140-153.

11. Bendtsen J. (2007) Combination of low-dose mirtazapine and ibuprofen for prophylaxis of chronic tension-type headache. Eur J Neurol., vol. 14(2), pp. 187-193.

12. Winokur A. (2003) Comparative effects of mirtazapine and fluoxetine on sleep physiology measures in patients with major depression and insomnia. J Clin Psychiatry, vol. 64(10), pp. 1224-1229.

13. de Boer T. (1996) The pharmacologic profile of mirtazapine. J Clin Psychiatry, vol. 57(suppl 4), pp. 19-25.

14. Frolkis A.D. (2018) Depression increases the risk of inflammatory bowel disease, which may be mitigated by the use of antidepressants in the treatment of depression. Gut, pp. 1-7. doi:10.1136/gutjnl-2018-317182.

15. Altintoprak A.E. (2008) Effectiveness and tolerability of mirtazapine and amitriptyline in alcoholic patients with co-morbid depressive disorder: a randomized, double-blind study. Hum Psychopharmacol., vol. 23(4), pp. 313-319.

16. Varia I. (2007) Effect of mirtazapine orally disintegrating tablets on health-related quality of life in elderly depressed patients with comorbid medical disorders: a pilot study. Psychopharmacol Bull., vol. 40(1), pp. 47-56.

17. Kim J.E. (2011) Efficacy and tolerability of mirtazapine in treating major depressive disorder with anxiety symptoms: an 8-week open-label randomised paroxetine-controlled trial. Int J Clin Pract., vol. 65(3), pp. 323-329.

18. Abdel Fattah M.R. (2019) Efficacy of Antidepressants in the Treatment of Obstructive Sleep Apnea Compared to Placebo. A Systematic Review with MetaAnalyses. Sleep and Breathing. https://doi.org/10.1007/s11325-019-01954-9.

19. Akama F. (2018) Efficacy of Mirtazapine on Irritable Bowel Syndrome with Anxiety and Depression: A Case Study. J Nippon Med Sch., vol. 85, pp. 330-333.

20. Noma H. (2019) Exploratory analyses of effect modifiers in the antidepressant treatment of major depression: Individual-participant data meta-analysis of 2803 participants in seven placebo-controlled randomized trials. Journal of Affective Disorders., vol. 250, pp. 419-424.

21. Geoffroy P.A., Lejoyeux M., Rolland B. (2019) Management of insomnia in alcohol use disorder. Expert opinion on pharmacotherapy.

22. Halikas J.A. (1995) Org 3770 (mirtazapine) versus trazodone: A placebo controlled trial in depressed elderly patients. Hum. Psychopharmacol., vol. 10, pp. 125-133.

23. Montejo A.L. (2001) Incidence of sexual dysfunction associated with antidepressant agents: a prospective multicenter study of 1022 outpatients. Spanish Working Group for the Study of Psychotropic-Related Sexual Dysfunction. J. Clin Psychiatry., vol. 62, Suppl 3, pp. 10-21.

24. Jing E., Straw-Wilson K. (2016) Sexual dysfunction in selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) and potential solutions: A narrative literature review. Ment Health Clin [Internet], vol. 6(4), pp. 191-196.

25. Kok R.M., Reynolds C.F. (2017) Management of Depression in Older Adults: A Review. JAMA, vol. 317, pp. 2114-2122.

26. Stahl S. (1997) Meta-analysis of randomized, double-blind, placebo-controlled, efficacy and safety studies of mirtazapine versus amitriptyline in major depression. Acta Psychiatr Scand suppl., vol. 391(s391), pp. 22-30.

27. Millan M.J. (2006) Multi-target strategies for the improved treatment of depressive states: Conceptual foundations and neuronal substrates, drug discovery and therapeutic application. Pharmacol. Ther., vol. 110, pp. 135-370.

28. Cao J. (2020) Mirtazapine, a dopamine receptor inhibitor, as a secondary prophylactic for delayed nausea and vomiting following highly emetogenic chemotherapy: an open label, randomized, multicenter phase III trial. Investigational New Drugs.

29. Liappas J. (2005) Mirtazapine and venlafaxine in the management of collateral psychopathology during alcohol detoxification. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry., vol. 29(1), pp. 55-60.

30. Wheatley D.P. (1998) Mirtazapine-Fluoxetine Study Group. Mirtazapine: efficacy and tolerability in comparison with fluoxetine in patients with moderate to severe major depressive disorder. J. Clin Psychiatry., vol. 59(6), pp. 306-312.

31. Liappas J. (2004) Mirtazapine improves alcohol detoxification. J. Psychopharmacol., vol. 18(1), pp. 88-93.

32. Behnke K. (2003) Mirtazapine orally disintegrating tablet versus sertraline: a prospective onset of action study. J. Clin Psychopharmacol., vol. 23(4), pp. 358-364.

33. Gelenberg A.J. (2000) Mirtazapine substitution in SSRI-induced sexual dysfunction. J Clin Psychiatry., vol. 61(5), pp. 356-360.

34. Schatzberg A.F. (2002) Mirtazapine vs Paroxetine Study Group. Double-blind, randomized comparison of mirtazapine and paroxetine in elderly depressed patients. Am J. Geriatr Psychiatry, vol. 10(5), pp. 541-550.

35. Leinonen E. (1999) Nordic Antidepressant Study Group. Efficacy and tolerability of mirtazapine versus citalopram: a double-blind, randomized study in patients with major depressive disorder. Int Clin Psychopharmacol., vol. 14(6), pp. 329-337.

36. Park J. (2019) Rapid improvement of functional nausea and vomiting with mirtazapine in an elderly patient. Psychogeriatrics.

37. Sakurai H. (2020) Pharmacological Management of Depression: Japanese Expert Consensus. Journal of Affective Disorders.

38. Riechelmann R.P. (2010) Phase II trial of mirtazapine for cancer-related cachexia and anorexia. Am J. Hosp Palliat Care, vol. 27(2), pp. 106-110.

39. Niedermaier N. (2004) Prevention and treatment of poststroke depression with mirtazapine in patients with acute stroke. J. Clin Psychiatry, vol. 65(12), pp. 1619-1623.

40. Malhi G.S. (2015) Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists clinical practice guidelines for mood disorders. Aust. N. Z. J. Psychiatry, vol. 49, pp. 1087-1206.

41. Samborski W., Lezanska-Szpera M., Rybakowski J.K. (2004) Open trial of mirtazapine in patients with fibromyalgia. Pharmacopsychiatry., vol. 37(4), pp. 168-170.

42. Stahl S.M. (1998) Mechanism of action of serotonin selective reuptake inhibitors. Serotonin receptors and pathways mediate therapeutic effects and side effects. J. Affect Disord., vol. 51(3), pp. 215-235.

43. Safa M. (2013) Study of effects of selective serotonin reuptake inhibitors on stages of sexual function in Iranian patients with major depressive disorder. Ther Adv Psychopharmacol., vol. 3(6), pp. 306-313.

44. Taylor W.D. (2014) Clinical practice. Depression in the elderly. N. Engl. J. Med.. vol. 371, pp. 1228-1236.

45. Aslan S., Isik E., Cosar B. (2002) The effects of mirtazapine on sleep: a placebo controlled, double-blind study in young healthy volunteers. Sleep, vol. 25(6), pp. 677-679.

46. Waldinger M.D. (2015) Psychiatric disorders and sexual dysfunction. Handb Clin Neurol., vol. 130, pp. 469-489.

Размещено на Allbest.ru