Полиморфизм генов фолатного цикла и степень тяжести расстройств аутистического спектра
Клинические признаки и количественная оценка степени выраженности симптомов аутизма у детей. Выявление мутаций и полиморфизма генов фолатного цикла. Анализ частоты распределения гетерозиготных и гомозиготных аллельных вариантов генов по методике ADOS-2.
| Рубрика | Медицина |
| Вид | статья |
| Язык | русский |
| Дата добавления | 16.09.2021 |
| Размер файла | 33,4 K |
Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
Размещено на http://allbest.ru
Гродненский государственный медицинский университет
Полиморфизм генов фолатного цикла и степень тяжести расстройств аутистического спектра
Бизюкевич С.В.
Гродно, Беларусь
Резюме
Целью данной работы является изучение полиморфизмов генов фолатного цикла и распределение полиморфных вариантов генов в зависимости от степени тяжести расстройств аутистического спектра. В исследование включено 102 пациента с расстройствами аутистического спектра в возрасте от 2 до 10 лет.
Выявление мутаций генов фолатного цикла MTHFR С677Т, MTHFR А1298С, MTRR A66G, MTR A2756G проводили методом молекулярно-генетического анализа, с использованием диагностических наборов «SNP-Скрин» и «ДНК-Экстран».
Для количественной оценки степени выраженности аутистических проявлений использовался «План диагностического обследования при аутизме» (ADOS-2).
В результате исследования отмечено, что у исследуемой группы детей в 98% случаев выявлен полиморфизм генов фолатного цикла.
Частота распределения полиморфных вариантов преобладала в гене MTRR A66G 78,4% (49% AG; 29,4% G/G) и в гене MTHFR C677T 66,6% (44% C/T; 22,5% T/T). В 22,5% случаев имел место полиморфизм в гомозиготном состоянии Т/Т, гена MTHFR 677.
Полиморфизм гена MTHFR A1298C составил 52% (40% A/C; 12% C/C), а полиморфизм гена MTR A2756G - 51% случаев (35,2% A/G; 15,6% G/G). По методике ADOS-2 в 45 случаях (44%) выявлена умеренная степень выраженности симптомов аутизма, а в 34% случаев (35 детей) - тяжелая, у 22% детей - легкая степень выраженности клинических признаков аутизма.
Установлено статистически достоверное распределение гетерозиготных и гомозиготных аллельных вариантов генов фолатного цикла в зависимости от степени тяжести расстройств аутистического спектра (p<0,05).
Гетерозиготные полиморфизмы генов фолатного цикла чаще всего встречаются при умеренной степени тяжести РАС, а наибольшее количество гомозиготных полиморфизмов генов фолатного цикла распределено при тяжелой степени выраженности клинических признаков аутизма.
Ключевые слова: полиморфизм генов фолатного цикла, степень тяжести расстройств аутистического спектра, гомозиготы, гетерозиготы, гены.
Abstract
Polymorphism of Folate Cycle Genes and Severity of Autism Spectrum Disorders
Biziukevich S.Grodno State Medical University, Grodno, Belarus
The purpose of this work is to study the polymorphisms of folate cycle genes and the distribution of polymorphic variants of genes depending on the severity of autism spectrum disorders.
The study included 102 patients with autism spectrum disorders aged from 2 to 10 years.
Detection of mutations in the folate cycle genes MTHFR C677T, MTHFR A1298C, MTRR A66G, MTR A2756G was performed with molecular genetic analysis using the diagnostic kits "SNP-Screen" and "DNA- Extran". To quantify the severity of autism spectrum disorders, the Autism Diagnostic Observation Schedule (ADOS-2) was used.
As a result of the study, it was noted that the study group of children in 98% of cases revealed polymorphism of the folate cycle genes.
The frequency of distribution of polymorphic variants prevailed in the MTRR A66G gene 78,4% (49% AG; 29,4% G/G) and in the MTHFR C677T gene 66,6% (44% C/T; 22,5% T/T).
In 22,5% of cases, there was a polymorphism in the homozygous state of T/T, the gene MTHFR 677.
The gene MTHFR A1298C polymorphism was 52 % (40% A/C; 12% C/C), and the gene MTR A2756G polymorphism was observed in 51% of cases (35,2% A/G; 15.6% G/G).
According to the ADOS-2 method, in 45 cases (44%), moderate severity of autism symptoms was detected, in 34% of cases (35 children) - severe, in 22% of children, light severity of clinical signs of autism was revealed.
A statistically reliable distribution of heterozygous and homozygous allelic variants of folate cycle genes was revealed depending on the severity of autism spectrum disorders (p<0.05). Heterozygous polymorphisms of folate cycle genes are most often found in moderate severity of ASD, and the largest number of homozygous polymorphisms of folate cycle genes is distributed in severe clinical signs of autism.
Keywords: polymorphism of folate cycle genes, severity of autism spectrum disorders, homozygotes, heterozygotes, genes.
Введение
В последние годы наблюдается увеличение частоты встречаемости расстройств аутистического спектра (РАС) среди детского населения различных стран, что находит отражение в научных публикациях и официальной медицинской статистике.
Одной их современных теорий патогенеза расстройств аутистического спектра является генетический полиморфизм ферментов фолатного цикла.
Фолатный цикл - каскадный процесс, в котором участвуют ферменты: метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR), метионинсинтазаре- дуктаза (MTRR) и метионинсинтаза (MTR).
Ключевым этапом в данном процессе является синтез метионина из гомоцистеина. Нарушения фолатного цикла приводят к накоплению гомоцистеина в клетках и повышению общего уровня гомоцистеина в плазме, так называемая гипергомоцистеинемия.
Многими научными исследованиями доказано, что гомоцистеин обладает токсическим, атерогенным и тромбофилическим действием, приводит к риску развития многих патологических состояний, таких как осложнения беременности [1, 2], перинатальная смерть, рождение детей с врожденными пороками развития [2, 3], сердечнососудистые расстройства [4], онкологические заболевания [5], а также повышает риск развития психических расстройств [6-8], в том числе и аутизма [9, 10].
Установлено, что главными причинами нарушения фолатного цикла являются генетические полиморфизмы ферментов фолатного цикла, дефицит витаминов: фолиевой кислоты, витаминов пиридоксина (В6) и цианкобаламина (В12), участвующих в обмене фолатов [9].
Известно, что полиморфизмы генов фолатного цикла выявляются в гетерозиготном и гомозиготном состоянии. Гомозиготные, аллельные варианты генов фолатного цикла являются наиболее неблагоприятным вариантом носительства и свидетельствуют о снижении активности фермента на 65-70% [9, 11]. В связи с этим фермент, который кодируется гомозиготным полиморфным вариантом, не выполняет свою функцию в фолатном цикле и приводит к значимым метаболическим нарушениям в организме человека. Гетерозиготные полиморфные варианты генов снижают активность ферментов на 15-35% и способствуют развитию менее значимых метаболических нарушений [9, 11]. Клиническая выраженность метаболических нарушений утяжеляется по мере накопления генетических мутаций. полиморфизм фолатный ген аутизм
Наиболее изученными полиморфизмами гена MTHFR являются замены нуклеотидной последовательности в кодоне 677 и в кодоне 1298. Полиморфизм гена MTHFR 677 связан с заменой нуклеотида цитозина (С) в 677 на тимин (Т). Частота для гомозиготного полиморфного варианта Т/Т в различных популяциях здоровых людей составляет 4-16%, для гетерозиготного С/Т - 38-67%. В кодоне 1298 гена MTHFR происходит замена аденина (А) на цитозин (С).
Частота встречаемости полиморфизма гена MTHFRA 1298C в гомозиготном варианте С/С составляет 3-13%, в гетерозиготном А/С - 45-55%. В генах MTRR и MTR известны полиморфизмы, обусловленные заменой аденина (А) на гуанозин (G).
Полиморфизм гена MTRR A66G в гомозиготном варианте встречается с частотой 15-25%, в гетерозиготном варианте - 40-50%. Ген MTR A2756G в гомозиготном варианте встречается с частотой 20-30%, в гетерозиготном - 43-52% [12]. В белорусской популяции имеется исследование (n=482) по распределению полиморфных вариантов у здоровых людей в гене MTHFR 677: С/С - 41,1%, С/Т- 53,5%, Т/Т - 5,4% [13].
Украинские ученые доказали, что наличие полиморфизмов генов фолатного цикла и повышенного уровня гомоцистеина в плазме крови является недостаточным условием для развития РАС [9, 14, 15]. Они установили, что полиморфизм генов фолатного цикла приводит к развитию первичного иммунодефицита у 90% детей с РАС.
Основой такого иммунодефицита является аномально малое количество натуральных киллеров (NK) и натуральных Т-киллерных лимфоцитов (NKT) [14, 15]. Такая особенность иммунодефицита у детей с РАС ассоциирована с повышенной склонностью к развитию аутоиммунных осложнений [15, 16] и гиперчувствительности замедленного типа [15-17], к продукции аномально повышенного уровня аутоантител к мозговым антигенам. Также авторы утверждают, что повреждение головного мозга при генетическом полиморфизме ферментов фолатного цикла происходит разными путями: в результате развития аутоиммунной реакции к мозговым антигенам с формированием лейкоэнцефалопатии разной степени тяжести [14, 15, 17] или нарушения внутриутробного развития нервной системы с возникновением нейроденегерации, включая височный медианный склероз [14, 15, 17].
Исследования украинских ученых показали, что при наличии гомозиготной мутации в гене не всегда снижается активность определенной функции фермента. Но именно полиморфизмы генов фолатного цикла являются маркерами уязвимости, которые под влиянием триггерных неблагоприятных факторов могут запускать патологические механизмы развития РАС [9, 14-17].
На сегодняшний день в научных работах многих исследователей показано, что мутации или структурные изменения в любом из генов могут не только значительно увеличить риск развития РАС, но и оказать влияние на характер клинических признаков у детей с аутизмом [9, 18].
Ученые кафедры медицинской биологии университета Erciyes (Турция) в своих исследованиях продемонстрировали взаимосвязь между гомозиготным вариантом гена MTHFR 677 (T/T) и клиническими признаками расстройств аутистического спектра.
Авторы установили, что у детей с РАС, у которых выявлялся гомозиготный вариант гена MTHFR 677 (T/T), обнаруживали больше поведенческих проблем, чем тех, у которых отмечался (С/С) вариант гена MTHFR 677. В клинической картине у детей с расстройствами аутистического спектра, имеющих гомозиготный вариант гена MTHFR 677 (T/T), отмечались сложные стереотипные движения, выраженная аутоагрессия и разрушающее поведение [19].
Несмотря на имеющиеся исследования, в которых обсуждается участие генетического полиморфизма ферментов фолатного цикла в развитии РАС, публикаций, направленных на изучение полиморфизмов генов фолатного цикла и распределение полиморфных вариантов генов в зависимости от степени тяжести расстройств аутистического спектра, в доступной литературе найти не удалось.
Цель исследования: Изучить полиморфизм генов фолатного цикла и распределение полиморфных вариантов генов в зависимости от степени тяжести РАС.
Материалы и методы
Исследование выполнено с участием 102 человек, проходивших стационарное обследование и лечение в детском отделении УЗ «ГОКЦ «Психиатрия-наркология» за период с сентября 2017 по февраль 2018 г. Из них мальчики составили 84% (86 человек), девочки - 16% (16 человек). Средний возраст мальчиков составил 5,4±1,62 года, девочек - 5,0±1,86 года.
Выборка формировалась методом направленного отбора в соответствии со следующими критериями: письменное информированное согласие родителя или законного представителя пациента на участие в исследовании, наличие диагноза расстройств аутистического спектра (F84) в соответствии с исследовательскими диагностическими критериями
Международной классификации болезней 10-го пересмотра, женский, мужской пол, возраст 2-10 лет. Критерии исключения составили: сопутствующая острая и хроническая соматическая патология, врожденные пороки и дефекты физического развития, отказ от участия в исследовании.
Выявление мутаций или полиморфизмов генов фолатного цикла MTHFR С677Т и А1298С, MTRR A66G, MTR A2756G осуществляли методом полимеразной цепной реакции, включающей в себя экстракцию ДНК из 5 мл образцов периферической крови, с детекцией продукта амплификации в режиме реального времени (амплификатор «Rotor- Gene 6000/Q»). Использовались диагностические наборы «SNP-Скрин» и «ДНК-Экстран» (производство «Синтол», Российская Федерация) в молекулярно-генетической лаборатории УО «Гродненский государственный медицинский университет».
Статистическую обработку фактического материала выполняли с применением пакета прикладных программ Statistica 10.0. С учетом ограниченной выборки пациентов использовался метод непараметрической статистики х2 Пирсона. Описание количественных признаков выполнено с помощью средней арифметической и стандартного отклонения. Различие сравниваемых величин считали статистически значимым при p<0,05.
Для количественной оценки степени выраженности аутистических проявлений использовался «План диагностического обследования при аутизме» (ADOS-2) (перевод на русский язык и адаптация А. Сорокина, Е. Давыдовой, К. Салимовой при участии Е. Пшеничной; под общей редакцией Александра Сорокина, 2016 г. Giunti OS Organizzazioni Speciali) [20]. Это стандартизированная методика, включающая в себя структурированные виды деятельности и игровые материалы, позволяющие создать ситуации, в которых могут проявиться формы поведения, важные для диагностики расстройств аутистического спектра. ADOS-2 содержит пять модулей, каждый из которых предлагает стандартные виды заданий.
Для каждого из модулей предусмотрен свой бланк, обеспечивающий фиксацию результатов наблюдения, кодирование, шифровку и диагностическое заключение в рамках данного модуля. Выбор модуля происходит в зависимости от возраста ребенка или от уровня владения экспрессивной речью.
Обследование длится 40-60 минут, и отмеченные особенности фиксируются интервьюером, кодируются, а затем переводятся в шифры (0, 1,2, 3, 4) в соответствии со степенью выраженности нарушений в каждом пункте шифровки.
Шифровка ADOS-2 включает пункты, описывающие формы поведения пяти групп: коммуникацию, социальное взаимодействие, игровую деятельность, стереотипные и повторяющиеся формы поведения и другие особенности поведения ребенка. Согласно полученным результатам в процессе исследования можно отнести исследуемого ребенка к одной из следующих диагностических групп: вне спектра аутизма, спектр аутизма и аутизм, а также определить степень выраженности аутистических симптомов: минимальная, низкая (легкая), умеренная и высокая [20].
Критериями исключения для применения ADOS-2 являются патологии слуха, зрения, уровень умственного развития ребенка не соответствующий возрасту 12 месяцев, моторные нарушения, при которых ребенок не способен самостоятельно передвигаться. Применение метода ADOS-2 требует от специалиста профессионального обучения [20].
Исследование проведено в соответствии с принципами клинической биоэтики. Конфликт интересов отсутствует.
Результаты и обсуждение
В соответствии с исследовательскими диагностическими критериями Международной классификации болезней 10-го пересмотра, у исследуемых детей расстройства аутистического спектра распределились следующим образом: детский аутизм выявлен в 86 случаях (84,3%), у 14 исследуемых детей отмечался атипичный аутизм (13%), в 2 случаях (2%) выставлен диагноз синдрома Аспергера. В эти группы вошли дети с различным уровнем интеллектуального развития, как соответствующим норме, так и с различными степенями интеллектуальной недостаточности.
Согласно диагностическим критериям Международной классификации болезней 11-го пересмотра, рекомендованной к применению Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) с 01.01.2022 г., расстройства аутистического спектра у исследуемой группы детей распределились следующим образом: 76% детей к подкатегории 6A02.3 - расстройство аутистического спектра с нарушением интеллектуального развития и речи, 22% детей к подкатегории 6A02.5 - расстройство аутистического спектра с нарушением интеллектуального развития и отсутствием функционального языка, 2% детей относятся в подкатегорию 6A02.0 - расстройство аутистического спектра без нарушения интеллектуального развития и с легким нарушением или без нарушений функциональной речи [21].
Результаты молекулярно-генетического исследования показали, что у большинства детей исследуемой группы отмечалось 1-4 полиморфизма в генах фолатного цикла в 98% случаев. В двух (2%) случаях мутаций в генах фолатного цикла не наблюдалось. В 12 случаях (12%) выявлено только по одному полиморфизму. Комбинация двух полиморфизмов встретилась в 38 случаях (37%).
Одновременно сочетание трех полиморфизмов генов фолатного цикла выявлено в 35 случаях (34%). Из них чаще всего выявлены полиморфизмы генов: MTRR A66G, MTRA 2756G, MTHFR C677T. Комбинация всех четырех полиморфизмов обнаружена у 15 детей (15%).
Частота распределения полиморфных вариантов преобладала в гене MTRR A66G 78,4% (49% AG; 29,4% G/G) и в гене MTHFR C677T 66,6% (44% C/T; 22,5% T/T). В 22,5% случаев имел место полиморфизм в гомозиготном состоянии Т/Т, гена MTHFR 677. Полиморфизм гена MTHFR A1298C составил 52% (40% A/C; 12% C/C), а полиморфизм гена MTR A2756G наблюдался в 51% случаев (35,2% A/G; 15,6% G/G).
В результате проведения методики ADOS-2 в 45 случаях (44%) выявлена умеренная степень выраженности симптомов аутизма, в 34% случаев (35 детей) - тяжелая, у 22% детей с расстройствами аутистического спектра наблюдалась легкая степень выраженности клинических признаков аутизма.
При анализе распределения полиморфных вариантов гена MTRRA66G в зависимости от степени тяжести РАС наблюдались достоверные значения для гетерозиготных и гомозиготных аллельных вариантов (p<0,05). Гетерозиготный полиморфный вариант в большинстве случаев отмечался при легкой (14,71%) и умеренной (24,51%) степенях тяжести расстройств аутистического спектра.
В свою очередь мутантная гомозигота в наибольшем количестве случаев (19,61%) выявлена при тяжелой степени тяжести РАС, однако при легкой степени выраженности РАС ее количество составляло 0,98% случаев (табл. 1).
Таблица 1 Распределение полиморфных вариантов гена MTRR A66G в зависимости от степени тяжести РАС
Table 1 Distribution of polymorphic variants of the gene MTRR A66G depending on the severity of ASD
|
Генотип / Genotype |
Легкая ст. РАС / Mild ASD |
Умеренная ст. РАС / Moderate ASD |
Тяжелая ст. РАС / Severe ASD |
Всего по строке / Total |
||
|
AG |
Количество/ amount |
15 |
25 |
10 |
50 |
|
|
% |
14,71 |
24,51 |
9,80 |
49,02 |
||
|
GG |
количество |
1 |
9 |
20 |
30 |
|
|
% |
0,98 |
8,82 |
19,61 |
29,41 |
||
|
АА |
количество |
6 |
11 |
5 |
22 |
|
|
% |
5,88 |
10,78 |
4,90 |
21,57 |
||
|
Всего Total |
количество |
22 |
45 |
35 |
102 |
|
|
% |
21,57 |
44,12 |
34,31 |
|||
|
Х2=21,5224, p=0,000249 |
Таблица 2 Распределение полиморфных вариантов гена MTR A2756G в зависимости от степени тяжести РАС
Table 2 Distribution of polymorphic variants of the gene MTR A2756G depending on the severity of ASD
|
Полиморфизм/ Polymorphism |
Легкая ст. РАС / Mild ASD |
Умеренная ст. РАС / Moderate ASD |
Тяжелая ст. РАС / Severe ASD |
Всего по строке/ Total |
||
|
AG |
Количество/ amount |
6 |
22 |
8 |
36 |
|
|
% |
5,88 |
21,57 |
7,84 |
35,29 |
||
|
GG |
количество |
1 |
2 |
13 |
16 |
|
|
% |
0,98 |
1,96 |
12,75 |
15,69 |
||
|
АА |
количество |
15 |
21 |
14 |
50 |
|
|
% |
14,71 |
20,59 |
13,73 |
49,02 |
||
|
Всего Total |
количество |
22 |
45 |
35 |
102 |
|
|
% |
21,57 |
44,12 |
34,31 |
|||
|
Х2=22,2096, p=0,000182 |
Как видно из табл. 2, при умеренной и тяжелой степенях выраженности расстройств аутистического спектра достоверно распределились гетерозиготные и гомозиготные полиморфные варианты (p<0,05). Гетерозиготный полиморфизм A/G гена MTRR A66G в наибольшем количестве (21,57%) встречается при умеренной степени тяжести РАС, а мутантная гомозигота G/G гена фолатного цикла MTRR A66G достоверно обнаруживается в наибольшем количестве случаев (12,75%) при тяжелой степени РАС.
Достоверные значения для гетерозиготных и гомозиготных аллельных вариантов имеет распределение полиморфизма гена MTHFR C677T (p<0,05). Отмечается практически равномерное выявление гетерозиготного полиморфизма С/Т гена MTHFR C677T при легкой (10,78%), умеренной (18,63%) и тяжелой (14,71%) степенях тяжести расстройств аутистического спектра. Сохраняется тенденция к наибольшему распределению (16,67%) мутантной гомозиготы Т/Т гена MTHFR C677T при тяжелой степени выраженности РАС (табл. 3).
Таблица 3 Распределение полиморфных вариантов гена MTHFR C677T в зависимости от степени тяжести РАС
Table 3 Distribution of polymorphic variants of the gene MTHFR C677T depending on the severity of ASD
|
Полиморфизм/ Polymorphism |
Легкая ст. РАС / Mild ASD |
Умеренная ст. РАС / Moderate ASD |
Тяжелая ст. РАС / Severe ASD |
Всего по строке / Total |
||
|
СТ |
Количество/ amount |
11 |
19 |
15 |
45 |
|
|
% |
10,78 |
18,63 |
14,71 |
44,12 |
||
|
ТТ |
количество |
0 |
6 |
17 |
23 |
|
|
% |
0,00 |
5,88 |
16,67 |
22,55 |
||
|
СС |
количество |
11 |
20 |
3 |
34 |
|
|
% |
10,78 |
19,61 |
2,94 |
33,33 |
||
|
Всего Total |
количество |
22 |
45 |
35 |
102 |
|
|
% |
21,57 |
44,12 |
34,31 |
|||
|
X2=27,3264, p=0,000017 |
Как демонстрируют данные табл. 4, гетерозиготный вариант А/С гена MTHFR A1298C в наибольшем количестве (20,59%) встречается при умеренной степени тяжести РАС, а при тяжелой степени выраженности симптомов расстройств аутистического спектра выявляется в 12,75% случаев.
При анализе распределения гомозиготного С/С полиморфизма гена MTHFR A1298C отмечено, что при легкой степени тяжести не выявлено наличие гомозиготного варианта (0,00%), а при тяжелой степени выраженности симптомов РАС в 7,84% случаев обнаружено наличие мутантной гомозиготы.
Таблица 4 Распределение полиморфных вариантов гена MTHFR A1298C в зависимости от степени тяжести РАС
Table 4 Distribution of polymorphic variants of the gene MTHFR A1298C depending on the severity of ASD
|
Полиморфизм/ Polymorphism |
Легкая ст. РАС / Mild ASD |
Умеренная ст. РАС / Moderate ASD |
Тяжелая ст. РАС /Severe ASD |
Всего по строке / Total |
||
|
АС |
Количество/ amount |
7 |
21 |
13 |
41 |
|
|
% |
6,86 |
20,59 |
12,75 |
40,20 |
||
|
СС |
количество |
0 |
4 |
8 |
12 |
|
|
% |
0,00 |
3,92 |
7,84 |
11,76 |
||
|
АА |
количество |
15 |
20 |
14 |
49 |
|
|
% |
14,71 |
19,61 |
13,73 |
48,04 |
||
|
Всего Total |
количество |
22 |
45 |
35 |
102 |
|
|
% |
21,57 |
44,12 |
34,31 |
|||
|
Х2=9,94910, p=0,041294 |
Результаты исследования показали, что наибольшее количество полиморфизмов наблюдалось в гене MTRR A66G - 78,4% (49% AG; 29,4% G/G) и в гене MTHFR C677T - 66,6% (44% C/T; 22,5% T/T).
При анализе распределения полиморфных вариантов генов фолатного цикла в зависимости от степени тяжести РАС (табл. 1-4) были получены статистически достоверные результаты (p<0,05).
Было установлено, что гетерозиготные полиморфизмы генов фолатного цикла чаще всего встречаются при умеренной степени тяжести РАС, а наибольшее количество гомозиготных, клинически неблагоприятных полиморфизмов генов фолатного цикла встречаются при тяжелой степени выраженности клинических признаков аутизма.
Заключение
По нашему мнению, степень тяжести расстройств аутистического спектра может быть обусловлена в том числе генетическим полиморфизмом ферментов фолатного цикла.
Так, полученные данные свидетельствуют, что гетерозиготные полиморфные варианты генов фолатного цикла встречаются при умеренной степени тяжести РАС, тогда как гомозиготные аллельные варианты генов, которые являются наиболее неблагоприятным вариантом носительства, в преобладающем количестве случаев достоверно представлены при тяжелой степени выраженности клинических симптомов РАС. В свою очередь при легкой степени тяжести расстройств аутистического спектра в большинстве случаев представлены аллельные варианты генов с правильной нуклеотидной последовательностью аминокислот в кодоне.
В связи с этим дети с расстройствами аутистического спектра, ассоциированными с генетическим полиморфизмом ферментов фолатного цикла, нуждаются в индивидуализированном подходе к определению тактики проведения профилактической вакцинации, медицинскому сопровождению, в обеспечении раннего выявления психопатологических симптомов РАС и разработке новых способов коррекции.
Литература
1. Larina T.N., Suprun S.V. (2018) Folatnyjcikl: patogeneticheskie mekhanizmy oslozhnenij beremennosti (literatumyj obzor) [Folate cycle: pathogenetic mechanisms of pregnancy complications (literature review)]. Byulleten', no 70, pp. 113-120.
2. Bicadze V.O., Samburova N.V., Makacariya N.A., Mishchenko A.L. Folat deficitnye sostoyaniya v akusherskoj praktike i problema ih korrekcii (2016) [Folate-deficient conditions in obstetric practice and the problem of their correction]. Akusherstvo, ginekologiya ireprodukciya, no 1, pp. 38-48.
3. Voevodin S.M., Shemanaeva T.V. (2018) Profilaktika vrozhdennyh porokov razvitiya u ploda (obzor literatury) [Prevention of congenital malformations in the fetus (literature review)]. Sovremennyeproblemyzdravoohraneniya imedicinskojstatistiki, no 2, pp. 86-93.
4. Snezhickij V.A., Pyrochkin V.M. (2011) Klinicheskie aspekty gipergomocisteinemii: monografiya [Clinical aspects of hyperhomocysteinemia: monograph]. Grodno: GrGMU. (in Russian)
5. Chulkov V.S., Chulkov V.S. (2018) Polimorfizmy genov folatnogo cikla pri onkologicheskih zabolevaniyah [Polymorphisms of folate cycle genes in oncological diseases]. Vestniksoveta molodyh uchyonyh ispecialistovChelyabinskoj oblasti, vol. 2, no 1 (20), pp. 105-106.
6. Zhilyaeva T.V., Makedonskaya O.G., Chumakov M.E., Blagonravova A.S., Mazo G.E. (2019) Associaciya geneticheskih polimorfizmov v 12-zavisimyh fermentov folatnogo cikla s shizofreniej i ee simptomami v Nizhegorodskom regione Rossii [Association of genetic polymorphisms in 12-dependent folate cycle enzymes with schizophrenia and its symptoms in the Nizhny Novgorod region of Russia]. Social'naya i klinicheskaya psihiatriya, vol. 29, no 2, pp. 14-21.
7. Peng Q., Lao X., Huang X., Qin X., Li S., Zeng Z. (2015) The MTHFR C677T polymorphism contributes to increased risk of Alzheimer's disease: evidence based on 40 case-control studies. Neurosci. Lett., vol. 586, pp. 36-42. doi:10.1016/j.neulet.2014.11.049
8. Foldager L., Kohler O., Steffensen R., Thiel S., Kristensen A.S., Jensenius J.C., Mors O. (2014) Bipolar and panic disorders may be associated with hereditary defects in the innate immune system. J. Affect Disord., vol. 164, pp. 148-154. doi:10.1016/j.jad.2014.04.017
9. Grechanina E.Ya. (2013) Autizm. Geneticheskiei epigeneticheskie problemy [Autism. Genetic and epigenetic problems]. Nauchnyj zhurnal MOZ Ukrainy, no 2 (3), pp. 29-48.
10. Richard E.F., John C.S., Edward V.Q. (2017) Folate metabolism abnormalities in autism: potential biomarkers. Biomark.Med., vol. 8, no 11, pp. 1-13. doi: 10.2217/bmm-2017-0109
11. Radzinskij V.E. (2014) Folaty vXXI veke vne beremennosti. Tol'ko dokazannye fakty [Folates in the twenty-first century outside of pregnancy. Only proven facts]. Moscow: Status Paesens. (in Russian)
12. Semenovyh E.A. (2019) Geny folatnogo cikla: chastota i klinicheskaya rol' polimorfizmov [Folate cycle genes: frequency and clinical role of polymorphisms]. Proceedings of the Fundamental'naya nauka v sovremennoj medicine 2019: materialy satell.distanc. nauch.-praktich.konf. studentov i molodyhuch yconyh (Minsk, Belarus, March 22, 2019) (eds. A.V. Davidyan, E.Yu. Pristrom, E.A. Podgolina, S.G. Lepeshko). Minsk: BGMU, pp. 382-384.
13. Y8ckiv A.A., Ermak O.A. (2013) Polimorfizm S677T gena MTHFR v belorusskoj populyacii [Polymorphism S677T of the gene MTHFR in Belarusian population]. Proceedings of the Nauchnyj potencial molodezhi-budushchemu Belarusi: materialy VII Mezhdunarodnoj molodezhnoj nauch.- praktich. konferencii (Pinsk, Belarus, April 10,2013 г) (eds.Shebeko L.L. at all.). Pinsk: PolessGU, pp. 232-234.
14. Mal'cev D.V. (2015) Deficit prirodnih kilernih T-klitin [Deficiency of natural killer T-cells]. Ukrainskij medicinskijzhurnal, no 1 (105), pp. 65-70.
15. Mal'cev D.V., Nedopako JaJa. (2013) Deficit prirodnih kileriv: geterogennist, klinika, diagnostika, likuvannya, klinichni prikladi [Deficiency of natural killers: heterogeneity, clinic, diagnosis, treatment, clinical examples]. Ukrainskij medicinskij zhurnal, no 2 (94), pp. 129-142.
16. Mal'tsev D.V. (2016) Rasstroistva spectra autizma u detei s defitsitom folatnogo tsikla [Autism spectrum disorders in children with folate cycle deficiency]. Kyiv: Center of educational literature. (in Russian)
17. Mal'tsev D.V., Evtushenko S.K (2016) Effektivnost' vysokodozovoj vnutrivennoj immunoglobulinotnrapii u detej s rasstrojstvami autisticheskogo spektra, associirovannymi s geneticheskim deficitom fermentov folatno gocikla [Efficacy of high-dose intravenous immunoglobulinotеrapy in children with autism spectrum disorders associated with genetic deficiency of folate cycle enzymes]. Mezhdunarodnyj nevrologicheskij zhurnal, no 2(80), pp. 35-48.
18. Zengyu Z., Lianfang Yu, Sufang Li, Jun Liu. (2018) Association study of polymorphisms in genes relevant to vitamin B12 and folate metabolism with childhood autism spectrum disorder in a Hanchinese population. J.MedSci. Monit., vol. 24, pp. 370-376. doi: 10.1089/jmf.2016.015
19. Elif F.S., Didem B.O., Yusuf O. (2014) MTHFR Gene C677T polymorphism in autism spectrum disorders. Genetics Research International. doi:10.1155/2014/698574
20. Lord K., Ratter M., Di Lavore P., Rizi S., Gote'm K., Bishop S., Lajster R., Gatri U. (2016) ADOS-2. Plan diagnosticheskogo obsledovaniyapri autizme [Autism Diagnostic Observation Schedule]. Izdanie 2-e: rukovodstvo. Perevod. na russkij yazy'k i adaptaciya A. Sorokina, E. Davy'dovoj, K. Salimovoj pri uchastii E. Pshenichnoj. Western Psychological Services; Giunti O.S.
21. Reference Guide ICD-11 [Electronic resource]. Available at: http: //icd.who.int/icd11refguide/en/index.html (accessed February 2, 2020).
Размещено на Allbest.ru
Подобные документы
Роль наследственных факторов в возникновении и развитии туберкулеза. Молекулярные механизмы патогенеза туберкулеза у человека. Физиологические функции белковых продуктов генов-кандидатов. Молекулярно–генетические методы анализа полиморфизма генов.
дипломная работа [851,1 K], добавлен 11.08.2010Анализ ассоциаций генотипов и аллелей исследованных полиморфизмов с гестозом в популяциях русских и якутов. Оценка ассоциации tagSNPs генов LEP и ACVR2A с развитием клинических форм гесоза в русской и якутской популяциях. Анализ частот гаплотипов.
дипломная работа [2,4 M], добавлен 11.02.2017Ферментативная система биотрансформации ксенобиотиков. Полиморфизм генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и патология. Анализ роли полиморфных вариантов генов ферментов метаболизма ксенобиотиков в детерминации бронхиальной астмы и туберкулеза.
диссертация [245,8 K], добавлен 15.01.2009Геном, генотип, кариотип. Проявление свойств наследственного материала на геномном уровне. Взаимодействие генов на уровне продуктов функциональной активности. Взаимодействие аллельных и неаллельных генов. Наследственный материал прокариотической клетки.
контрольная работа [17,4 K], добавлен 02.12.2010Общие представления о цитокинах: описание, физические и химические свойства, назначение. Определение концентраций цитокинов в биологических жидкостях, изучение их синтеза на уровне отдельных клеток. Изучение экспрессии генов и анализ полиморфизма.
курсовая работа [45,5 K], добавлен 23.02.2012Геномика и медицина. Структура вирусного генома. Другие геномы. Структура генома прокариот. Ориентация генов (направление транскрипции). Гомологичные гены и копийность генов. Изменение функции гена в процессе эволюции. Исследования генома человека.
курсовая работа [2,2 M], добавлен 04.01.2008Причины и методы лечения генетического бесплодия. Отличительные черты женского (эндокринного, иммунологического) и мужского бесплодия. Характеристика генов, вызывающих исследуемую патологию. Нох-10 гены: общие сведения. Система гомеобоксных генов Нох.
курсовая работа [69,2 K], добавлен 14.01.2017Классификация генных болезней. Проявления и причины возникновения генных (моногенных – в основе патологии одна пара аллельных генов) наследственных заболеваний, хромосомных болезней. Болезни с наследственным предрасположением (мультифакториальные).
доклад [32,2 K], добавлен 02.12.2010Понятие пневмонии как острого инфекционно-воспалительного процесса бактериальной этиологии, поражающего преимущественно респираторный отдел легочной ткани. Определение типа пневмонии, ее степени тяжести и течения. Клинические признаки заболевания.
презентация [137,5 K], добавлен 08.02.2015Развитие мутационной теории рака. Открытие протоонкогенов и генов-супрессоров. Гипотеза Альфреда Кнудсона. Мутаторный фенотип. Гипотеза изначальной анеуплоидии. Основные вехи в развитии мутационной теории канцерогенеза. Снижение вероятности мутаций.
реферат [24,8 K], добавлен 15.01.2015
