Нейросетевая модель прогнозирования компенсации сахарного диабета на основе индексов вариабельности гликемии

Размещено на http://www.allbest.ru/

Нейросетевая модель прогнозирования компенсации сахарного диабета на основе индексов вариабельности гликемии

Самойлова Ю.Г.1,

Кошмелева М.В.1,

Кобякова О.С.1,

Бразовский К.С.1,

Назаренко В.В.1,

Толмачев И.В.1,

Олейник О.А.1,

Филиппова Т.А.1,

Подчиненова Д.В.1,

Сиволобова Т.В.1

'Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Сибирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО "СибГМУ" Минздрава России), Томск

Основным показателем компенсации сахарного диабета (СД) является определение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c), который отображает лишь средний уровень гликемии. Непрерывный мониторинг гликемии (НМГ) выявляет суточные экскурсии гликемии - вариабельность гликемии (ВГ) и ее специфические индексы, что позволяет практическому врачу принять верное и правильное решение относительно тактики лечения пациента для достижения компенсации заболевания. Цель: провести сравнительный анализ гликированного гемоглобина и индексов вариабельности гликемии для прогнозирования степени компенсации сахарного диабета 1 типа. В исследование было включено 120 пациентов с СД 1 типа. Благодаря технологиям НМГ все пациенты отправляли гликемические отчеты врачу для получения рекомендаций. Обследуемым был проведен анализ HbA1c. С помощью калькулятора EasyGV рассчитывались индексы вариабельности гликемии, на основании которых была построена регрессионная нейросетевая модель в среде статистических вычислений типа R с помощью программного пакета Neuralnet. При использовании НМГ у пациентов с СД 1 типа отмечалось достоверное улучшение индексов вариабельности гликемии к концу исследования. HbA1c в группе дистанционного наблюдения снизился на 1,95% (р<0,000), в группе очного наблюдения уменьшился на 0,8% (р<0,000), в группе стандартной терапии увеличился на 0,05% при р=0,546. Дистанционный мониторинг подтверждает свою клинико-метаболическую эффективность в сравнении с другими моделями наблюдения пациентов с сахарным диабетом 1 типа. Оптимальной оказалась модель на основе многослойного перцептрона с высоким значением коэффициента детерминации R2=0,987, что свидетельствует о высокой достоверности прогнозирования компенсации заболевания, что позволяет спрогнозировать осложнения и обеспечить персонализированный подход в лечении пациентов с сахарным диабетом 1 типа. гемоглобин гликемия диабет

Samoilova I.G.1, Koshmeleva M.V.1, Kobyakova O.S.1, Brazovskii K.S.1, Nazarenko V.V.1, Tolmachev I.V.1, Oleynik O.A.1, Filippova T.A.1, Podchinenova D.V.1, Sivolobova T.V.1

'Siberian State Medical University, Tomsk

The main indicator of compensation for diabetes mellitus is the determination of the level of glycated hemoglobin (HbA1c), which displays only the average level of glycemia. Continuous glucose monitoring (CGM) reveals daily glycemic excursions - glycemic variability (VG) and its specific indices, which allows the physician to make the correct decision of treatment of the patient to achieve compensation of the disease. Aim: To conduct a comparative analysis of glycated hemoglobin (HbA1c) and glycemic variability indexes to predict the degree of compensation for the diabetes mellitus type 1. The study included 120 patients with diabetes type 1. Through the technology of CGM all patients transmitted data to the doctor for recommendations and done analysis of HbA1c. Using the EasyGV calculator, we calculated the glycemic variability indices, on the basis of which the regression neural network model was built in the statistical computing environment R using the neuralnet. Using CGM in patients with diabetes type 1, there was a significant improvement in the glycemic variability indices by the end of the study. HbA1c in the remote monitoring group decreased by 1.95% (p<0,000), in the outpatient observation group decreased by 0.8% (p<0,000), in the standard therapy group increased by 0.05% with p=0.546. Remote monitoring confirms its clinical and metabolic efficacy in comparison with other models of observation of patients with diabetes type 1. The optimal model was based on a multilayer perceptron with a high value of the coefficient of determination R2=0.987, which indicates a high accuracy of the prediction of disease compensation, which allows to predict complications and provide a personalized approach in treating patients with diabetes type 1.

Keywords: diabetes mellitus type 1, remote monitoring, glycemic variability, neural network model.

Основным показателем компенсации СД является определение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c), который оценивается один раз в три месяца. Такая частота выполнения теста обусловлена международными стандартами достижения высокой степени контроля заболеванияи предотвращения микро- и макрососудистых осложнений [6; 7]. На каждый 1% улучшения показателя HbA1c - пропорционально снижается скорость развития поздних осложнений СД: инсультов, инфарктов, сердечной недостаточности, катаракты, микрососудистых осложнений и ампутаций, связанных с микроангиопатией [8]. За последние два десятилетия HbA1c стал целевым стандартом для измерения уровня общего гликемического контроля и оценки риска осложнений диабета, определяющим выбор терапевтической тактики врачом [9].

Несмотря на то, что HbA1c является основным маркером риска осложнений и смертности от диабета, он отображает лишь средний уровень гликемии и не дает возможности оценки колебаний в течение различных периодов времени. Эта реальность побудила клиницистов и исследователей изучить, есть ли другие показатели помимо HbA1c, которые могли бы спрогнозировать риск развития осложнений сахарного диабета и содействовать более эффективному принятию клинических решений [10].

Сегодня появились качественно новые технические возможности для анализа и контроля гликемических кривых у пациентов с сахарным диабетом 1 типа: инсулиновые помпы с функцией обратной связи, непрерывный мониторинг гликемии, флеш-мониторинг и др. Непрерывный мониторинг гликемии (НМГ) - наиболее объективный метод диагностики нарушений углеводного обмена и оценки степени его компенсации у больных сахарным диабетом. Система постоянного мониторинга глюкозы и данные, полученные с ее помощью, позволяют выявить определенные тенденции суточных колебаний гликемии вариабельность гликемии (ВГ), с регистрацией всех эпизодов гипо- и гипергликемий, выяснить причины их возникновения, которые невозможно оценить при определении гликемии с помощью глюкометра [11; 12].

В настоящее время пристальное внимание в диабетологии уделяется индексам вариабельности гликемии (ИВГ), и ряд исследований доказывает взаимосвязь данных индексов с уровнем контроля и компенсации сахарного диабета [13; 14].

Так как стандартные методы оценки уровня контроля и компенсации сахарного диабета не всегда точны, то именно анализ индексов вариабельности гликемии позволит практическому врачу принимать верное и правильное решение относительно тактики лечения пациента с СД для достижения компенсации заболевания.

Цель исследования: провести сравнительный анализ гликированного гемоглобина и индексов вариабельности гликемии для прогнозирования компенсации сахарного диабета 1 типа.

Материалы и методы исследования. Исследование являлось проспективным, открытым, контролируемым, клиническим, в параллельных группах и выполнялось на базе Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования "Сибирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО "СибГМУ" Минздрава России), г. Томск, при поддержке Фонда развития филантропии (Договор № 57/ТФ-14/315 от 14.05.2014) [15].

В исследование было включено 120 пациентов с сахарным диабетом 1 типа, которым проводилось непрерывное мониторирование гликемии в начале и в конце исследования. Все участники исследования были разделены на три группы:

1. Группа А (n=40 чел.) - в группу включались пациенты, использующие инсулинотерапию в помповом режиме с возможностью дистанционного мониторинга.

2. Группа В (n=40 чел.) - данную группу составили пациенты, получающие инсулинотерапию в помповом режиме без возможности дистанционного мониторинга.

3. Группа С (n=40 чел.) - сравнительная группа - больные с базисно-болюсной инсулинотерапией.

Средний возраст всех обследуемых составил 13,6 (10-17) года. Из них девочек 63 чел. (52,5%), мальчиков 57 чел. (47,5%). Длительность заболевания варьировалась от 3 до 17 лет, и в среднем составила 7,3 года. Все пациенты были сопоставимы по полу и возрасту. Обследованные находились под наблюдением в течение 24 недель, каждые 12 недель проводилось 3 очных визита и 24 дистанционные консультации.

Все участники исследования подписали добровольное информированное согласие.

Протокол исследования одобрен Этическим комитетом ФГБОУ ВО "СибГМУ" Минздрава России (№ 5004 от 28.11.2016).

Больные в ходе исследования отправляли данные своих отчетов об уровне глюкозы крови, полученных благодаря различным устройствам НМГ и специализированного программного обеспечения. В начале и в конце исследования с помощью калькулятора EasyGV [16] рассчитывались индексы вариабельности гликемии, которые были выбраны в качестве независимых параметров прогнозирования уровня HbA1c: стандартное отклонение (SD), инде^ длительного повышения гликемии (CONGA), инде^ лaбильности гликемии (LI), индены ртета гипо- и гипергликемии (LBGI, HBGI), среднее значение общего риска (ADRR), средняя амплитуда колебаний гликемии (MAGE), качество контроля гликемии (M- value), скорость изменения гликемии (MAG). Характеристика ИВГ в начале исследования в каждой группе приведена в таблице 1.

Таблица 1

Характеристика индексов вариабельности гликемии у пациентов в начале исследования

Примечание: * - значимость различий между группами (Z-критерий Манна-Уитни, различия значимы при p<0,05); Me - медиана, Q1; Q3 - нижний; верхний квартили.

Для оценки метаболической эффективности всем пациентам в начале и в конце исследования был проведен анализ HbA1c методом жидкостной хроматографии на анализаторе DS5 Glycomat (фирма DrewScientific, Нидерланды).

Для исследования взаимосвязи между ИВГ и уровнем компенсации сахарного диабета на основе HbA1c было построено две нейросетевые модели: регрессионная и классифицирующая. Регрессионная модель позволяет прогнозировать риск развития сосудистых осложнений на основе ИВГ. Классифицирующая модель дает возможность оценить уровень компенсации сахарного диабета. Обучение модели проводилось на всех включенных пациентах, 70 из которых были случайным образом выбраны для включения в обучающую выборку, 10 пациентов составили тестовую, данные которой не использовались для обучения нейронной сети.

Регрессионная нейросетевая модель была построена в среде статистических вычислений типа R с помощью программного пакета Neuralnet [17]. Структура модели была выбрана путем сравнения более чем 20 тыс. тестовых моделей, имеющих различное количество скрытых слоев и нейронов в этих слоях. Критерием выбора модели служила минимальная сложность, отсутствие переобучения и высокое значение коэффициента детерминации. При построении нейросетевого классификатора компенсации сахарного диабета на основании данных ВГ и концентрации HbA1c были проведены численные исследования на моделях без внутреннего слоя (линейный классификатор) с количеством внутренних слоев от 1 до 3.

Статистический анализ проводился с помощью программы SPSS 23.0 (IBM SPSS Statistics, США). Для оценки вида распределения количественных показателей использовался критерий Шапиро-Уилка. Описательная статистика для ненормально раотределенных количественных параметров представлена медианой и первым и третьим квартилями Me [Q1; Q3], для нормально распределенных количественных параметров приводились значения Хср±о. Статистическую значимость различий для независимых данных оценивали по U- критерию Манна-Уитни, для зависимых данных - по критерию Уилкоксона. Различия считали значимыми при p<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение. В отчетах НМГ у пациентов группы А в конце исследования было отмечено достоверное снижение всех показателей ВГ по сравнению с началом исследования: индекса стандартного отклонения (SD), который в начале исследования составил 2,57 [1,57; 3,38] ммоль/л, а в конце - 2,08 [1,07; 2,59] ммоль/л (р<0,001); индекса длительного повышения гликемии (CONGA), отражающего внутрисуточные колебания глюкозы, имел тенденцию к снижению к концу исследования - 9,19 [8,21; 10,75] ммоль/л и 6,16 [5,62; 6,96] ммоль/л, р=0,001. Значительное снижение показал индекс среднего общего риска (ADRR) с 28,38 [15,96; 36,95] до 19,97 [13,34; 27,02] (р<0,000), в 1,5 раза, что свидетельствует об уменьшении риска возникновения микро- и макрососудистых осложнений у пациентов с сахарным диабетом 1 типа на дистанционном мониторинге. Показатель M-value, характеризующий качество контроля заболевания, на визите 1 составил 14,2 [4,54; 12,79] ммоль/л, а на визите 3 - 6,7 [3,23; 10,02] ммоль/л (р=0,005).

В группе В показатель SD к концу исследования снизился незначительно в сравнении с началом исследования: 2,75 [2,1; 3,58] ммоль/л и 2,37 [1,68; 3,28] ммоль/л (р<0,001) в начале и в конце наблюдения соответственно. Индекс CONGA имел достоверную тенденцию к уменьшению: на последнем визите составил 8,32 [7,51; 9,17] ммоль/л при р=0,005. Индекс среднего общего риска (ADRR) в данной группе снизился незначительно - 23,2 [16,32; 35,82] (р<0,000), в сравнении с дистанционной моделью наблюдения.

Большая часть показателей ВГ в группе пациентов, получающих базисно-болюсную терапию (группа С), имели тенденцию к увеличению индексов к концу исследования. Отмечалось резкое увеличение индекса среднего общего риска (ADRR) с 26,26 [18,37; 31,23] до 39,68 [30,79; 44,26] (р<0,000), в 1,5 раза, что свидетельствовало о высоком риске возникновения ангиопатий вследствие сахарного диабета. Показатель качества контроля (M- value) в начале исследования в данной группе составлял 13,52 [10,79; 17,97] ммоль/л, а в конце исследования 16,13 [13,84; 19,79] ммоль/л (р<0,000), что говорит о потере контроля гликемии у пациентов на стандартной терапии СД. При этом следует отметить незначительное увеличение индекса скорости изменения гликемии (MAG), который является предиктором летальных событий (тяжелые гипогликемии, кетоацидотические комы) с 4,3 [2,53; 5,8] ммоль/л/час до 4,48 [3,1; 5,57] ммоль/л/час, что свидетельствует о возможности развития жизнеугрожающих состояний у данной когорты пациентов (р= 0,048).

При проведении сравнительного анализа данных во всех трех группах было выявлено достоверное различие некоторых показателей ВГ в течение исследования. Так, показатель SD имел достоверное увеличение в группе базисно-болюсной терапии - 2,51 [2,06; 3,11] ммоль/л в сравнении с группой дистанционного наблюдения 2,08 [1,07; 2,59] ммоль/л (р=0,006), что показывает значимые колебания уровня глюкозы у пациентов с СД 1 типа. Отмечается достоверная разница индекса длительного повышения гликемии (CONGA) между группами в конце исследования: 6,16 [5,62; 6,96] ммоль/л, 8,32 [7,51; 9,17] ммоль/л и 10,54 [9; 12,5] ммоль/л в группе А, В и С соответственно (во всех группах р<0,000). Значительная разница выявлена при сравнении индекса ADRR в группе дистанционного мониторинга 19,97 [13,34; 27,02] и группе очного наблюдения 23,2 [16,32; 35,82] в сравнении с группой С 39,68 [30,79; 44,26] (в обоих случаях р<0,000) - увеличение риска возникновения микро- и макрососудистых событий почти в 2 раза выше у больных, получающих базисноболюсную инсулинотерапию, в отличие от обследованных на помповой инсулинотерапии с использованием НМГ. Такая же тенденция была выявлена с индексом MAG: 1,64 [1,14; 2,05] ммоль/л/час в группе А, 2,36 [1,37; 4,28] ммоль/л/час в группе В и 4,48 [3,1; 5,57] ммоль/л/час в группе С (р 1-2=0,003, р 2-3=0,001 и р 1-3<0,000), что ассоциировано с высокой скоростью изменения уровня глюкозы крови и может привести к летальному исходу. Данные приведены в таблице 2.

Таблица 2 Сравнение индексов вариабельности гликемии во всех группах на последнем визите исследования

Примечание: * - значимость различий между группами (Z-критерий Манна-Уитни, различия значимы при p<0,05); Me - медиана, Q1; Q3 - нижний; верхний квартили.

Гликированный гемоглобин (HbA1c) в группе дистанционного наблюдения к визиту 3 снизился на 1,95% (р<0,000), в группе очного наблюдения уменьшился на 0,8% (р<0,000), а в группе стандартной терапии увеличился на 0,05% при р=0,546. При этом средний уровень гликемии в группе А уменьшился на 1,97 ммоль/л (р=0,043), в группе В отмечалось уменьшение на 1,55 ммоль/л (р=0,585), а в группе С было выявлено достоверное повышение данного показателя на 0,54 ммоль/л (р=0,042). Значительное снижение гликированного гемоглобина в группе дистанционного мониторинга согласуется с другими зарубежными исследованиями и говорит о клинико-метаболической эффективности данного метода [18; 19]. Данные представлены в таблице 3.

Таблица 3

Сравнение гликированного гемоглобина и среднего уровня гликемии у пациентов с сахарным диабетом 1 типа

Примечание: * - значимость различий между группами (критерий Уилкоксона, различия значимы при p<0,05); Me - медиана, Q1; Q3 - нижний; верхний квартили.

Для выявления взаимосвязи между ИВГ и уровнем компенсации сахарного диабета на основе HbA1c был выбран метод построения нейросетевой модели с одним или несколькими скрытыми слоями, которые позволяют описывать сложные нелинейные взаимосвязи. При построении нейросетевых моделей оптимальной оказалась модель на основе многослойного перцептрона с тремя скрытыми слоями и количеством нейронов в каждом слое (рисунок 1).

Рис. 1. Нейросетевая модель регрессионного типа на основе многослойного перцептрона прогнозирования компенсации на основе данных вариабельности гликемии

Построенная модель показала очень высокое значение коэффициента детерминации R2=0,987, что свидетельствует о высокой достоверности прогнозирования компенсации заболевания по показателям вариабельности гликемии, что отображено на рисунке 2. При создании традиционной модели на основе множественной регрессии коэффициент детерминации составил R2=0,254, что ассоциировано с низкой точностью прогнозирования степени компенсации СД только по HbA1c и большей остаточной ошибке (рисунок 3).

Рис. 2. Результаты прогностического моделирования уровня гликированного гемоглобина

Рис. 3. Результаты прогностического моделирования уровня гликированного гемоглобина на основе модели множественной регрессии

Нейросетевая модель с высоким индексом детерминации на основе индексов вариабельности гликемии демонстрирует существенно более высокую точность прогнозирования компенсации заболевания в сравнении со стандартным методом оценки (HbA1c), что позволяет спрогнозировать осложнения и обеспечить персонализированный подход в лечении пациентов с сахарным диабетом 1 типа.

Список литературы