Риск развития бронхиальной астмы у детей с бронхообструктивным синдромом и исходно низким индексом предрасположенности к астме

With the using a binary logistic regression analysis, a representative model it was constructed that allows in 80,7% of cases to predict the risk of developing bronchial asthma in children of early and preschool age with recurrent wheezing and an initially low Asthma Predictive Index (API) in school age with a high discriminatory ability (AUC = 0,901).

Key words: bronchoobstructive syndrome, bronchial asthma, children, prognosis.

Основная часть

Бронхиальная астма (БА) остается актуальной проблемой педиатрии, несмотря на достигнутые успехи в диагностике и лечении, приведшие к снижению числа госпитализаций и летальных исходов [1,2, 3, 4, 6].

Принимая во внимание тот факт, что заболевание отличается клинической вариабельностью, дебютирует в раннем детском возрасте в 70-80% случаев, авторы в течение последних лет сосредоточили свои исследования на вопросах прогнозирования риска развития БА у детей, в том числе при рецидивирующем бронхообструктивном синдроме [8], для идентификации детей с высоким риском реализации БА в школьном возрасте [10, 11].

Одной из первых прогностических моделей, получившей распространение, представленной в международных и отечественных документах по профилактике и стратегии лечения бронхиальной астмы, является индекс предрасположенности к астме (Asthma Predictive Index - API), позволяющий в 70-77% случаев прогнозировать риск развития бронхиальной астмы в школьном возрасте [9].

Несмотря на повышенный интерес исследователей к этой проблеме, в настоящее время отсутствуют отечественные научные работы, посвященные вопросам изучения вероятности формирования БА у детей с низким индексом предрасположенности к астме (API), что и определило цель нашего исследования [7].

Цель работы

Разработать прогностическую модель риска развития бронхиальной астмы у детей с рецидивирующим бронхообструктивным синдромом (РБОС) и исходно низким индексом предрасположенности к астме API, с учетом данных шестилетнего катамнеза.

Методика исследования

В проспективное когортное клиническое исследование были включены 83 ребенка от 1 года до 6 лет, госпитализированных в педиатрическое и пульмонологическое отделения ГБУЗ АО «ДГКБ №2» в 2011 г. с РБОС.

Критерии включения: возраст ребенка от 1 года до 6 лет; наличие патогномоничных признаков бронхиальной обструкции, наличие 3 и более эпизодов бронхообструктивного синдрома (БОС) в течение года; исходно низкий индекс предрасположенности к астме API, наличие информированного добровольного согласия родителей детей на участие в исследовании.

Критерии исключения: острая респираторная вирусная инфекция, перенесенная в последние 3 недели; рентгенологические признаки инфильтрации легочной ткани; наличие врожденных пороков развития челюстно-лицевой зоны, сердечнососудистой системы, респираторного тракта, бронхиальной астмы, бронхолегочной дисплазии, генетических дефектов, сопровождающихся первичной или вторичной дыхательной недостаточностью; высокий прогностический индекс API у обследуемых детей.

Исследование проводилось на основе собственных наблюдений и данных медицинской документации. Анализировали данные акушерского и гинекологического анамнеза, антропометрические данные, особенности течения неонатального периода. Оценивались также аллергологический и наследственный анамнез, анамнез заболевания: частота возникновения синдрома бронхиальной обструкции, взаимосвязь возникновения СБО с респираторными заболеваниями и другими триггерами, клинический отклик в ответ на проводимую терапию и обратимость симптомов после отмены препаратов. Оценивали индекс предрасположенности к астме API (Asthma Predictive Index) в модификации 2008 г. [9].

Все наблюдаемые дети обследованы общепринятыми клинико-лабораторными и инструментальными методами. Проводилось исследование иммунного статуса с использованием стандартных и унифицированных тестов I уровня. Исследование общего IgE в сыворотке крови методом иммуно - ферментного анализа. У всех исследуемых определяли интерлейкины (IL-1 р, IL-4, IL-6, IL-8) в сыворотке крови сэндвич-методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием коммерческих наборов реактивов: «ИФА-IL-lp», «ИФА-^-4», «ИФА-^-6», «ИФА-^-8», (ООО «Цитокин», Россия) в первый и десятый день стационарного лечения.

Статистическая обработка полученных данных осуществлялась с использованием пакета «SPSS Statistics 17.0» for Windows фирмы SPSS Inc. &Microsoft Office Excel, 2007. Полученные при анализе клинико-анамнестических данных качественные и количественные показатели были преобразованы в порядковые переменные, сгруппированы в четырехпольную таблицу сопряженности, используемую для оценки статистической значимости различий исходов заболевания в зависимости от воздействующих факторов риска. С помощью метода бинарной логистической регрессии прогнозировали риск развития БА с помощью построения математической модели прогноза, представленой в виде:

р = 1/1 + e-^z,

где р - вероятность прогноза;

е - основание натурального логарифма; z - уравнение логистической регрессии.

Для построения модели логистической регрессии использовали методы «пошагового включения» и «исключения» факторов риска, используя 114 переменных. Значимость переменных (факторов риска) оценивали с помощью критерия х² Пирсона и F-критерия Фишера. Качество модели регрессии оценивали при помощи функции правдоподобия (-2 Log Правдоподобия) и показателей R² Кокса & Снелла и критерия Нэйджелкерка, показывающих долю дисперсии, которую можно объяснить с помощью математической модели логистической регрессии. Калибровку модели проводили с помощью критерия согласия Хосмера - Лемешова, оцениваемого от нуля до 1,0, принимая гипотезу о согласованности модели при приближении значения к 1,0. Статистический анализ модели прогнозирования производили на основе коэффициентов регрессии (b), рассчитанных для каждого фактора и константы. Проверку значимости отличия коэффициентов от нуля проводили при помощи статистики Вальда, асимптотической значимости (sig) (р < 0,05) и величины экспоненты (exp.) коэффициентов регрессии, значимость которого повышается после 1,0. Проверку на автокорреляцию проводили при помощи критерия Дурбина - Уотсона. Валидность модели прогноза оценивали с помощью построения графика - receiver operating characteristic-кривых (ROC-кривых), информативность оценивали графически с помощью расчета площади под ROC-кривой - Area under curve (AUC). Калибровку построенной модели проводили с помощью калибровочного графика, указывающего на согласованность результатов предсказанной вероятности исхода заболевания с фактическим результатом. На графике идеальная калибровочная кривая располагается точно на линии аппроксимации [5].

Результаты исследования и их обсуждение

В соответствии с дизайном исследования проанализировали исходные данные 83 детей с РБОС в возрасте от года до шести лет, средний возраст составил (3,2 ± 0,1) года, и исходно низким прогностическим индексом API.

По данным шестилетнего катамнеза на основании клинико-патогенетических особенностей бронхообструкции и возрастной эволюции клинических симптомов провели фенотипирование РБОС. Были выделены персистирующий и транзиторный фенотипы РБОС. У пациентов (n = 39) с благоприятным исходом заболевания в случае отсутствия рецидивов СБО в течение 6 лет наблюдения верифицирован транзиторным фенотип СБО (Tw) (эти пациенты именуемы в дальнейшем «здоровые»). В случае рецидивирования СБО в течение 6 лет наблюдения и трансформации заболевания в БА верифицирован персистирующий фенотип СБО (Pw), в эту группу, именуемую в дальнейшем «больные», вошли 44 ребенка. Средний возраст детей составил (8,9 ± 0,1) года.

Объединив все изучаемые критерии, преобразованные в дихотомические переменные (1 - наличие признака, 2 - отсутствие признака), в четырехпольную таблицу сопряженности, оценили влияние каждого фактора на исход заболевания, путем многочисленных эмпирических расчетов.

Для разработки прогностической модели риска развития БА у детей провели разведочный анализ - построение начальных математических моделей (табл. 1).

Таблица 1. Сводка моделей и оценка параметров

Принимая во внимание, что значения множественного коэффициента детерминации (R) и F-критерия Фишера равнозначны для тестируемой математической модели, на следующем этапе исследования применили бинарный логистический регрессивный анализ.

Проведя дальнейшее исследование, используя метод «исключения», построили репрезентативную прогностическую модель, далее «тестируемая» модель, в которой на последнем шаге итераций остались 3 переменные (уровень в сыворотке крови IL-8 >8,5 пг/мл, уровень в сыворотке крови IL-4 >8,4 пг/мл, показатель IgE >48,1 МЕ/мл).

Качество построенной модели регрессии оценивали при помощи отрицательного удвоенного значения логарифма функции правдоподобия. Принимая во внимание значение логарифма функции правдоподобия, равного 114,761 для первоначальной «насыщенной» модели, и его значения после исключения критериев (предикторов) - 63,782, «тестируемая» модель прогнозирования существенно превосходит «насыщенную».

По данным значения показателя R² Нэйджелкерка, 61,3% дисперсии, описываются с помощью построенной модели прогнозирования, позволяющей адекватно прогнозировать до 80,7% исходов заболевания (табл. 2).

Таблица 2. Классификации «тестируемой» модели