Природные соединения растительного происхождения в борьбе с коронавирусом

Размещено на http://www.allbest.ru/

Природные соединения растительного происхождения в борьбе с коронавирусом

Р.В. Кунакова, доктор химических наук, академик АН РБ, профессор; Р.А. Зайнуллин, доктор химических наук, профессор, Уфимский государственный нефтяной технический университет

Пандемия коронавируса COVID-19, охватившая в короткий срок практически все страны мира, представляет собой серьезную угрозу человечеству. Поиск веществ, способных подавлять развитие коронавируса в организме человека, стал одной из приоритетных задач современной фармакологии. Поскольку COVID-19 - новая разновидность коронавирусов, борьба с ним представляет значительную сложность, поэтому информирование научной общественности о достижениях зарубежных ученых, прежде всего стран юговосточной Азии, первыми столкнувшихся с новой инфекцией, является крайне важной и актуальной задачей.

Настоящая статья представляет собой анализ публикаций, посвященных проблеме скрининга и исследования препаратов растительного происхождения, активных в отношении коронавирусов. В статье приводятся сведения об органических веществах растительного происхождения, которые в лабораторных условиях проявили способность подавлять рост и развитие коронавирусов в зараженной клетке. Приведены примеры применения компонентов растительного сырья в повседневном питании в составе функциональных продуктов. Однако включение в повседневный рацион экстрактов или отдельных частей растений, обладающих способностью ингибировать ферменты, не может заменить собой необходимого для больных вирусной инфекцией медикаментозного лечения.

В то же время регулярное употребление таких продуктов питания может значительно облегчить протекание этих заболеваний и не допустить осложнений. Эти растения произрастают не только в юго-восточной Азии, но и в России. Этот факт, несомненно, даст стимул к активному поиску новых ингибиторов хеликаз и протеаз среди лекарственных растений, которыми богата флора России и нашей республики.

Ключевые слова: коронавирус, COVID-19, хеликаза, метаболиты растений, ингибиторы ферментов, мирицетин, скутелларин, лютеолин, физетин, кверцетин, изоликофлавонол, глиасперин F, семиизоликофлавон B, ликоизофлавон B.

Natural chemicals derived from plants against coronaviruses

R.V. Kunakova, R.A. Zainullin

The COVID-19 coronavirus pandemic that has spread in a short time almost in all countries of the world poses a serious threat to mankind. Research on the substances that can inhibit the coronavirus development in the human body has become one of the priorities of modern pharmacology. Since COVID-19 is a new type of coronaviruses, its control is extremely difficult, so informing the scientific community about the foreign scientists' achievements seems to be a very important and urgent task, especially from the Southeast Asia countries, which were the first to face the new infection. This paper analyzes publications on screening problems and herbal drugs that are effective against coronaviruses.

The paper provides information about organic substances derived from plants, which under laboratory conditions showed the ability to inhibit the growth and development of coronaviruses in an infected cell. Examples illustrate the application of raw plant material components in everyday diet as part of functional products. However, the inclusion of extracts or parts of plants with the ability to inhibit enzymes in a daily diet cannot replace the medication therapy. At the same time, regular consumption of such foods can significantly alleviate the progression of these diseases and prevent complications. These plants grow not only in Southeast Asia, but also in Russia. This fact, undoubtedly, will stimulate research for the new inhibitors of helikases and proteases among medicinal plants widespread in Russia and in our republic.

Key words: coronavirus, COVID-19, helicase, plant metabolites, enzyme inhibitors, myricetin, scutellarein, luteolin, fisetin, quercetin, isolicoflavonol, glyasperin F, semilsolicoflavone B, licoisoflavone B

Пандемия коронавируса COVID-19 (аббревиатура от англ. COronaVIrus Disease 2019), тяжелая острая респираторная инфекция, вызываемая коронавирусом SARS-CoV- 2 (2019-nCoV), приковала к себе внимание не только врачей-эпидемиологов, но и всего человечества. Поскольку этот коронавирус обладает способностью к быстрому распространению и длительным инкубационным периодом, иногда сопряженным с бессимптомным протеканием болезни, особо остро стал вопрос о быстром создании эффективных препаратов для его профилактики и лечения больных COVID-19. Геном 2019-nCoV (он же SARS-CoV-2, он же COVID-19) на 79,5% совпадает с РНК вируса атипичной пневмонии SARS-CoV и на 50% MERS-CoV. Вирус SARS-CoV-2 относится к семейству Р-коронавирусов, состоит из белковой оболочки и одноцепочечной (+)РНК. При инфицировании клеток-мишеней геном SARS- CoV транслируется в два больших реплицирующих полипротеина, которые затем перерабатываются вирусной протеазой в ряд неструктурных белков (nsPs). Эти nsPs включают РНК-зависимую РНК полимеразу и ее хеликазу.

Хеликазы (от helix - спираль) относятся к классу ферментов, образно сравниваемых с молекулярными «машинами», поскольку последние используют энергию нуклео-тидтрифосфатов (АТФ, ГТФ) для движения вдоль молекул нуклеиновых кислот (ДНК, двухцепочечных РНК, гибридов между ДНК и РНК) и расплетания двойных цепочек нуклеотидов. Этот фермент необходим для нормального протекания практически всех клеточных процессов с участием ДНК и РНК (трансляции, транскрипции, репликации, рекомбинации, репарации, сплайсинга), следовательно, снижение или подавление активности хеликаз способно задерживать развитие коронавируса, и поэтому в настоящее время хеликаза считается потенциальной мишенью для разработки противовирусных препаратов. Поиск же эффективных ингибиторов хеликаз наиболее перспективен среди химических соединений растительного происхождения.

Кроме того, уже давно обнаружены природные соединения растительного происхождения, например, флавоноиды, проявляющие противовирусную активность. Ярким тому примером является силимарин, богатым источником которого является расторопша пятнистая Silybummarianum. Силимарин значительно подавлял у трансгенных мышей гепатокарциному, вызванную вирусом гепатита В. Подобными свойствами обладает и другой флавоноид - кверцетин. Эпигаллокатехин-3-галлат, основной активный компонент зеленого чая, подавляет выделенный из спермы человека усилитель вирусной инфекции, который необходим для заражения вирусом ВИЧ. Производные глицирризиновой кислоты, активного ингредиента корней солодки, проявляли анти-ВИЧ активность.

В работе корейских ученых приведены результаты исследований, которые показывают, что мирицетин и скутелларин in vitro являются сильными ингибиторами хеликазы SARS-CoV.

Скутелларин выделен из корней шлемника Scutellaria, относящегося к семейству яснотковых, или губоцветных. В подземных частях шлемника байкальского (рис. 1) содержится до 10% флавоноидов, в том числе скутелларин. Мирицетин содержится во многих растениях, например, в овощах семейства крестоцветных, таких как брокколи: 62,5+/-0,04 мг/кг продукта, капусте: 147,5+/0,05 мг/кг, в китайской капусте: 31,0+/-0,10 мг/кг.

Включение в ежедневный рацион питания брокколи полезно не только с точки зрения профилактики вирусных инфекций. Всемирный фонд исследований рака в своих рекомендациях пишет, что диета, богатая крестоцветными, в том числе брокколи, с высокой степенью вероятности защищает от рака толстой и прямой кишки, щитовидной железы, а при потреблении овощей, богатых другими фитонутрицевтиками - от рака других органов. Убедительные доказательства антиканцерогенного эффекта фитонутрицевтиков крестоцветных были получены в исследованиях in vivo, в основном с брокколи [1].

Рис. 1. Шлемник байкальский

Мирицетин и скутелларин ингибируют in vitro активность nsP13, гидролизующих АТФ более чем на 90% при концентрации 1 микромоль. Тараксерол из корней одуванчика проявлял незначительную степень ингибирования - около 20%.

Мирицетин и скутелларин не влияют на рост эпителиальных клеток молочной железы человека MCF10A в концентрациях, близких к IC₅₀ - концентрации полумаксимального ингибирования, что говорит о безопасности применения мирицетина и скутелларина в фармакологически эффективных дозах.

Молекулярный докинг показывает, что мирицетин или скутелларин могут встраиваться и непосредственно взаимодействовать с АТФ/АДФ-связывающей полостью фермента хеликазы SARS-CoV.

Все эти результаты показывают, что мирицетин и скутелларин имеют большие перспективы для использования в лечении и контроле коронавирусных инфекций; однако необходимы дополнительные доклинические и клинические исследования, чтобы выяснить, сохраняется ли этот эффект при применении in vivo [2].

Структура 3-химотрипсиноподобной протеазы 3CLpro была установлена после распространения в мире тяжелого острого респираторного синдрома SARS. Это основная протеаза, которая расщепляет полипротеины клетки хозяина на белки, связанные с репликацией вируса. Поэтому эта протеаза является другой важной мишенью для разработки потенциальных ингибиторов коронавируса. Одним из эффективных подходов, используемых для скрининга потенциальных активных соединений против специфических целевых белков, таких как 3CLpro, является молекулярной докинг.

После предварительного скрининга и исследования ингибирования 3CLpro in vitro были идентифицированы семь биоактивных веществ (лютеолин из плодов форзиции, физетин из гледичии, кверцетин, комплекс веществ из корней солодки: изоликофлавонол, глиасперин F, семиизоликофлавон B, ликоизофлавон B) как самые перспективные для создания на их основе комплексного препарата для лечения короновируса [3].

Экстракты луковичного многолетнего растения ликориса лучистого Lycoris radiata, однолетней полыни Artemisia annua, папоротника пиррозии язычной Pyrrosia lingua и японского вечнозеленого дерева линдера Lindera aggregate показали значительное ингибирующее воздействие на индуцированную вирусом штамма SARS-CoV BJ001 инфекцию клеток Vero и поддерживали их в жизнеспособном состоянии.

Рис. 2. Lycoris radiata

Клетки Vero - это линия клеток, используемая для культивирования, была получена из эпителия почки, взятой у африканской зеленой мартышки Chlorocebus aethiops. Ингибирование для всех четырех соединений вирусной инфекции/репликации было, по-видимому, более мощным, чем у а-интерферона.

Тест на цитотоксичность исследованных экстрактов основывался на изучении жизнеспособности клеток после их обработки различными концентрациями исследуемых экстрактов. Значения CC₅₀ определяли как концентрацию соединений, снижающих жизнеспособность клеток до 50% от контроля (клетки без добавления экстрактов). Для четырех активных экстрактов - L. radiata, A. annua, P. lingia и L. aggregate значения CC₅₀ варьируют от 886,6±35,0 до 2378,0±87,3 мг/ мл в анализах с использованием клеток Vero. Селективный индекс (SI), который был определен как отношение CC₅₀ к EC₅₀ для одного из эффективных L. radiata, составляет более 300. Три других растения также показали хорошие значения SI, за исключением L. aggregate. Значения токсичности CC₅₀экстрактов L. radiata, A. annua, P. lingua и L. aggregate на клеточных линиях Vero E6 и человеческого HepG2 составили 690,5±21,0;1022,9±55,1; 2127,3±178,9 и 1159,0±93,3 мг/мл соответственно. Результаты показали, что нет никакой существенной разницы в токсичности экстрактов по отношению к этим двум типам клеточных линий. идентификация активного противовирусного компонента из фракции в образце алкалоида, выделенного из L. rаdiаtа (рис. 2) и обладающего противовирусной активностью против SARS-CoV, позволила установить, что этим веществом является ликорин [4].

Приведенные примеры показывают перспективность применения в будущем компонентов растительного сырья в повседневном питании в составе функциональных продуктов. Надо понимать, что включение в повседневный рацион экстрактов или отдельных частей растений, обладающих способностью ингибировать ферменты, не может заменить собой необходимого для больных вирусной инфекцией медикаментозного лечения. Однако регулярное употребление таких продуктов лицами с потенциальными рисками развития у них вирусных инфекций может значительно облегчить протекание этих заболеваний и не допустить осложнений. Список недугов, риск заболевания которыми можно свести к минимуму при соблюдении определенной диеты, включающей в себя специфические растительные компоненты, может быть значительно расширен в ближайшие десятилетия, поскольку во всем мире проводится непрерывный скрининг веществ растительного происхождения на предмет выявления у них различных профилактических свойств при употреблении их в пищу в рекомендуемых дозах.

растительный экстракт коронавирус питание

Литература

1. Забодалова Л.А., Зайнуллин Р.А., Мавзютов А.Р., Кунакова Р.В. Инновационные технологии производства продуктов специализированного питания. М.: Русайнс, 2020. 432 с.

2. Mi-Sun Yu, June Lee, Jin Moo Lee, Younggyu Kim, Young-Won Chin, Jun-Goo Jee, Young-Sam Keum, Yong-Joo Jeong. Identification of myricetin and scutellarein as novel chemical inhibitors of the SARS coronavirus helicase, nsP13 // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2012, vol. 22, p. 4049-4054.

3. Zi-jia Zhang, Wen-yong Wu, Jin-jun Hou, Lin- lin Zhang, Fei-fei Li, Lei Gao, Xing-dong Wu, Jing-ying Shi, Rong Zhang, Hua-li Long, Min Lei, Wan-ying Wu, De-an Guo, Kai-xian Chen, Lewis A. Hofmann, Zhong-hua Ci. Active constituents and mechanisms of Respiratory Detox Shot, a traditional Chinese medicine prescription, for COVID-19 control and prevention: Network- molecular docking-LC-MSE analysis. Journal of Integrative Medicine. 2020, vol. 18, pp. 229-241.

4. Shi-you Li, Cong Chen, Hai-qing Zhang, Hai-yan Guo, Hui Wang, Lin Wang, Xiang Zhang, Shi- neng Hua, Jun Yu, Pei-gen Xiao, Rong-song Li, Xuehai Tan. Identification of natural compounds with antiviral activities against SARS-associated coronavirus // Antiviral Research. 2005, Vol. 67, p. 18-23.

Размещено на Allbest.ru