Особенности спектра патогенных генетических вариантов гена CFTR у больных муковисцидозом из Российской Федерации
Описание заболевания муковисцидоз. Анализ результатов генотипирования больных из РФ, включавшего определение патогенных генетических вариантов, секвенирование кодирующей последовательности и поиск генных перестроек гена CFTR. Клиническое течение болезни.
Рубрика | Медицина |
Вид | статья |
Язык | русский |
Дата добавления | 14.05.2021 |
Размер файла | 42,9 K |
Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
Размещено на http://www.allbest.ru/
Особенности спектра патогенных генетических вариантов гена CFTR у больных муковисцидозом из Российской Федерации
Н.В. Петрова, Е.И. Кондратьева, А.В. Поляков, Р.А. Зинченко, Е.К. Гинтер, Медико-генетический научный центр
Цель исследования. Изучить особенности и разнообразие спектра патогенных генетических вариантов гена СГТК (АВСС7) у российских пациентов с МВ, представленных в Регистре больных муковисцидозом (МВ) Российской Федерации (РФ) 2017г.
Материал и методы. Проанализированы результаты генотипирования, включавшего анализ частых патогенных генетических вариантов, секвенирование кодирующей последовательности, поиск генных перестроек гена СБТЯ, 3096 больных из 81 региона-субъекта Российской Федерации, представленных в Регистре больных МВ в РФ 2017 г.
Результаты. Выявлено 196 патогенных генетических вариантов гена СГТК. Суммарная доля 11 генетических вариантов с.1521_1523(е1СТТ (Б508(Ы), с.54-5940_273+10250ае121кЬ (СБТЯае1е2,3), с.274С>А (Е92К), с.20Ше1Т (2143ае1Т), с.3718-2477С>Т (3849+10кЬС->Т), с.3846С>А (Ш1282Х), с.2052_20531шА (2184шбА), с.1545_1546(е1ТА (1677(е1ТА), с.3909С>С (Ш303К), с.1624С>Т (С542Х), с.413_4ШирТАС (Шйш) составляет 75,6 %. 102 редких вариантов обнаружены однократно, 29 - дважды. Как в спектре, так и по частоте у пациентов в РФ преобладают варианты, приводящие к серьезным нарушениям функции белка СБТК (I, II, III классы). 44 генетических варианта не внесены в базы СБТЮ и СБТК2.
Заключение. На основании данных Регистра 2017 года определены спектр и относительные частоты патогенных вариантов последовательности гена СПК у российских больных МВ; описано их распределение в зависимости от класса и типа. Выявлены генетические варианты, ранее не описанные в базах СБТШ и СБТК2. Полученные результаты могут использоваться для оптимизации генетического консультирования и клинической работы с семьями, отягощенными МВ, а также для дальнейших исследований патогенетической значимости ранее не описанных генетических вариантов гена СЕГЕ. Ключевые слова: муковисцидоз, ген СГТК, спектр патогенных генетических вариантов, российская популяция.
Features of spectrum of pathogenic genetic variants of the cftr gene in patients with cystic fibrosis from the russian federation
N.V. Petrova, E.I. Kondratyeva, A.V. Polyakov, R.A. Zinchenko, E.K. Ginter, Research Center for Medical Genetics
The aim of the research is to study features and diversity of spectrum of pathogenic genetic variants of CFTR gene (ABCC7) in Russian patients with CF presented in the Registry of patients with cystic fibrosis (CF) from the Russian Federation (RF) for 2017.
Material and methods. The following data has been analysed: results of genotyping, including the analysis of frequent pathogenic genetic variants; sequencing of coding order; search for gene rearrangements of CFTR gene; 3096 patients from 81 regions of the Russian Federation represented in the Register of CF patients in the Russian Federation for 2017.
Results. 196 pathogenic genetic variants of CFTR gene were identified. The total share of 11 genetic variants c.1521_1523delCTT (F508del), c.54-5940_273 + 10250del21kb (CFTRdele2,3), c.274G> A (E92K), c.2012delT (2143delT), c.3718-2477C> T (3849 + 10kbC-> T), c.3846G> A (W1282X), c.2052_2053insA (2184insA), c.1545_1546delTA (1677delTA), c.3909C> G (N1303K), c.1624G> T (G542X), c. 413_415dupTAC (L138ins) is 75.6%. 102 rare variants were found once, 29 - twice. In patients from the Russian Federation, both in spectrum and in frequency, variants, leading to serious dysfunction of the CFTR protein function (classes I, II, III) prevail. 44 genetic variants are not included in the CFTR1 and CFTR2 databases.
Conclusion. Spectrum and relative frequencies of pathogenic variants of CFTR gene sequence in Russian CF patients were determined on the basis of Register data for 2017; their distribution depending on class and type was described. Genetic variants that were not previously described in CFTR1 and CFTR2 bases have been identified. The obtained results can be used to optimize genetic consultations and clinical work with families burdened with CF, as well as for further research on pathogenetic significance of genetic variants of CFTR gene that were not previously described.
Key words: cystic fibrosis, CFTR gene, spectrum of pathogenic genetic variants, Russian population.
Введение
Муковисцидоз (МВ) - частое моногенное заболевание, обусловленное патогенными генетическими вариантами гена СВТЯ (АВСС7). Ген СВТЯ содержит 27 экзонов и расположен в регионе 31.1 длинного плеча 7-й хромосомы ^31.1). МВ характеризуется широкой вариабельностью клинических проявлений, в наибольшей степени являющихся следствием многообразия генетических вариантов гена СВТЯ [1]. На сегодняшний день описано более 2200 вариантов последовательности гена СВТВ, как патогенных, так и с неясной клинической значимостью, а также не имеющих клинических последствий [2, 3]. Спектр и частота вариантов последовательности гена СВТЯ значительно различаются в разных странах и этнических группах, что предполагает определенные трудности для разработки региональных протоколов молекулярной диагностики и внедрения достижений таргетной терапии при лечении больных МВ [4].
Значительные достижения в развитии методов и технологий молекулярно-генетического тестирования позволяют в большинстве случаев успешно осуществлять молекулярно-генетическую диагностику МВ. Наибольшую трудность представляет оценка функциональной значимости редких и ранее не идентифицированных генетических вариантов [1].
По состоянию на 31 августа 2018 года на веб-сайте международного проекта СБТБ.2 [2] представлено 334 патогенных вариантов гена СГТБ.. Они приводят к нарушению синтеза белка СБТЯ, транспорта его к апикальной мембране клетки или нарушают его функцию в качестве канала анионов хлора, снижая стабильность или количество молекул белка. В зависимости от влияния на функцию белка СБТБ. мутации подразделяют на 6 основных классов [5]. В ряде случаях класс генетических вариантов не определен. Генетические варианты I, II и III классов приводят к полному или почти полному прекращению функции хлорного канала, и относятся к «тяжелым», тогда как при вариантах УБ классов сохраняется остаточная функция хлорного канала, что позволяет их объединить в группу «мягких» вариантов. «Тяжесть» генетического варианта определяет степень нарушения внешнесекреторной функции поджелудочной железы. «Мягкие» варианты доминируют над «тяжелыми» в отношении панкреатического фенотипа [5].
Целью настоящего исследования является изучение особенностей и разнообразия спектра патогенных генетических вариантов гена СГТЯ у российских пациентов с МВ, внесенных в Регистр больных МВ в РФ 2017 г.
Материал и методы
Материалом исследования являлись данные Регистра больных МВ в РФ 2017 года. В Регистр включены данные о 3096 больных из 81 региона-субъекта Российской Федерации: 3047 живых и 49 умерших. Материалом исследования являлась ДНК больных МВ. Проект Регистр больных муковисцидозом Российской Федерации одобрен Комитетом по Этике ФГБНУ «МГНЦ» 20 декабря 2012 года (председатель Этического комитета - проф. Л. Ф. Курило) и пациенты с муковисцидозом и/или их представители подписывали информированное согласие.
Молекулярно-генетическое тестирование проведено согласно алгоритму консенсуса «Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия», раздел «Генетика муковисцидоза. Молекулярно-генетическая диагностика при муковисцидозе» [6]. При генетическом исследовании частых генетических вариантов гена СГТЯ использовалась методика мультиплексной амплификации для выявления ин- серционно/делеционных вариантов, для регистрации точковых нуклеотидных замен - метод аллель-спец- ифичного лигирования с последующей амплификацией или метод рестрикционного анализа. Части больных проведено исследование нуклеотидной последовательности кодирующей области гена CFTR методом прямого автоматического секвенирования по Сенгеру на приборе фирмы Applied Biosystems согласно протоколу фирмы-производителя, либо методом параллельного массового секвенирования (NGS) с последующим подтверждением выявленных изменений секвенированием по Сенгеру. Анализ протяженных перестроек гена CFTR проводили методом количественной MLPA (мультиплексной лигазо-зави- симой амплификации проб).
Оценку патогенности генетических вариантов гена CFTR проводили согласно руководству по интерпретации данных генетических вариантов [7, 8].
Результаты и обсуждение
В Регистре 2017 г. приведены сведения о 3096 больных МВ из РФ. Средний возраст - 12,1±9,4 лет. Средний возраст установления диагноза - 3,1±6,1 года. 47,8% пациентов диагноз установлен в результате неонатального скрининга на МВ.
Молекулярно-генетическое исследование проведено 92,4 % больным. Общая доля идентифицированных мутантных аллелей составила 88,3 %. Оба патогенных аллеля были определены у 80,2 % больных, которым проводилось генетическое исследование, один - у 16,1 %, у 3,7 % больных оба мутантных аллеля не идентифицированы.
Всего выявлено 196 патогенных генетических вариантов гена CFTR. Помимо частых выявлено значительное количество редких вариантов: 102 обнаружены однократно, 29 - дважды в выборке исследованных пациентов. Относительные частоты генетических вариантов гена CFTR среди больных МВ в порядке убывания представлены в таблице 1.
Таблица 1. Патогенные генетические варианты гена CFTR у больных муковисцидозом из РФ
№ |
Название по cDNA |
Название по положению в белке |
Традиционное название |
Класс |
Характер нарушения функции белка |
Классификация в базе CFTR2 [9] |
Частота (%) |
|
1 |
c.1521_1523delCTT |
p.Phe508del |
F508del |
II |
тяжелый |
патогенный |
52,8 |
|
2 |
c.54-5940_273+ 10250del21kb |
p.Ser18ArgfsX16 |
CFTRdele2,3 |
I |
тяжелый |
патогенный |
6,2 |
|
3 |
c.274G>A |
p.Glu92Lys |
E92K |
IV(?) |
мягкий |
патогенный |
3,0 |
|
4 |
c.2012delT |
p.Leu671X |
2143delT |
I |
тяжелый |
патогенный |
2,1 |
|
5 |
c.3718-2477C>T |
нет |
3849+10kbC->T |
V |
мягкий |
патогенный |
2,0 |
|
6 |
c.3846G>A |
р.Тгр1282Х |
W1282X |
I |
тяжелый |
патогенный |
1,9 |
|
7 |
c.2052_2053insA |
p.Gln685ThrfsX4 |
2184insA |
I |
тяжелый |
патогенный |
1,8 |
|
8 |
c.1545_1546delTA |
р.Туг515Х |
1677delTA |
I |
тяжелый |
патогенный |
1,8 |
|
9 |
c.3909C>G |
p.Asn1303Lys |
N1303K |
II |
тяжелый |
патогенный |
1,5 |
|
10 |
c.1624G>T |
p.Gly542X |
G542X |
I |
тяжелый |
патогенный |
1,3 |
|
11 |
c.413_415dupTAC |
p.Leu138dup |
L138ins |
IV |
мягкий |
патогенный |
1,2 |
|
12 |
c.262_263delTT |
p.Leu88IlefsX22 |
394delTT |
I |
тяжелый |
патогенный |
0,9 |
|
13 |
c.1000C>T |
р.Агд334Тгр |
R334W |
IV |
мягкий |
патогенный |
0,8 |
|
14 |
c.3844T>C |
р.Тгр1282Агд |
W1282R |
II |
тяжелый |
не описан |
0,6 |
|
15 |
c.1397C>G |
р^ег466Х |
S466X |
I |
тяжелый |
патогенный |
0,5 |
|
16 |
c.2657+5G>A |
нет |
2789+5G>A |
V |
мягкий |
патогенный |
0,5 |
|
17 |
c.3587C>G |
p.Ser1196X |
S1196X |
I |
тяжелый |
патогенный |
0,5 |
|
18 |
c.3691delT |
p.Ser1231ProfsX4 |
3821delT |
I |
тяжелый |
патогенный |
0,5 |
|
19 |
c.1240_1244delCAAAA |
p.Asn415X |
1367del5 |
I |
тяжелый |
не описан |
0,3 |
|
20 |
c.3140-16T>A |
нет |
3272-16T>A# |
V |
мягкий |
не описан |
0,3 |
|
21 |
c.3196C>T |
p.Arg1066Cys |
R1066C |
II |
тяжелый |
патогенный |
0,3 |
|
22 |
c.3816_3817delGT |
p.Ser1273LeufsX28 |
3944delGT |
I |
тяжелый |
не описан |
0,3 |
|
23 |
c.3929G>A |
р.Тгр1310Х |
W1310X |
I |
тяжелый |
не описан |
0,2 |
|
24 |
c.2353C>T |
р.Агд785Х |
R785X |
I |
тяжелый |
патогенный |
0,2 |
|
25 |
c.1657C>T |
р.Агд553Х |
R553X |
I |
тяжелый |
патогенный |
0,2 |
|
26 |
c.3484C>T |
р.Агд1162Х |
R1162X |
I |
тяжелый |
патогенный |
0,2 |
|
27 |
c.4004T>C |
p.Leu1335Pro |
L1335P |
IV |
мягкий |
патогенный |
0,2 |
|
28 |
c.489+1G>T |
нет |
621+1G->T |
I |
тяжелый |
патогенный |
0,2 |
|
29 |
c.580-1G>T |
нет |
712-1G->T |
I |
тяжелый |
патогенный |
0,2 |
|
30 |
c.1766+1G>A |
нет |
1898+1G->A |
I |
тяжелый |
патогенный |
0,1 |
|
31 |
c.3883delA |
p.Ile1295PhefsX33 |
4015delA |
I |
тяжелый |
патогенный |
0,1 |
|
32 |
c.(743+1_744-1)_ (1584+1_1585-1)dup |
нет |
CFTRdup6b-10A |
I |
тяжелый |
патогенный |
0,1 |
|
33 |
c.1766+1G>C |
нет |
1898+1G->C |
I |
тяжелый |
патогенный |
0,1 |
|
34 |
c.3476C>T |
p.Ser1159Phe |
S1159F |
неизвестно |
мягкий |
патогенный |
0,1 |
|
35 |
c.3717G>A |
р.Агд1239Агд |
3849G->A |
неизвестно |
мягкий |
патогенный |
0,1 |
|
36 |
c.1040G>C |
р.Агд347Рго |
R347P |
IV |
мягкий |
патогенный |
0,1 |
|
37 |
c.252T>A# |
р.Туг84Х |
I |
тяжелый |
не описан |
0,1 |
||
38 |
c.254G>A |
p.Gly85Glu |
G85E |
II |
тяжелый |
патогенный |
0,1 |
|
39 |
c.2834C>T |
p.Ser945Leu |
S945L |
IV |
мягкийй |
патогенный |
0,1 |
|
40 |
c.3454G>C |
р^р1152Н^ |
D1152H |
IV |
мягкий |
варьирующие клинические проявления |
0,1 |
|
41 |
c.3472C>T |
р.Агд1158Х |
R1158X |
I |
тяжелый |
патогенный |
0,1 |
|
42 |
c.349C>T |
p.Arg117Cys |
R117C |
IV |
мягкий |
патогенный |
0,1 |
|
43 |
c.3528delC |
p.Lys1177SerfsX15 |
3659delC |
I |
тяжелый |
патогенный |
0,1 |
|
44 |
c.1766+2T>C |
нет |
c.1766+2T>C |
I |
тяжелый |
не описан |
0,1 |
|
45 |
c.1116+1G>A |
нет |
1248+1G->A |
I |
тяжелый |
патогенный |
0,1 |
|
46 |
c.2374C>T |
р.Агд792Х |
R792X |
I |
тяжелый |
патогенный |
0,1 |
|
47 |
c.287C>A |
p.Ala96Glu |
A96E |
неизвестно |
мягкий |
не описан |
0,1 |
|
48 |
c.3475T>C |
p.Ser1159Pro |
S1159P |
неизвестно |
мягкий |
патогенный |
0,1 |
|
49 |
c.3889dupT |
p.Ser1297PhefsX5 |
4016insT |
I |
тяжелый |
патогенный |
0,1 |
|
50 |
c.4251delA |
p.Glu1418ArgfsX14 |
4382delA |
VI |
мягкий |
патогенный |
0,1 |
|
51 |
c.4364C>G |
p.Ser1455Ter |
S1455X |
VI |
мягкий |
патогенный |
0,1 |
|
52 |
c.(743+1_744-1)_ (1116+1_1117-1)dup |
нет |
CFTRdup6b,7* |
I |
тяжелый |
патогенный |
0,1 |
|
53 |
c.1584+1G>A |
нет |
1716+1G->A |
I |
тяжелый |
патогенный |
0,1 |
|
54 |
c.1585-1G>A |
нет |
1717-1G->A |
I |
тяжелый |
патогенный |
0,1 |
|
55 |
c.1705T>C |
р.Туг569Н^ |
Y569H |
неизвестно |
мягкий |
не описан |
0,1 |
|
56 |
c.1735G>T |
p.Asp579Tyr |
D579Y |
неизвестно |
тяжелый |
не описан |
0,1 |
|
57 |
c.223C>T |
p.Arg75X |
R75X |
I |
тяжелый |
патогенный |
0,1 |
|
58 |
c.1127_1128insA |
p.Gln378AlafsX4 |
1259insA |
I |
тяжелый |
патогенный |
0,1 |
|
59 |
c.293A>G |
p.Gln98Arg |
Q98R |
неизвестно |
мягкий |
патогенный |
0,1 |
|
60 |
c.3107C>A# |
p.Thr1036Asn |
неизвестно |
мягкий |
не описан |
0,1 |
||
61 |
c.328G>C |
p.Asp110His |
D110H |
неизвестно |
мягкий |
патогенный |
0,1 |
|
62 |
c.3535_3536insTCAA |
p.Thr1179IlefsX17 |
3667ins4 |
I |
тяжелый |
патогенный |
0,1 |
|
63 |
c.43delC |
p.Leu15PhefsX10 |
175delC |
I |
тяжелый |
патогенный |
0,1 |
|
64 |
c.442delA |
p.Ile148LeufsX5 |
574delA |
I |
тяжелый |
патогенный |
0,1 |
|
65 |
c.472dupA |
p.Ser158LysfsX5 |
604insA |
I |
тяжелый |
не описан |
0,1 |
|
66 |
c.(273+1_274-1)_ (1679+1_1680-1)del |
нет |
CFTRdele4-10A |
I |
тяжелый |
патогенный |
0,04 |
|
67 |
c.1083G>A# |
p.Trp361X |
I |
тяжелый |
не описан |
0,04 |
||
68 |
c.1209G>C |
p.Glu403Asp |
E403D |
неизвестно |
тяжелый |
не описан |
0,04 |
|
69 |
c.1219delG# |
p.Glu407AsnfsX35 |
I |
тяжелый |
не описан |
0,04 |
||
70 |
c.1262delC# |
p.Thr421IlefsX21 |
I |
тяжелый |
не описан |
0,04 |
||
71 |
c.1652G>A |
p.Gly551Asp |
G551D |
III |
тяжелый |
патогенный |
0,04 |
|
72 |
c.174_177delTAGA |
p.Asp58GlufsX32 |
I |
тяжелый |
патогенный |
0,04 |
||
73 |
c.1911delG |
p.Gln637HisfsX26 |
2043delG |
I |
тяжелый |
не описан |
0,04 |
|
74 |
c.2051_2052delAAinsG |
p.Lys684SerfsX38 |
2183AA->G |
I |
тяжелый |
патогенный |
0,04 |
|
75 |
c.2052delA |
p.Lys684AsnfsX38 |
2184delA |
I |
тяжелый |
патогенный |
0,04 |
|
76 |
c.2128A>T |
p.Lys710X |
K710X |
I |
тяжелый |
патогенный |
0,04 |
|
77 |
c.2589_2599delAATTTGGTGCT |
p.Ile864SerfsX28 |
2721del11 |
I |
тяжелый |
патогенный |
0,04 |
|
78 |
c.2988+1G>A |
нет |
3120+1G->A |
I |
тяжелый |
патогенный |
0,04 |
|
79 |
c.3140-26A>G |
нет |
3272-26A->G |
V |
мягкий |
патогенный |
0,04 |
|
80 |
c.3209G>A |
p.Arg1070Gln |
R1070Q |
IV |
мягкий |
варьирующие клинические проявления |
0,04 |
|
81 |
c.3274T>C |
p.Tyr1092His |
Y1092H |
неизвестно |
неизвестно |
не описан |
0,04 |
|
82 |
c.3325delA# |
p.Ile1109SerfsX12 |
I |
тяжелый |
не описан |
0,04 |
||
83 |
c.350G>A |
p.Arg117His |
R117H |
IV |
мягкий |
варьирующие клинические проявления |
0,04 |
|
84 |
c.422C>A |
p.Ala141Asp |
A141D |
неизвестно |
мягкий |
патогенный |
0,04 |
|
85 |
c.4296_4297insGA |
p.Ser1435GlyfsX14 |
4428insGA |
VI |
мягкий |
патогенный |
0,04 |
|
86 |
c.53+1G>T |
нет |
185+1G->T |
I |
тяжелый |
патогенный |
0,04 |
|
87 |
c.550delC |
p.Leu184PhefsX5 |
681delC |
I |
тяжелый |
не описан |
0,04 |
|
88 |
c.869+2T->G# |
нет |
I |
тяжелый |
не описан |
0,04 |
||
89 |
c.1086T>G; c.1086T>A |
p.Tyr362X |
Y362X |
I |
тяжелый |
не описан |
0,04 |
|
90 |
c.2978A>C# |
p.Asp993Ala |
неизвестно |
мягкий |
не описан |
0,04 |
||
91 |
c.831G>A# |
p.Trp277X |
I |
тяжелый |
не описан |
0,04 |
||
92 |
c.1525G>C# |
p.Gly509Arg |
неизвестно |
неизвестно |
не описан |
0,04 |
||
93 |
c.580G>A# |
p.Gly194Arg |
G194R |
неизвестно |
неизвестно |
не описан |
0,04 |
|
94 |
c.(?-1)_(1584+ 1_1585-1)del# |
нет |
CFTRdele1-10A |
I |
тяжелый |
патогенный |
0,04 |
|
95 |
c.(53+1_54-1)_(164+1_165-1)del |
нет |
CFTRdele2A |
I |
тяжелый |
патогенный |
||
96 |
c.[1075C>A;1079C>A] |
p.[Gln359Lys;Thr360Lys] |
Q359K/T360K |
неизвестно |
тяжелый |
патогенный |
||
97 |
c.[1210-12[5];1210-34TG[12]] |
нет e |
5T;TG12 |
V |
мягкий |
варьирующие клинические проявления |
||
98 |
c.1040G>A |
p.Arg347His |
R347H |
IV |
мягкий |
патогенный |
||
99 |
c.115C>T |
p.Gln39X |
Q39X |
I |
тяжелый |
патогенный |
||
100 |
c.1163C>T |
p.Thr388Met |
T388M |
неизвестно |
мягкий |
не описан |
||
101 |
c.1202G>A или c.1203G>A* |
p.Trp401X |
W401X |
I |
тяжелый |
патогенный |
||
102 |
c.1210-12[5] |
нет |
5T |
V |
мягкий |
варьирующие клинические проявления |
||
103 |
c.1364C>A |
p.Ala455Glu |
A455E |
V |
мягкий |
патогенный |
||
104 |
c.1382G>A# |
p.Gly461Glu |
G461E |
III |
неизвестно |
не описан |
||
105 |
c.1393-1G>A |
нет |
1525-1G->A |
I |
тяжелый |
патогенный |
||
106 |
c.1438G>A |
p.Gly480Ser |
G480S |
неизвестно |
неизвестно |
не описан |
||
107 |
c.1478A>G |
p.Gln493Arg |
Q493R |
неизвестно |
неизвестно |
не описан |
||
108 |
c.1487G>A |
p.Trp496X |
W496X |
I |
тяжелый |
патогенный |
||
109 |
c.1517T>C |
p.Ile506Thr |
I506T |
II |
тяжелый# |
не описан |
||
110 |
c.164+1G>T |
нет |
296+1G->T |
I |
тяжелый |
патогенный |
||
111 |
c.1646G>A |
p.Ser549Asn |
S549N |
III |
тяжелый |
патогенный |
||
112 |
c.1680-1G>C# |
нет |
I |
тяжелый |
не описан |
|||
113 |
c.1704G>T |
p.Leu568Phe |
L568F |
неизвестно |
тяжелый |
не описан |
||
114 |
c.1705T>G |
p.Tyr569Asp |
Y569D |
III |
неизвестно |
патогенный |
||
115 |
c.1714G>A |
p.Asp572Asn |
D572N |
неизвестно |
тяжелый |
не описан |
||
116 |
c.1792A>T |
p.Lys598X |
K598X |
I |
тяжелый |
не описан |
||
117 |
c.1795_1796insAAA# |
p.Lys598dup |
K598ins |
неизвестно |
неизвестно |
не описан |
||
118 |
c.1811C>T |
p.Thr604Ile |
T604I* |
неизвестно |
тяжелый |
не описан |
||
119 |
c.1986_1989delAACT |
p.Thr663ArgfsX8 |
2118del4 |
I |
тяжелый |
патогенный |
||
120 |
c.2053_2054insC |
p.Gln685ProfsX84 |
2185insC |
I |
тяжелый |
патогенный |
||
121 |
c.2125C>T |
p.Arg709X |
R709X |
I |
тяжелый |
патогенный |
||
122 |
c.2491G>T |
p.Glu831X |
E831X |
неизвестно |
тяжелый |
патогенный |
||
123 |
c.2551C>T |
p.Arg851X |
R851X |
I |
тяжелый |
патогенный |
||
124 |
c.2645G>A |
p.Trp882X |
W882X |
I |
тяжелый |
патогенный |
||
125 |
c.2658-2A>G |
нет |
2790-2A->G |
I |
тяжелый |
не описан |
||
126 |
c.274-1G>A |
нет |
406-1G->A |
I |
тяжелый |
патогенный |
||
127 |
c.274G>T |
p.Glu92X |
E92X |
I |
тяжелый |
патогенный |
||
128 |
c.275A>C# |
p.Glu92Ala |
неизвестно |
тяжелый |
патогенный |
|||
129 |
c.2909G>A |
p.Gly970Asp |
G970D |
неизвестно |
неизвестно |
патогенный |
||
130 |
c.3095A>G |
p.Tyr1032Cys |
Y1032C |
неизвестно |
мягкий |
варьирующие клинические проявления |
||
131 |
c.3140-11A>G |
нет |
3272-11A->G |
V |
мягкий |
не описан |
||
132 |
c.3197G>A |
p.Arg1066His |
R1066H |
неизвестно |
неизвестно |
патогенный |
||
133 |
c.3208C>T |
p.Arg1070Trp |
R1070W |
IV |
неизвестно |
варьирующие клинические проявления |
||
134 |
c.3229_3230delCT |
p.Leu1077ValfsX78 |
3359delCT |
I |
тяжелый |
не описан |
||
135 |
c.3304A>T |
p.Arg1102X |
R1102X |
I |
тяжелый |
патогенный |
||
136 |
c.3310G>T |
p.Glu1104X |
E1104X |
I |
тяжелый |
патогенный |
||
137 |
c.3659delC |
p.Thr1220LysfsX8 |
3791delC |
I |
тяжелый |
патогенный |
||
138 |
c.3746G>A |
p.Gly1249Glu |
G1249E |
неизвестно |
неизвестно |
не описан |
||
139 |
c.3763T>C |
p.Ser1255Pro |
S1255P |
III |
тяжелый |
патогенный |
||
140 |
c.3873+1G>T |
нет |
4005+1G>T |
I |
тяжелый |
не описан |
||
141 |
c.3893delG# |
p.Gly1298GlufsX30 |
I |
тяжелый |
не описан |
|||
142 |
c.3963+1G>T |
нет |
4095+1G->T |
I |
тяжелый |
не описан |
||
143 |
c.3983T>A# |
p.Ile1328Lys |
неизвестно |
неизвестно |
не описан |
|||
144 |
c.409_412delCTCC |
p.Leu137TyrfsX15 |
541del4 |
I |
тяжелый |
не описан |
||
145 |
c.4234C>T |
p.Gln1412X |
Q1412X |
неизвестно |
тяжелый |
патогенный |
||
146 |
c.4242+1G>A |
нет |
4374+1G->A |
I |
тяжелый |
патогенный |
||
147 |
c.4426C>T |
p.Gln1476X |
Q1476X |
VI |
мягкий |
не описан |
||
148 |
c.494delT |
p.Leu165X |
624delT |
I |
тяжелый |
не описан |
||
149 |
c.531delT |
p.Ile177MetfsX12 |
663delT |
I |
тяжелый |
патогенный |
||
150 |
c.532G>A |
p.Gly178Arg |
G178R |
III |
тяжелый |
патогенный |
||
151 |
c.55T>G# |
p.Trp19Gly |
W19G |
неизвестно |
мягкий |
не описан |
||
152 |
c.613C>T |
p.Pro205Ser |
P205S |
неизвестно |
мягкий |
патогенный |
||
153 |
c.79G>T |
p.Gly27X |
G27X |
I |
тяжелый |
патогенный |
||
154 |
c.868C>T |
p.Gln290X |
Q290X |
I |
тяжелый |
не описан |
||
155 |
c.948delT |
p.Phe316LeufsX12 |
1078delT |
I |
тяжелый |
патогенный |
||
156 |
c.264_268delATATT |
p.Leu88PhefsX21 |
I |
тяжелый |
не описан |
|||
157 |
c.3874-2A>G# |
нет |
I |
тяжелый |
не описан |
|||
158 |
c.(1679-1 1680+1) (2490+1 2491-1) del((2908+1_2989-1)del] # |
нет |
CFTRdele12,13; del16A |
I |
тяжелый |
патогенный |
||
159 |
c.2417A>G |
p.Asp806Gly |
D806G |
неизвестно |
неизвестно |
не описан |
||
160 |
c.1210-34T>G# |
нет |
неизвестно |
мягкий |
не описан |
|||
161 |
c.1513A>C# |
p.Asn505His |
неизвестно |
неизвестно |
не описан |
|||
162 |
c.2435T>A# |
p.Leu812X |
I |
тяжелый |
не описан |
|||
163 |
c.3112C>T# |
p.Gln1038X |
I |
тяжелый |
не описан |
|||
164 |
c.3232T>A |
p.Phe1078Ile |
неизвестно |
неизвестно |
не описан |
|||
165 |
c.451delC# |
p.Gln151ArgfsX2 |
I |
тяжелый |
не описан |
|||
166 |
c.71_72delinsA# |
p.Leu24X |
I |
тяжелый |
не описан |
|||
167 |
c.(2908+1_2909-1)_ (3367+1_3368+1)del# |
нет |
CFTRdele16-17BA |
I |
тяжелый |
патогенный |
||
168 |
c.(2988+1_2989-1)_ (3717+1_3718+1)del# |
нет |
CFTRdele17a-19A |
I |
тяжелый |
патогенный |
||
169 |
c.3189G>A |
p.Trp1063X |
W1063X |
I |
тяжелый |
не описан |
||
170 |
c.1708_1712delTTATT# |
p.Leu570ArgfsX17 |
I |
тяжелый |
не описан |
|||
171 |
c.353delC# |
p.Ser118LeufsX6 |
I |
тяжелый |
не описан |
|||
172 |
c.3927_3938delGTGGAGTGATCA# |
p.Trp1310_Gln1313del |
I |
тяжелый |
не описан |
|||
173 |
c.4404A>C |
p.Lys1468Asn |
неизвестно |
мягкий |
не описан |
|||
174 |
c.2619+1G>A# |
нет |
I |
тяжелый |
не описан |
|||
175 |
c.3908delA |
p.Asn1303ThrfsX25 |
4040delA |
I |
тяжелый |
патогенный |
||
176 |
c.613C>A# |
p.Pro205Thr |
неизвестно |
мягкий |
не описан |
|||
177 |
c.1175T>G |
p.Val392Gly |
V392G |
неизвестно |
мягкий |
не описан |
||
178 |
c.1528delG |
p.Val510PhefsX17 |
1660delG |
I |
тяжелый |
не описан |
||
179 |
c.1526G>T# |
p.Gly509Val |
неизвестно |
неизвестно |
не описан |
|||
180 |
c.1608delA# |
p.Asp537ThrfsX3 |
неизвестно |
тяжелый |
не описан |
|||
181 |
c.653T>A |
p.Leu218X |
L218X |
I |
тяжелый |
не описан |
||
182 |
c.697C>T |
p.Leu233Phe |
L233F |
неизвестно |
неизвестно |
не описан |
||
183 |
c.1679+1634A>G |
нет |
1811+1,6kbA->G |
V |
мягкий |
не описан |
||
184 |
c.1580dupA# |
p.Glu528ArgfsX40 |
I |
тяжелый |
не описан |
|||
185 |
c.1742T>G# |
p.Leu581X |
I |
тяжелый |
не описан |
|||
186 |
c.458G>T# |
p.Arg153Ile |
неизвестно |
неизвестно |
не описан |
|||
187 |
c.743+2T>A# |
нет |
c.743+2T>A |
неизвестно |
тяжелый |
не описан |
||
188 |
c.(868+1_870-1)_ (1116+1_1117-1)del# |
нет |
CFTRdele7A |
I |
тяжелый |
патогенный |
||
189 |
c.2963C>G |
p.Pro988Arg |
неизвестно |
мягкий |
не описан |
|||
190 |
c.(273-1 274+1) (869+1 870-1)del (1209- 1 1210+1) (1392+1 1393+1)del# |
нет |
CFTRdel4-7;del9-10A |
I |
тяжелый |
патогенный |
||
191 |
c.4298A>G# |
p.Glu1433Gly |
неизвестно |
мягкий |
не описан |
|||
192 |
c.2493delG# |
p.Glu831AspfsX13 |
I |
тяжелый |
не описан |
|||
193 |
c.1679+2T>C |
нет |
I |
тяжелый |
не описан |
|||
194 |
c.3857T>C |
p.Phe1205Ser |
F1286S |
неизвестно |
мягкий |
не описан |
||
195 |
c.(53+1_54-1)_ (1116+1_1117-1)del# |
нет |
CFTRdele2-7A |
I |
тяжелый |
патогенный |
||
196 |
c.-593A>G |
нет |
-461A->G |
неизвестно |
неизвестно |
не описан |
Примечание: # - генетические варианты гена CFTR, не зарегистрированные в базах CFTR1 [2] и/или CFTR2 [9]; л - нумерация экзонов согласно традиционной номенклатуре.
Среди 196 выявленных генетических вариантов гена CFTR преобладют миссенс-мутации - 32,14 %, значительную долю составляют делеции/инсерции со сдвигом рамки считывания - 20,41 %; нонсенс-мутации - 21,94 % и нарушение сплайсинга - 16,84 %; Деле- ции/инсерции без сдвига рамки считывания (2,04 %) и промоторные мутации (0,5 %) - относительно редки (табл. 2). Обширные перестройки (CVS) составляют 6,12 %. Следует отметить, что по сравнению с мировыми данными, представленными в проекте CFTR1 [2], разнообразие миссенс-мутаций у российских больных существенно ниже, а нонсенс-мутаций и обширных перестроек - выше, чем в общемировой выборке (табл. 2).
Таблица 2. Распределение генетических вариантов гена CFTR по типу у больных муковисцидозом из РФ в сравнении с мировыми данными (CFTR1)
Тип мутации |
Кол-во, n (РФ) |
доля, % |
Кол-во, n (CFTR1) [2] |
доля, % (CFTR1) [2] |
|
Делеции/инсерции без сдвига рамки считывания |
4 |
2,04 |
42 |
2,58 |
|
Делеции/инсерции со сдвигом рамки считывания |
40 |
20,41 |
319 |
19,62 |
|
Миссенс |
63 |
32,14 |
798 |
49,08 |
|
Нарушение сплайсинга |
33 |
16,84 |
228 |
14,02 |
|
Нонсенс |
43 |
21,94 |
169 |
10,39 |
|
Обширные перестройки (CVS) |
12 |
6,12 |
53 |
3,26 |
|
Прометенная мутация |
1 |
0,51 |
17 |
1,04 |
|
Всего |
196 |
1626 |
Из выявленных генетических вариантов, класс которых определен, 75,9 % (110) относятся к I классу, 3,4 % (5) - ко II, 4,1 % (6) - III, 6,9 % (10) - к IV, 6,9 % (10) - к V и 2,8 % (4) - к VI классу (табл.1). Таким образом, в спектре выявленных генетических вариантов в РФ преобладают варианты, приводящие к серьезным нарушениям функции белка CFTR (I, II, III классы). «Мягкий» генотип (при котором больной является носителем, по крайней мере, одного варианта IV, V или VI класса) выявлен у 22,0 % больных.
Доли одиннадцати генетических вариантов превышают 1 % (табл.1): c.1521_1523delCTT (Б508ае1) - 52,8 %, с.54-5940_273+10250ае121кЪ (СБТКае1е2,3) - 6,2 %, с.274С>Л (Е92К) - 3,0 %, с.20Ше1Т (2143ае1Т) - 2,1 %, с.3718-2477С>Т (3849+10кЪС->т) - 2,0 %, с.3846С>Л (Ш1282Х) - 1,9 %, с.2052_2053т8Л (21841шЛ) - 1,8 %, с. 1545_1546de1TA (1677de1TA) - 1,8 %, с.3909С>С (№303К) - 1,5 %, с.1624С>Т (С542Х) - 1,3 %, c.413_415dupTЛC (Б138т8) - 1,2 %. Их суммарная доля составляет 75,6 %. Т. е. доля остальных 185 патогенных вариантов не превышает 12 % (11,7 %) от всех идентифицированных мутантных аллелей. В РФ доля гомозигот по с.1521_1523ае1СТТ (Б508ае1) составила 29,6 %, гетерозигот - 46,4 %, генотипов без с.1521_1523ае1СТТ (Б508ае1) - 24,0 %.
Анализ Регистров больных МВ за 2012-2016 годы и 2017 г. показывает соответствие спектров и относительных долей частых генетических вариантов, выявляемых в разные годы (табл. 3), что говорит о том, что данный спектр достаточно хорошо отражает реальное распределение мутантных аллелей гена СБТЯ у российских пациентов с МВ. Увеличение почти вдвое относительных частот ряда вариантов (в таблице 3 отмечены знаком «*») в 2017 г. по сравнению с данными 2012 г., вероятно, связано с тем, что в 2012 году не во всех лабораториях проводили тестирование этих вариантов, а также с тем, что эти варианты распространены в регионах и этнических группах, которые в 2012 году были недостаточно полно обследованы. Так, варинат с.3846С>Л (Ш282Х) является преобладающим у карачаевцев (до 90 % всех мутантных аллелей), вариант c.1545_1546delTA (1677delTA) - у чеченцев (более 60 % всех МВ аллелей).
Таблица 3. Относительные частоты наиболее распространенных генетических вариантов гена CFTR у российских пациентов в разные годы
№ |
Название по cDNA |
Традиционное название |
2017 |
2016 [10] |
2015 [11] |
2014 [12] |
2013 [13] |
2012 [14] |
|
% |
% |
% |
% |
% |
% |
||||
1 |
c.1521_1523delCTT |
F508del |
52,8 |
52,06 |
51,67 |
51,53 |
52,21 |
52,85 |
|
2 |
c.54-5940_273+10250del21kb |
CFTRdele2,3 |
6,2 |
5,71 |
5,68 |
5,93 |
5,94 |
5,91 |
|
3 |
c.274G>A* |
E92K |
3,0 |
2,67 |
2,43 |
2,62 |
2,58 |
2,64 |
|
4 |
c.2012delT |
2143delT |
2,1 |
2,06 |
1,90 |
1,69 |
1,67 |
1,72 |
|
5 |
c.3718-2477C>T |
3849+10kbC->T |
2,0 |
2,04 |
2,10 |
2,14 |
2,18 |
2,10 |
|
6 |
c.3846G>A |
W1282X* |
1,9 |
1,82 |
1,82 |
1,80 |
1,43 |
1,05 |
|
7 |
c.2052_2053insA |
2184insA |
1,8 |
1,87 |
1,80 |
1,80 |
1,69 |
1,76 |
|
8 |
c.1545_1546delTA |
1677delTA* |
1,8 |
1,44 |
1,29 |
0,98 |
0,77 |
0,50 |
|
9 |
c.3909C>G |
N1303K |
1,5 |
1,47 |
1,35 |
1,43 |
1,46 |
1,43 |
|
10 |
c.1624G>T |
G542X |
1,3 |
1,35 |
1,18 |
1,16 |
1,09 |
1,34 |
|
11 |
c.413_415dupTAC |
L138ins |
1,2 |
1,15 |
1,07 |
0,95 |
1,00 |
1,09 |
|
12 |
c.262_263delTT |
394delTT |
0,9 |
0,89 |
0,82 |
0,85 |
0,89 |
0,97 |
|
13 |
c.1000C>T |
R334W |
0,8 |
0,80 |
0,80 |
0,85 |
0,86 |
0,67 |
|
14 |
c.3844T>C |
W1282R* |
0,6 |
0,42 |
0,29 |
0,29 |
1,43 |
0,25 |
|
15 |
c.1397C>G |
S466X* |
0,5 |
0,33 |
0,27 |
0,37 |
0,31 |
0,25 |
|
16 |
c.2657+5G>A |
2789+5G>A* |
0,5 |
0,33 |
0,33 |
0,37 |
0,34 |
0,25 |
|
17 |
c.3587C>G |
S1196X |
0,5 |
0,40 |
0,33 |
0,37 |
0,40 |
0,50 |
|
18 |
c.3691delT |
3821delT* |
0,5 |
0,44 |
0,45 |
0,42 |
0,32 |
0,25 |
Примечание: * - варианты нуклеотидной последовательности гена CFTR, относительные доли которых увеличились за период тестирования.
58 из 196 вариантов нуклеотидной последовательности, выявленных у российских пациентов с МВ в 2017г., впервые были идентифицированы у российских пациентов. Несколько из них зарегистрированы, внесены в базы СБТШ и/или СБТЯ2, относятся к частым и включены в панели молекулярной диагностики МВ на первом этапе: c.54-5940_273+10250del21kb (СБТБЛе1е2,3), с. 1545_1546delTA (1677delTA), с.3844Т>С (Ш1282Я), с.369Ые1Т (382Ые1Т), c.472dupA (6041шЛ). Ряд других вариантов, внесенных в базу СБТЯ1, были обнаружены однократно (например, c.264_268delATATT; c.4404A>C; c.494delT, c.1714G>A (D572N). 44 из выявленных генетических вариантов пока не приведены в базах CFTR1 и CFTR2 и требуют подтверждения клинической значимости с помощью тестов, характеризующих работу CFTR канала [15].
У российских пациентов выявлены 12 вариантов нуклеотидной последовательности, представляющих варьирование копийности участков гена CFTR - 8 де- леций и 2 дупликации, затрагивающие несколько эк- зонов и интронов (табл. 1 и 2). Три предсталены в базе CFTR1 [2] и/или CFTR2 (c.54-5940_273+10250del21kb (CFTRdele2,3); c. (743+1_744-1)_(1584+1_1585-1) dup (CFTRdup6b-10); c. (53+1_54-1)_(164+1_165-1) del (CFTRdele2)). Остальные выявлены впервые. Четыре варианта обнаружены неоднократно: вариант c.54-5940_273+10250del21kb (CFTRdele2,3) является вторым по частоте у российских пациентов; вариант c.(743+1_744-1)_(1584+1_1585-1)dup (CFTRdup6b-10) встретился у 5 неродственных пациентов; варианты c.(743+1_744-1)_(1116+1_1117-1 )dup (CFTRdup6b,7) и c.(273+1_274-1)_(1679+1_1680-1)del (CFTRdele4-10) - каждый у двух больных. Суммарная доля обширных перестроек составила 6,54 % от всех идентифицированных мутантных аллелей гена CFTR.
Это значительно выше, чем во многих популяциях мира, где доля геномных перестроек гена СБТЯ не превышает 1-2 % [16].
Полученные результаты дают общее и несколько смещенное представление о разнообразии и частоте патогенных вариантов гена CFTR у российских пациентов с МВ, что может быть связано с рядом особенностей проведения тестирования:
- настоящее исследование включает результаты ДНК-тестирования пациентов, включенных в Регистр только 2017 г., т.е. ряд генетических вариантов мог быть не учтен в текущем году, если их носители не были включены в Регистр. В основном это касается редких вариантов;
- ДНК-тестирование не является обязательным этапом при диагностике МВ, в том числе и в ходе неонатального скрининга в России. Поэтому во многих регионах обследованы не все больные с установленным диагнозом (хотя и внесенные в Регистр больных МВ);
- для большей части пациентов выполнен только первый этап ДНК-тестирования, включающий анализ ограниченного спектра генетических вариантов (от 11-16 до 35);
- в ряде случаев у пациентов с МВ не удается обнаружить двух патогенных вариантов, даже при выполнении расширенного анализа, включающего секвени- рование кодирующей области и поиска обширных перестроек гена CFTR. Это может быть связано с расположением ранее неизвестных патогенных вариантов либо во внутренних регионах интронов, либо в регуляторных областях гена CFTR, либо в регуляторных регионах вне гена CFTR, атипичных случаев МВ или МВ-подобных состояний, связанных с нарушением работы иных генов.
Проблема разнообразия и распределения патогенных генетических вариантов гена CFTR по типам в различных популяциях продолжает обсуждаться, особенно в связи с разработкой и внедрением таргет- ной терапии муковисцидоза в практическое здравоохранение [17, 18, 19].
Среди выявленных мутаций, по данным Регистра больных муковисцидозом РФ в 2017 году, следует отметить значительное разнообразие генетических вариантов I класса (табл. 1). По состоянию на сегодняшний день таргетная терапия для мутаций I класса не разработана, но исследования в данном направлении продолжаются [20].
В перспективе, возможно, рекомендовать использовать достижения таргетной терапии при лечении пациентов, носителей следующих генотипов,: гомозигот по c.1521_1523delCTT (F508del) (571 пациентов старше 6 лет в РФ) и гетерозиготных компаундов по c.1521_1523delCTT (F508del) и вариантам с.1364С>А (А455Е) (1 пациент в РФ), с.2834С>Т (8945Ь) (5 пациентов в РФ), с.3208С>Т (К1070Ш) (1 пациент в РФ), с.3454С>С Б1152Ы (5 пациентов в РФ), с.350С>А (R117H) (2 пациента в РФ), c.349C>T (R117C) (5 пациентов в РФ), G551D (2 пациента в РФ), c.1646G>A (S549N) (1 пациент в РФ), c.3763T>C (S1255P) (1 пациент в РФ), c.2491G>T (E831X) (1 пациент в РФ), c.532G>A (G178R) (1 пациент в РФ), c.3718-2477C>T (3849+10kbC->T)(110 пациентов в РФ), c.3140-26A>G (3272-26A->G) (2 пациента в РФ), c.2657+5G>A (2789+5G>A) (27 пациентов в РФ) [21, 22, 23].
муковисцидоз ген патогенный болезнь
Заключение
На основании данных Регистра 2017 года представлены спектры и относительные частоты частых и редких патогенных вариантов последовательности гена CFTR у российских больных МВ; описано распределение выявленных генетических вариантов в зависимости от класса и типа. Выявлены генетические варианты, ранее не описанные в базах CFTR1 и CFTR2. Описание клинического течения МВ у пациентов, носителей данных вариантов необходимо для пополнения баз CFTR1 и CFTR2. Полученные результаты могут использоваться для оптимизации генетического консультирования и клинической работы с семьями, отягощенными МВ, а также для дальнейших исследований патогенетической значимости ранее не описанных генетических вариантов гена CFTR.
Литература
1. Strausbaugh S.D., Davis P.B. Cystic fibrosis: a review of epidemiology and pathobiology. Clinical Chest Medicine. 2007;(28):279-88.
2. The Cystic Fibrosis Mutation Database. Accessed December 25, 2018.
3. EXAC The Exome Aggregation Consortium (Exac) Database. Accessed December 25, 2018.
4. De Boeck K., Vermeulen F., Dupont L. The diagnosis of cystic fibrosis. Presse Medicale. 2017;46(6 Pt 2):e97-e108.
5. Marson F.A., Bertuzzo C.S., Ribeiro J.D. Classification of CFTR mutation classes. The Lancet. Respiratory Medicine. 2016; 4 (8):37-8.
6. Петрова Н.В., Кондратьева Е.И., Красовский С.А., Поляков А.В., Иващенко Т.Э., Павлов А.Е., Зинченко Р.А., Гинтер Е.К., Куцев С.И., Одинокова О.Н., Назаренко Л.П., Капранов Н.И., Шерман В.Д., Амелина Е.Л., Ашерова И.К., Гембицкая Т.Е., Ильенкова Н.А., Каримова И.П, Мерзлова Н.Б., Намазова-Баранова Л.С., Неретина А.Ф., Никонова В.С., Орлов А.В., Протасова Т.А., Семыкин С.Ю., Сергиенко Д.Ф., Симонова О.И, Шабалова Л.А., Каширская Н.Ю. Проект национального консенсуса «Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия» Раздел «Генетика муковисцидоза. Молекулярно-генетическая диагностика при муковисцидозе». Медицинская генетика. 2016;11(173):29-45.
7. Richards S., Aziz N., Bale S., Bick D., Das S., Gastier-Foster J., Grody W.W., Hegde M., Lyon E., Spector E., Voelkerding K., Rehm H.L., ACMG. Laboratory Quality Assurance Committee Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American. College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genetics in Medicine. 2015; 17(5): 405-424.
8. Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б., Коновалов Ф.А., Масленников А.Б., Степанов В.А., Афанасьев А.А., Закллязьминская Е.В., Костарева А.А., Павлов А.Б., Голуббенок М.В., Поляков А.В., Куцев С.И. Руководство по интерпретации данных, полученных методом массового параллельного секвенирования (MPS). Медицинская генетика. 2017;(7):4-17.
9. Clinical and Functional Translation of CFTR (CFTR2). Accessed December 25, 2018.
10. Регистр больных муковисцидозом в Российской Федерации. 2016 год / Под редакцией Красовского С.А., Черняка А.В., Воронковой А.Ю., Амелиной Е.Л., Каширской Н.Ю., Кондратьевой Е.И., Гембицкой Т.Е. М.: МЕДПРАКТИКА-М; 2018. 64 с.
11. Регистр больных муковисцидозом в Российской Федерации. 2015 год / Под редакцией Кондратьевой Е.И., Красовского С.А., Воронковой А.Ю., Амелиной Е.Л., Черняка А.В., Каширской Н.Ю. М.: Медпрактика-М; 2016. 72 с.
12. Регистр больных муковисцидозом в Российской Федерации. 2014 год. М.: Медпрактика-М; 2015. 64 с.
13. Регистр больных муковисцидозом в Российской Федерации. 2013 год. М.: МЕДПРАКТИКА-М; 2015. 64 с.
14. Регистр больных муковисцидозом в Российской Федерации. 2012 год. Ссылка активна на 25.12.2018.
15. Кондратьева Е.И., Мельяновская Ю.Л., Шерман В.Д., де йонге Х.Р., Ефремова А.С., Бухарова Т.Б., Гольдштейн Д.В., Зодьбинова А.Э. Функциональные методы диагностики нарушений гена CFTR и его продукта (Обзор литературы). Вопросы Практической Педиатрии. 2018;13(4):50- 64.
16. Castellani C., Cuppens H., Macek M.Jr., Cassiman J.J., Kerem E., Durie P., Tullis E., Assael B.M, Bombieri C., Brown А., Casals T., Claustres M., Cutting G.R., Dequeker E., Dodge J., Doull I., Farrell P., Ferec C., Girodon E., Munck A., Johannesson M., Keremnowles M., Pignatti P.F., Radojkovic D., Rizzotti P., Schwarz M., Stuhrmann M., Tzetis M., Zielenski J., Elborn J.S. Consensus on the use and interpretation of cystic fibrosis mutation analysis in clinical practice. Journal of Cystic Fibrosis. 2008;7(3):179-196
17. FDA approves Kalydeco to treat rare form of cystic fibrosis (Press release). Food and Drug Administration, 31 January 2011. Assessed December 25, 2018.
18. Vertex Wins Approval for Kalydeco to Treat Cystic Fibrosis. Bloomberg Businessweek. Retrieved 24 June 2012. Assessed December 25, 2018.
19. Cohen D., Raftery J. Paying twice: questions over high cost of cystic fibrosis drug developed with charitable funding. BMJ. 2014; (348): g1445.
20. Study of Ataluren (PTC124) in Cystic Fibrosis Assessed December. 25, 2018.
21. Van Goor F., Hadida S., Grootenhuis P.D., Burton B., Stack J.H., Straley K.S., Decker C.J., Miller M., McCartney J., Olson E.R., Wine J.J., Frizzell R.A., Ashlock M., Negulescu P.A. Correction of the F508del-CFTR protein processing defect in vitro by the investigational drug VX-809. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2011;108(46):18843-18848.
22. Study of VX-809 alone and in combination with VX- 770 in cystic fibrosis (CF) patients homozygous or heterozygous for the F508del-CFTR mutation. Assessed December. 25, 2018.
23. Van G.F., Burton B., Hoffman B.J. Effect of ivacaftor on CFTR forms with missense mutations associated with defects in protein processing or function. Journal of Cystic Fibrosis. 2014; 3:29-36.
Размещено на Allbest.ru
Подобные документы
Клиническое течение туберкулеза при ВИЧ-инфицировании. Лечение больных туберкулезом в сочетании с вирусом иммунодефицита человека антимикобактериальными препаратами в субмаксимальных дозах. Особенности сестринского ухода при лечении больных туберкулезом.
реферат [445,9 K], добавлен 25.03.2017В условиях возрастающего темпа жизни, увеличения частоты патогенных стрессов, неблагоприятной экологической ситуации, клиническая медицина все чаще сталкивается с проблемой роста ишемической болезни сердца и хронических неспецифических заболеваний легких.
реферат [11,9 K], добавлен 03.11.2005Морфологические особенности и классификация туберкулем легкого. Изменения в окружающей легочной ткани. Клиническое течение болезни. Варианты регрессирующего течения туберкулем. Дифференциальная диагностика заболевания. Лечение больных туберкулемами.
презентация [1,5 M], добавлен 18.03.2012Пресенильная и сенильная формы болезни Альцгеймера. Клинические симптомы заболевания. Носительство патологического гена и риск развития БА. Ее основные гистологические признаки. Описание механизма нарушения метаболизма предшественника амилоидного белка.
реферат [558,8 K], добавлен 26.11.2014Наследование муковисцидоза по аутосомно-рецессивному типу. Мутация гена трансмембранного регулятора муковисцидоза. Основные формы муковисцидоза. Уровень иммунореактивного трипсина в сухом пятне крови. Организации диспансерного наблюдения за больными.
реферат [258,2 K], добавлен 20.12.2016Клиническая картина, течение туберкулеза у больных, его диагностика у ВИЧ-положительных пациентов. Мероприятия для выделения лиц с высоким риском заболевания туберкулёзом на фоне ВИЧ-инфекции. Роль медицинской сестры в лечении больных туберкулезом легких.
реферат [162,1 K], добавлен 26.06.2017Общие представления об эпилепсии: описание болезни в медицине, особенности личности больного. Нейропсихология детского возраста. Когнитивные нарушения у детей, больных эпилепсией. Нарушение опосредствованной памяти и мотивационного компонента у больных.
курсовая работа [40,1 K], добавлен 13.07.2012Общая характеристика гена eNOS. Анализ наследственной отягощенности у детей в группе риска по ожирению, по сахарному диабету тип 2 (СД2) и по сердечно-сосудистой патологии. Проведение ПЦР для 4a4b полиморфизма гена эндотелиальной NO-синтазы (eNOS).
курсовая работа [317,8 K], добавлен 06.07.2011Понятие и причины развития гипертонической болезни. Классификация и клиническая картина проявления гипертонической болезни. Факторы риска у пациентов. Диагностика больных с гипертонической болезнью. Анализ и оценка результатов исследования больных.
курсовая работа [391,5 K], добавлен 22.04.2016Определение понятия и раскрытие содержания наркотической зависимости как социально-опасной болезни. Выявление проявлений и оценка синдромов наркотической болезни. Исследование социальных и медицинских признаков больных наркоманией и их профилактики.
реферат [19,1 K], добавлен 29.09.2011