Мелкоклеточный рак лёгкого: возможности хирургического метода в лечении

Results of surgical treatment of small cell lung cancer (SCLC) are presented in the article.

Aim. Determine the place of surgical treatment in patients with SCLC with the goal of improving treatment outcomes.

Material and methods. Long-term results of surgical treatment were analyzed of 41 patients. Lobectomy was performed in 26 patients, pneumonectomy in 15.

Results. In the I stage ten-year overall survival (OS) rate was 62,5%, in the II stage - 41,7%. In the III stage not one patient has not endured over 9,3 years. Ten-year OS in a systematic nodal dissection (SND) significantly superior to other interventions on the in the lymphatic collector and rate was 47,7%.

Conclusion. Affection of lymph nodes of any level is the bad prognostic sign at small cell lung cancer. SCLC at I and II stage is the indication for radical treatment, that obligatory must include surgical method in volume of lobectomy or pneumonectomy with SND and adjuvant chemotherapy.

Keywords: small cell lung cancer, systematic nodal dissection, surgical treatment.

Постановка проблемы

Актуальность. Рак лёгкого - наиболее распространённое злокачественное новообразование, как в мире, так и в - России, и Ханты-Мансийском автономном округе - Югре [7]. В мире диагностируется ежегодно более 2 000 000 новых случаев рака лёгкого и 1700 000 смертей от этого злокачественного заболевания [22]. В России диагностировано 62 175 первичных случаев в 2017 г. (стандартизованный показатель 24,11 на 100 тыс. населения) [7]. В 2017 г. в Югре зарегистрировано 489 новых случаев рака лёгкого (25,57 на 100 тыс. населения) [7]. Из них 71 случай мелкоклеточного рака лёгкого (14,5%).

Мелкоклеточный рак лёгкого (МРЛ) как одна из наиболее агрессивных опухолей лёгких заслуживает особого внимания. Отличительными чертами МРЛ являются: скрытое течение, быстрое развитие заболевания (удвоение объёма опухоли составляет в среднем 33 дня), раннее лимфогенное метастазирование, высокая чувствительность к цитостатическим препаратам [8, 11]. Применение только консервативного противоопухолевого лечения позволяет достичь малоудовлетворительных показателей пятилетней выживаемости - лишь у 2,3-7,0% больных [1, 6, 8, 19]. Для определения оптимальных подходов к лечению больных с мелкоклеточным раком лёгкого в Югре была сформирована цель настоящего исследования.

Цель. Определить место хирургического лечения больных мелкоклеточным раком лёгкого с целью улучшения результатов лечения.

Материалы и методы. Клинический материл для исследования, составили 41 больной с мелкоклеточным раком лёгкого (МРЛ), которым были выполнены радикальные операции с 1999 по 2011 г. (табл. 1).

Среди пациентов преобладали представители мужского пола 34 (82,9%), против женщин 7 (17,1%), соотношение 4,9:1. Большее число лиц мужского пола соответствует общероссийским и мировым показателям заболеваемости. Преимущественно пациенты принадлежали к среднему возрасту (82,9%) и были мужчинами. Средний возраст соответствовал 53,2 года.

Таблица 1

Распределение больных с мелкоклеточным раком лёгкого по полу и возрасту

Зависимость распространённости процесса (стадии) от стороны поражения приведена в таблице 2.

Таблица 2

Зависимость распространённости процесса от стороны поражения

В 56,1% случаев опухоли локализовались в правом, в 43,9% - в левом лёгком. При локализации опухоли, как справа, так и слева пациенты чаще оперировались в I стадии процесса.

В 46,3% случаев встречался центральный рак, в 53,7% периферический - интересное отличие от данных литературы, где абсолютно превалирует центральная клинико-анатомическая форма (80-90%). При этом у женщин превалировала периферическая форма опухоли (71,4%) Преимущественно опухоли локализовались в верхних долях (56,1%). На втором месте по частоте поражения были нижние доли (29,3%). Далее в правом лёгком поражались средняя доля и главный бронх (17,4% и 4,3% соответственно). В левом лёгком третья по частоте локализация - главный бронх (4,8%). При центральной локализации чаще поражалось правое лёгкое - 11 (57,9%) случаев, реже левое - 8 (42,1%). Чаще опухоль располагалась в нижней доле - 8, в 7 случаях в верхней доле и по два случая в средней доле и главном бронхе

При периферической локализации чаще поражалось правое лёгкое - 12 (54,5%), левое - 10 (45,5%) Чаще была поражена верхняя доля - 16 случаев (72,7%), в 4 - нижняя и 2 - средняя. Только у 9 пациентов была известна гистологическая структура опухоли - мелкоклеточного рака лёгкого до операции. Ещё у троих до операции гистологически выявляли плоскоклеточный рак лёгкого. У остальных верификации до операции не было из-за периферического расположения опухоли или неинформативности однократного цитологического и гистологического исследования.

Сведения о больных систематизированы в базе данных Microsoft Excel. Полученные данные подвергались статистической обработке. Выживаемость была рассчитана методом Каплан-Мейера. Статистическая значимость различий выживаемости определялась по лог-ранговому критерию. Статистическая обработка данных и анализ результатов исследования выполнена в программе IBM SPSS Statistics 20. Основным критерием, характеризующим результаты лечения, считалась 5-летняя и 10-летняя безрецидивная и общая выживаемость. Общая выживаемость определялось от даты операции до дня окончания срока исследования (1.01.2017), до летального исхода, либо до потери связи с больным

Объём и характер оперативного лечения

Анализируемые операции, по объёму хирургического вмешательства на лёгочной ткани, составили: 15 случаев (36,6%) пневмонэктомии, 26 (63,4%) - лобэктомии (табл. 3)

Таблица 3

Объём оперативных вмешательств на лёгком

У двадцати семи пациентов выполнена систематическая медиастинальная лимфодиссекция, при которой удалялись со 2 по 9 группы медиастинальных лимфоузлов по классификации Международной ассоциации изучения рака лёгкого - IASLC 2009. У пяти больных выполнена выборочная лимфодиссекция (удалялись только воротные лимфоузлы, сигнальные средостенные лимфоузлы, а также поражённые лимфоузлы). Девятерым пациентам лимфодиссекция не выполнялась - производилась биопсия только подозрительных на метастатическое поражение лимфоузлов.

Как видно из таблицы 4, при центральном раке преобладали пневмонэктомии (63,2%), в то время как при периферическом - лобэктомии (86,4%).

Таблица 4

Объём оперативных вмешательств на лёгком в зависимости от централизации процесса

Как видно из таблицы 5, при мелкоклеточном раке чаще применялся комплексный метод лечения (хирургический с адьювантной полихимиотерапией (АПХТ) - 27 (65,9%). При этом только у восьми дополнительно была проведена адьювантная лучевая терапия (ЛТ). В 14 случаях проведено только хирургическое лечение (34,1%).

Таблица 5

Методы лечения пациентов мелкоклеточным раком лёгкого

Распределение методов лечения в зависимости от стадии представлено в таблице 6.

Таблица 6

Распределение методов лечения в зависимости от стадии

В 1А и 1В стадию у половины пациентов использован только хирургический метод лечения. При МЛ стадии все пациенты получили адьювантную полихимиотерапию. Во 11В стадии преобладал комплексный метод лечения (7-77,8%). При ША стадии у 9 пациентов проведено комплексное лечение. Четверо пациентов получили только хирургическое лечение: двое отказались от продолжения специализированного лечения, один пациент умер в раннем послеоперационном периоде, ещё у одного развился бронхоплевральный свищ с эмпиемой плевры, не позволивший выполнить комплексное лечение

Результаты и обсуждение. Эффективность метода лечения в первую очередь характеризует продолжительностью жизни больных после завершения лечения. В нашем исследовании оценивались показатели выживаемости по методу Кар1ап-Мек. Продолжительность жизни пациентов определялась состоянием региональных внутригрудных лимфоузлов и методом лечения, что соответствует и литературным данным [2, 16, 23]. Общая пятилетняя выживаемость составила 43,9%. Медиана выживаемости составила 49 месяцев. Очевидно преимущество комплексного метода с использованием АПХТ по сравнению с только хирургическим вмешательством. Пятилетняя выживаемость при хирургии в сочетании с АПХТ составила 47,5%, а при только хирургическом методе лечения - 35,0%. Это согласуется с современными мировыми тенденциями [5, 10, 16, 17, 23, 26]. Выживаемость больных с МРЛ в зависимости от стадии представлена на рисунке 1.

Рис. 1. Отдалённые результаты хирургического лечения больных мелкоклеточным раком лёгкого в зависимости от стадии

В I стадию удалось достичь хороших результатов: общая пятилетняя выживаемость была - 68,8%, десятилетняя - 62,5% (р = 0,003). Медиана не была достигнута. Из них только половине (восемь из шестнадцати пациентов) проведена адьювантная полихимиотерапия. Наши данные подтверждаются и международными исследованиями [12, 14, 23].

При более распространённом процессе (II стадия) показатели выживаемости были достоверно хуже. Пятилетняя и десятилетняя выживаемость составили 41,7%. Медиана выживаемости составила 36 месяцев. Из двенадцати пациентов десять получили адьювантную полихимиотерапию и двое лучевую терапию.

Неудовлетворительные результаты получены в III стадию. Более трёх лет прожили 33,6% пациентов. Пятилетняя выживаемость составила 25,1%. Свыше 112 месяцев не пережил не один пациент. Медиана выживаемости составила только 13 месяцев, несмотря на то, что девять (из 13) получили адьювантную полихимиотерапию и трое лучевую терапию.

По данным одноцентрового исследования Jones C. D. et al., пятилетняя выживаемость после резекции лёгкого и лимфодиссекции при IMMA стадии МРЛ составила 52% [13].

Во второй фазе исследования, включающего химиолучевую терапию и хирургическое лечение при резекции R0 в 1В-111В стадию МРЛ, удалось достичь 63% пятилетней выживаемости. Медиана выживаемости составила 68 месяцев [10].

В ретроспективном норвежском исследовании у больных с I стадией МРЛ, которым выполнили радикальное хирургическое лечение, пятилетняя ОВ составила 44,9%, в то время как при конкурентной химиорадиотерапии - только 7,4% [19].

Выживаемость больных с МРЛ в зависимости от поражения лимфоузлов метастазами представлена на рисунке 2.

Рис. 2. Отдалённые результаты хирургического лечения больных мелкоклеточным раком лёгкого в зависимости от состояния внутригрудных лимфоузлов

пневмонэктомия лимфодиссекция мелкоклеточный рак легкий

Удовлетворительные результаты получены только у пациентов без метастатического поражения лимфоузлов pN0. Пятилетняя выживаемость составила - 66,7%, десятилетняя - 60,6%. Медиана не была достигнута. При pN1 пятилетняя и десятилетняя выживаемость равнялись 36,3%. Медиана составила 36 месяцев. При поражении лимфоузлов средостения (pN2) показатели были ещё хуже. Пятилетняя выживаемость составила 27,5%. До 10 лет не дожил не один больной. Медиана равнялась 11 месяцам. Разница общей выживаемости при различном уровне поражения лимфатического коллектора была статистически значимая (р = 0,002).

Полученные данные согласуются с современными мировыми тенденциями [16, 17, 18]. Кроме символа pN, на прогноз заболевания значительное влияние оказывает наличие VEGF и MVC [18].

Выживаемость больных с МРЛ в зависимости от объёма выполненного оперативного лечения представлена на рисунке 3

Выживаемость после лобэктомий и билобэктомий была статистически значимо выше, чем после пневмонэктомий (р = 0,004). Пятилетняя и десятилетняя выживаемость после лобэктомии составила 65,3% и 48,8% соответственно. После пневмонэктомии показатели выживаемости были гораздо ниже: пятилетняя и десятилетняя выживаемость была 14,3%. Медиана выживаемости при лобэктомии была 112 месяцев, а при пневмонэктомии составила 24 месяца. Наши результаты соответствуют данным полученным Schreiber D. et al.: медиана выживаемости после сублобарной резекции составила 23 месяца, после лобэктомии составила 40 месяцев, после пневмонэктомии - 20 месяцев. Пятилетняя выживаемость после лобэктомии составила 52,6%, после сублобарной резекции или пневмонэктомии 31,8% [21].

Рис. 3. Отдалённые результаты хирургического лечения больных мелкоклеточным раком лёгкого в зависимости от объёма хирургического вмешательства на лёгком

О преимуществе лобэктомии приводят данные Brock M. et al. В их исследовании пятилетняя выживаемость после лобэктомии при МРЛ составила 50%, тогда как после сублобарных резекция только 20%. [9].

Лучшие результаты при выполнении лобэктомии по сравнению с пневмонэктомией также получены Xu Y. et al. Пятилетняя выживаемость после лобэктомии при МРЛ была 33%, а при пневмонэктомии 13% [26].

Однако есть противоположные данные, полученные Yuequan J. et al.: общая выживаемость и медиана выживаемости были лучше после пневмонэктомии, чем после лобэктомии (24,0%, 28 месяцев против 11,1%, 20 месяцев соответственно) [25].

Выживаемость в зависимости от объёма лимфодиссекции представлена на рисунке 4.

Общая выживаемость при МРЛ после выполнения систематической лимфодиссекции была статистически значимо выше (р = 0,015) по сравнению с другими вариантами вмешательства на лимфатическом коллекторе. Пятилетняя выживаемость при СЛД, выборочной лимфодиссекции была 57,2% и 40,0% соответственно. Максимальный срок наблюдения пациентов без лимфодиссекции составил 49 месяцев и ОВ в этот срок была 14,3% Десятилетняя выживаемость при систематической лимфодиссекции значительно превосходила другие вмешательства на лимфатическом коллекторе и составила 47,7%, в то время как при выборочной лимфодиссекции максимальный срок наблюдения составил 92 месяца (7,6 года) и ОВ была в этот срок 20,0%. Медиана выживаемости при систематической лимфодиссекции составила 112 месяцев, при выборочной лимфодиссекции была 36 месяцев, а без лимфодиссекции - 19 месяцев.

Рис. 4. Отдалённые результаты хирургического лечения больных мелкоклеточным раком лёгкого в зависимости от объёма лимфодиссекции

Выживаемость в зависимости от пола представлена на рисунке 5.

Рис. 5. Отдалённые результаты хирургического лечения больных мелкоклеточным раком лёгкого в зависимости от пола

Отмечена существенная разница в выживаемости в зависимости от пола, однако статистически значимого различия не было (р > 0,05). Медиана выживаемости у мужчин была 37 месяцев, а у женщин не была достигнута. Пятилетняя выживаемость у женщин была 71,4%, а у мужчин составила 42,4%. 10-летняя выживаемость у мужчин составила 31,1%, а среди женщин не была достигнута, так как максимальный срок наблюдения пациентов женского пола составил 112 месяцев (9,3 года). Эти результаты обусловлены преобладанием среди исследуемой группы женщин ранних стадий (I) рака лёгкого: 71,4% среди женщин (5 из 7), тогда как у мужчин - 32,4% (11 из 34). Наши данные подтверждаются результатами, полученными Brock M. et al. [9].

В продолжительности жизни при МРЛ левого и правого лёгкого отмечено преимущество левосторонней локализации (пятилетняя ОВ - 58,8% и 39,1%, десятилетняя - 39,2% и 39,1%), хотя статистически и незначимое (р > 0,05).

Локальные внутригрудные рецидивы были выявлены у восьми больных (19,5%). При этом у пяти из них лимфодиссекция не выполнялась, а у трёх выполнена системная биопсия. В группе с выполнением систематической медиастинальной лимфодиссекции локорегиональных рецидивов в отдалённом периоде диагностировано не было.

Чаще всего поражался головной мозг (11). Метастатическое поражение головного мозга чаще произошло у пациентов, не получивших профилактическое облучение головного мозга. Далее, практически с одинаковой частотой, метастазирование происходило в лёгкие (4), печень (4), кости (3), реже в лимфоузлы (2) и грудную стенку (1). У пятерых пациентов были множественные метастазы в различные органы. Внутригрудные рецидивы и метастазирование происходило в подавляющем количестве случаев в ближайшие два года после операции. Для снижения риска развития церебральных метастазов может быть использовано профилактическое облучение головного мозга в СОД 24 или 30 Гр, что является стандартом в программе радикального комплексного лечения мелкоклеточного рака лёгкого [4, 6, 11, 15, 20, 24]. Повышение СОД не приводит к увеличению отдалённых результатов, но повышает количество осложнений [15]