Системное и внутрипузырное лечение постлучевого цистита: место препаратов гиалуроновой кислоты

Размещено на http://www.allbest.ru/

Системное и внутрипузырное лечение постлучевого цистита: место препаратов гиалуроновой кислоты

Гутрова Е. И.

Петров Д. И.

Григоренко Т. Б.

Симонов А. А.

Петрова Ю. А.



Представленные в обзоре данные свидетельствуют, что, несмотря на современные достижения в области химиотерапии, гормональной терапии, таргетной терапии, а также иммунотерапии новообразований, лучевая терапия является распространенным методом лечения злокачественных опухолей различной локализации. Наиболее убедительные доказательства эффективности существуют для системной терапии с использованием TCDO/WF10, капсул с клюквенным соком, гипербарической оксигенотерапии и внутрипузырных инстилляций препаратов гиалуроновой кислоты. Наличие множества описанных в литературе способов лечения радиационно-индуцированных циститов: системных, локальных с применением физических методов, комбинаций разных способов - свидетельствует об отсутствии единой концепции профилактики и лечения этого тяжелого осложнения лучевой терапии обосновывает актуальность дальнейшего изучения протоколов лечения с позиций доказательной и персонифицированной медицины. Ключевые слова: постлучевой цистит, инстилляции, гиалуроновая кислота.



Gutrova E. I., Petrov D. I., Grigorenko T. B., Simonov A. A., Petrova Yu. A.

Regional Clinical Hospital No. 2, Tyumen Tyumen State Medical University, Tyumen Medical center «Medical city», Tyumen Tyumen Industrial University, Tyumen

SYSTEMIC AND INTRAVESICAL TREATMENT OF POST-RADIATION CYSTITIS:

THE ROLE OF HYALURONIC ACID

The data presented in the review indicate that despite modern advances in chemotherapy, hormonal therapy, targeted therapy, and immunotherapy of neoplasms, radiation therapy is a common method of treating malignant tumors of various localization. The most compelling evidence of efficacy exists for systemic therapy with TCDO / WF10, cranberry capsules, hyperbaric oxygen therapy, and intravesical instillation of hyaluronic acid preparations. The presence of many methods of treatment of radiation-induced cystitis described in the literature: systemic, local with the use of physical methods, combinations of different methods - indicates the absence of a single concept for the prevention and treatment of this severe complication of radiation therapy justifies the relevance of further study of treatment protocols from the standpoint of evidence-based and personalized medicine.

Keywords: post-radiation cystitis, instillations, hyaluronic acid.



Введение

Несмотря на современные достижения в области химиотерапии, гормональной терапии, таргетной терапии и иммунотерапии лучевая терапия (ЛТ) является распространенным методом лечения злокачественных опухолей различной локализации . Протоколы лечения новообразований головного мозга, рака легких, рака предстательной железы, мочевого пузыря, прямой кишки и шейки матки зачастую включают ЛТ [23, 42, 45, 56, 65].

Реакция мочевого пузыря на лучевую терапию может быть классифицирована на острые или подострые реакции, возникающие в течение трех-шести месяцев после лучевой терапии, и поздние реакции, возникающие через шесть месяцев . Геморрагический цистит является признанным поздним осложнением воздействия ионизирующего излучения на тазовую область и достаточно часто встречается в урологической практике [60] . Различия в токсичности между методами ЛТ объясняются общей дозой облучения мочеполового тракта, в связи с чем, современные технологии ЛТ направлены на снижение дозы, нацеленной на органы риска, включая мочевой пузырь [59], который чувствителен даже к небольшим приростам дозы облучения [56].

Радиотерапия обычно сопровождается такими мочевыми симптомами, как дизурия - увеличение частоты мочеиспускания [47], геморрагический цистит, грубая гематурия, в более отдаленный период формируется радиационно-индуцированный хронический цистит, в русскоязычной литературе именуемый хронический постлучевой цистит (ПЦ) . Формирование ПЦ не только ухудшает качество жизни и социальную активность пациентов, но и вызывают психологические проблемы, инфекции мочевых путей, вплоть до сепсиса, обструктивную уропатию и почечную недостаточность, а также повышенный регистрируется у половины пациентов с опухолями урогенитальных локализаций и развивается в среднем через 90 дней после проведенного курса ЛТ. Важно помнить, что осложнения со стороны мочевыделительной системы могут развиться в течение 10 лет после проведенного курса ЛТ, но 80% осложнений, в том числе клинические проявления постлучевого цистита, возникают в пределах 40-48 месяцев после осуществления курса ЛТ. Среднее время их появления 23-30 месяцев [43]

Несмотря на постоянное техническое совершенствование оборудования и методов проведения ЛТ, частота осложнений такого вида лечения в ранние и отдаленные сроки остается высокой и, как правило, требуется сложное и длительное лечение [11] . Варианты вмешательств можно разделить на системное лечение, внутрипузырное лечение и интервенционные процедуры [63]. В ряде случаев требуется применение вспомогательных лечебных методов и лекарственных препаратов для оптимизации процесса регенерации . Процесс заживления ран включает сложное взаимодействие нескольких факторов для замены поврежденных тканей . Клиницисты находятся в поиске лучших решений для увеличения эффективности заживления раны .

Основным принципом, лежащим в основе гипербарической оксигенации (ГБО), является увеличение концентрации растворенного кислорода в крови, когда он подается под давлением, превышающим атмосферное, и может использоваться для стимулирования васкулоге- неза и регенерации тканей . Различные лекарственные препараты, примененные к послеоперационной ране, в том числе, с использованием физиотерапевтических методов, могут значительно повлиять на ранозаживле- ние и уменьшить вероятность грубых рубцовых изменений в послеоперационном периоде . В будущем могут быть проведены исследования для изготовления новых материалов, которые могут восстановить целостность уротелия в течение нескольких дней и с минимальными осложнениями [2] .

Неслучайно, в недавно опубликованном Kim M. с соавторами обзоре основных 12 достижений 2019 года в области гинекологической онкологии была отмечена эффективность неоадъювантной химиотерапии, добавляемой к химиолучевой терапии, и лечение радиационно-индуцированного цистита с использованием гипербарической оксигенации [42]. Таким образом, в течение последних десятилетий для лечения радиационно-индуцированного цистита широко использовались многочисленные методы, включая фармакологические препараты, хирургические вмешательства и даже ГБО [61] . Тем не менее, эффективность различных протоколов лечения достаточно противоречива, что подчеркивает важность исследований в данном направлении для кристаллизации персонифицированных алгоритмов профилактики и лечения радиационно-индуцированного цистита в будущем

Далее мы рассмотрим современные подходы к различным вариантам лечения со структурированием вмешательств .



1. Системное лечение

Существующие методы консервативного лечения таких пациентов далеко не всегда эффективны и представляют собой довольно трудную задачу . Это связано с тем, что, как правило, для них характерны необратимые изменения, но, в то же время, могут развиваться и компенсаторные механизмы .

Одним из механизмов патофизиологии формирования радиационного цистита является нарушение функции уротелия, которое влияет на целостность стенок мочевого пузыря и способствует распространению воспаления, которое и вызывает дальнейшее повреждение мочевого пузыря . Хронизация данного процесса с развитием хронического ПЦ может снизить объем мочевого пузыря, вызвать недержание мочи и настолько ослабить функцию мочеиспускания, что пациентам требуется хирургическое вмешательство . [68] . Смысл системного лечения заключается в замене или усилении полисахаридного слоя мочевого пузыря и уменьшении хрупкости сосудов . Глюкозамин и полисульфат пентозана были заявлены как возможные варианты системного лечения, но в литературе нет доказательств, подтверждающих это [35]. Ниже приведены некоторые из наиболее часто используемых агентов и доказательства их эффективности .

TCDO/WF10.

TCDO/WF10 представляет собой химически стабилизированный хлоритовый матрикс, который оказывает положительное влияние при хронических воспалительных процессах [35] . Он индуцирует естественный иммунитет и стимулирует механизмы клеточной защиты, воздействуя на естественные клетки-киллеры, цитотоксические Т-лимфоциты и модифицируя систему моноцитов-макрофагов . Он быстро уменьшает процессы воспаления, так что заживление может начаться в более раннем периоде . В проспективном исследовании 2006 года сообщается о когорте пациентов с цистоскопически подтвержденным лучевым циститом после лечения гинекологического рака .У 88% пациентов отмечалось снижение степени гематурии после двух-четырех циклов терапии WF10 [62]. В другом проспективном исследовании у пациентов с лучевым циститом 3-й степени частота ответа на TCDO составила 80%, в том числе после одного цикла - 30% [62]. Многоцентровое рандомизированное контрольное исследование показало значительно более редкое использование антибиотиков и спазмолитиков в группе, получавшей WF10 . Это исследование также показало значительное снижение риска рецидивов гематурии через год после лечения WF10; однако цистоскопия через один год показала объективное улучшение в обеих группах без существенного различия . Побочные эффекты включают тошноту, головную боль и преходящую анемию [62]. TCDO/WF10 в настоящее время не лицензирован для лечения лучевого цистита

Флавоксат (флавоксата гидрохлорид).

Флавоксат является антимускариновым препаратом,

используемым для лечения симптомов ассоциированных с патологией нижних мочевых путей . В нерандомизированном, неконтролируемом слепом исследовании пациентов после ЛТ органов малого таза показано, что пациенты, получавшие 1200 мг в день, продемонстрировали улучшение уродинамики . Эффективность характеризовалась увеличением объема первой порции мочи, увеличением емкости мочевого пузыря и давления в мочевом пузыре, в сравнении с пациентами, получавшими 600 мг в день [51]. Данные препарат лицензирован для использования при цистите, в том числе и в Российской Федерации .

Клюквенные Капсулы / клюквенный сок.

Клюквенный сок первоначально был исследован для предотвращения инфекций мочевыводящих путей (ИМП), но недавний мета-анализ основанный на данных Кокрановской библиотеки не поддерживает использование продуктов клюквы для профилактики ИМП. Клюква богата антиоксидантами, включая флавоноиды, антоцианы и проантоцианидины, но их биодоступность очень плохая. Следует также отметить, что стандартизация клюквенных продуктов является сложной задачей

В рандомизированном двойном слепом плацебо- контролируемом исследовании из Новой Зеландии было изучено использование клюквенных капсул для профилактики развития радиационного цистита у мужчин, получающих лучевую терапию по поводу рака простаты. Клинические проявления цистита в части самооценки индекса качества жизни, за исключением макрогематурии, были значимо ниже в группе с назначением клюквенных капсул по сравнению с группой плацебо [38] .

Другое рандомизированное, двойное слепое, пла- цебо-контролируемое исследование, выполненное в Шотландии, оценивало эффективность использования клюквенного сока в профилактике лучевого цистита у пациентов, получающих лучевую терапию органов малого таза . Существенных различий в выраженности клинических проявлений цистита между группами получено не было, однако низкая комплаентность, недостаточный объем выборки и высокой исходный уровень токсичности ЛТ резко снизили мощность исследования [34].

Канадское рандомизированное контролируемое исследование сравнивало клюквенный сок с яблочным соком для предотвращения лучевого цистита у мужчин, проходящих лучевую терапию по поводу рака простаты, и также не выявило существенных различий между двумя группами [29] .

Конъюгированный эстроген.

Считается, что конъюгированный эстроген оказывает влияние на сосудистую стенку, что приводит к снижению хрупкости сосудов [35] . Исследования в этой области отсутствуют, и только одно небольшое неконтролируемое проспективное исследование 1990 года показало, что системная конъюгированная терапия эстрогенами привела к редукции гематурии в группе пациентов с тяжелым ПЦ и/или вызванным циклофосфамидом геморрагическим циститом [45]. Конъюгированный эстроген не лицензирован для использования при радиационном цистите

Фиброзолитические препараты на основе супероксиддисмутазы.

Лечение поздних лучевых повреждений мочевого пузыря подразделяют на местное и общее, выбор метода зависит от степени выраженности лучевых повреждений. Под местным лечением подразумевают введение лекарственных препаратов в полость мочевого пузыря и именно в таком аспекте чаще всего используются фиброзолитические препараты у пациентов с ХПЛЦ. Однако, некоторые авторы, предлагают способ лечения методика которого разработана на основе внутритазовых блокад под контролем ультразвуковой навигации. Механизм действия фиброзолитических препаратов на основе супероксиддисмутазы в совокупности с ультразвуковой визуализацией дает возможность нового подхода в тактике и эффективности лечения больных местными лучевыми повреждениями мочевого пузыря [10]

Гипербарическая оксигенация.

Гипербарическая оксигенация (ГБО) вызывает гипероксигенацию тканей, рост капилляров в рубцовых тканях подслизистого слоя и неоваскуляризацию мочевого пузыря . Гипероксигенация тканей достигается распределением кислорода по градиенту давления . Это улучшает противовоспалительное и обезболивающее действие, повышает бактериальную проницаемость для антибиотиков, улучшает функцию лимфоцитов и макрофагов, повышает выработку тестостерона, ускоряет ангиогенез и способствует заживлению ран [28, 36] .Таким образом, гипероксигенация может быть использована в урологии для лечения мошоночно-промежностного фасциита, интерстициального цистита, хронической тазовой боли, гангрены Фурнье и постлучевого цистита [24, 40].

Постлучевой цистит характеризуется воспалением внутренней оболочки мелких кровеносных сосудов, что приводит к острой и неизлечимой ишемии стенки мочевого пузыря и, наконец, к фиброзу мышц из-за клеточной гипоксии . ГБО может увеличить напряжение кислорода в ткани мочевого пузыря и способствует неоваскуляризации нормальной ткани . Благодаря увеличению градиента кислорода тканевые макрофаги стимулируют ангиогенез . ГБО также инициирует вазо- констрикцию и способствует заживлению ран. После ГБО уровень кислород в тканевях пациентов с лучевым циститом оставался на нормальном в течение многих лет [53] .

Опубликованные в последние годы исследования, в которых сообщается о результатах ГБО, представляли собой в основном нерандомизированные ретроспективные обзоры относительно большого числа пациентов, которым не удалось консервативное лечение радиационно-индуцированного геморрагического цистита. Обычный курс лечения включает от 35 до 40 сеансов продолжительностью от девяноста до ста минут каждый, пять дней в неделю, с использованием 100% кислорода при давлении в 2 атмосферы . Частота успеха варьируется от 76 до 95% для краткосрочных результатов и от 72 до 83% для долгосрочных результатов, где успех определяется как симптоматическое и/или цистоскопическое улучшение при лучевом цистите . Полная редукция макрогематурии фиксировалась в 57-92% случаев [54] .

В более ранних исследованиях с меньшим числом пациентов сообщалось о плохих отдаленных результатах, при этом одна группа исследователей сообщила о 45% пациентов с геморрагическим циститом и показаниями к цистостомии, которые первоначально ответили на ГБО [54]. Однако дальнейшие ретроспективные исследования с большим числом пациентов сообщают о частоте рецидивов 0,12 в год [54] .

Исследования российских авторов того периода, также подтверждали, что среди различных методов лечения постлучевого геморрагического цистита ГБО показала хорошие результаты, особенно в тех случаях, когда стандартные методы лечения оказывались неэффективными [14] .

Самый длительный период наблюдения составил одиннадцать лет, было установлено, что у 74% пациентов не отмечалось рецидивов симптомов [52] Результат также зависит от тяжести гематурии до начала лечения и типа используемой лучевой терапии [52]. Ретроспективные обзоры большого числа пациентов показывают, что чем более длительное время проходит от начала гематурии до назначения ГБО, тем меньшую эффективность показывает данное лечение [52] . Основным побочным эффектом ГБО является оталгия у 33% пациентов [53]. Результаты, опубликованные в 2019 году Oscarsson N. с соавторами, с большой степенью достоверности показывают, что ГБО снимает симптомы позднего лучевого цистита, являясь безопасным и хорошо переносимым лечением [54] .

2. Интервенционные вмешательства.

Варианты интервенционного радиологического или хирургического лечения лучевого цистита ограничиваются единичными сообщениями или нерандомизированными исследованиями с ограниченным числом наблюдений .

Оперативные вмешательства.

Варианты хирургического вмешательства включают цистоскопическое лечение кровотечений, длительные чрескожные нефростомы и отведение мочи с цистэкто- мией или без нее . Однако, после проведения ЛТ тонкая и толстая кишка часто может быть вовлечены в процесс формирования осложнений

Ретроспективный обзор цистоскопического лечения лучевого цистита показал, что большинству пациентов требуется более одной цистоскопии для достижения разрешения гематурии [41]. Кожные уретеростомии описаны в литературе как последнее средство при трудноизлечимом радиационно-индуцированном геморрагическом цистите [25] . Ретроспективный обзор двадцати восьми пациентов с не поддающимся лечению радиационным циститом после лучевой терапии рака шейки матки, которые перенесли диверсию подвздошной кишки с сопутствующей везиковагиностомией или без нее, показал, что ранняя диверсия является необходимой при тяжелом заболевании [25].

Интервенционная радиология.

Селективная радиологическая эмболизация пузырьковых артерий является минимально инвазивным вариантом, но долгосрочные наблюдения с большим количеством пациентов в настоящее время не представлены в литературе . На фоне этого, большой практический интерес представляю результаты, представленные в 2018 году Гнатюк Я. А . с соавторами [7] .

В исследование, выполненное в ГБУЗ «Челябинский областной клинический центр онкологии и ядерной медицины» с 2014 по 2017 гг. было включено 28 пациентов с инвазивным раком мочевого пузыря, в возрасте от 48 лет до 79 лет.У всех больных верифицирован переходноклеточный рак мочевого пузыря разной степени дифференцировки . Из них 6 пациентов наблюдались с постлучевыми циститами сопровождающиеся гематурией . Установлено, что эмболизация артерий мочевого пузыря является малоинвазивной методикой, не требующей общей анестезии, и позволяющей купировать синдром гематурии пациентам, которым противопоказаны открытые хирургические вмешательства и/или нет эффекта консервативных методов [7] . внутрипузырное коагуляция мочевой

Аргоноплазменная коагуляция.

Имеются исследования с участием пациентов с рефрактерным лучевым циститом, которым не удалось пройти различные виды лечения, включая внутрипу- зырные препараты и радиологическую эмболизацию, показывающие хорошие результаты при цистоскопическом использовании аргонового коагулятора . Ни один пациент не нуждался в дальнейшей катетеризации или переливании крови [64]

Лазерная коагуляция.

Два небольших исследования пациентов с радиационно-индуцированным геморрагическим циститом сообщают о снижении гематурии после одной процедуры с помощью системы GreenLight Xcelerated Performance System (XPS) или лазера на калий-тита- нил-фосфате (KTP) GreenLight [48, 67] . В других работах с участием двадцати пациентов, проходивших эндоскопическое лечение с помощью лазера GreenLight KTP, отмечалось в 92,3% случаев разрешение гематурии, хотя 25% пациентов нуждались в многократном лечении . Средний интервал без гематурии составил 11,8 мес . (1-37 мес . ) . Большая группа из 42 пациентов сообщила, что у 39 пациентов достигнуто разрешение гематурии после одного сеанса эндоскопической лазерной коагуляции под местной анестезией [61].

На основании сравнительного анализа результатов лечения 100 больных лучевыми ректитом и лучевым циститом продемонстрирована эффективность применения низкоинтенсивного лазерного излучения длиной волны 970 нм и 660 нм в комплексной терапии поздних лучевых повреждений . Оценены данные УЗИ и морфологического исследования биопсийного материала в определении степени выраженности лучевого повреждения тканей стенки прямой кишки и мочевого пузыря [8]. В исследовании эффективности диодной лазерной коагуляции с длиной волны 980 нм у женщин с радиационно-индуцированным геморрагическим циститом также показаны многообещающие результаты для лечения этой группы больных . Тем не менее, дальнейшая оценка с большей когортой необходима для подтверждения эффективности этого лечения [66].

Экстракорпоральная ударно-волновая терапия.

Некоторый исследования показали, что экстракорпоральная ударно-волновая терапия (ЭУВТ) способна ингибировать воспалительную реакцию и окислительный стресс, параллельно усиливая ангиогенез [31] . Кроме того, некоторые исследования показали, что терапия ЭУВТ не только безопасна, но и обладает потенциалом проангиогенеза, антиишемии, антифиброза, противовоспалительного и обезболивающего действия [60]. Основываясь на этих данных [30], было проведено исследование влияния ЭУВТ на снижение радиационно- индуцированного цистита у грызунов . Установлено наличие долгосрочного эффекта ЭУВТ на улучшение хронического цистита вызванного радиотерапией [32] .

Внутрипузырное лечение .

В литературе имеются указания на внутрипузырное использование некоторых лекарственных препаратов у пациентов с ПЦ . При этом у значительного числа исследований довольно не высокий уровень доказательности . Одним из первых средств, используемых для лечения тяжелых рефрактерных геморрагических циститов являлись соединения алюминия . Считалось, что они действуют как вяжущее средство и вызывают сокращение и регенерацию поверхности мочевого пузыря. Простагландины, используемые для предотвращения изъязвления слизистой оболочки желудочнокишечного тракта также позиционировались, как перспективные препараты, однако, до настоящего времени нет исследований, поддерживающих эффективность их использования [35].

Одним из перспективных направлений признается создание оптимальных комбинаций медикаментозных средств (в форме мазей, гелей, аэрозолей, суппозиторев и т.д. ), оказывающих лечебное воздействие на раневой процесс . Появление технологии направленной (адресной) доставки лекарств посредством гелей предполагает существенно повлиять на состояние тканей, входящих в зону облучения . Применение данных гидрогелевых материалов позволило добиться хорошей переносимости и высокой эффективности в профилактике лучевых реакций (по сравнению со стандартными методиками) [9] .

В последние годы многие авторы отмечают эффективность внутрипузырного введения новых отечественных медикаментозных средств: L-лецитин серебряного геля, иммуномодуляторов гепон и иммуномакс, препаратов на основе супероксиддисмутазы - рексод и гиалуроновой кислоты - уро-гиал, колегель, а также среду, на которой выращивают мезенхимальные стволовые клетки [10] В таблице 1 приведены некоторые из наиболее часто используемых препаратов для вну- трипузырных инстилляций и соответствующие уровни доказательности .

Таблица 1

Уровень доказательности и эффективность некоторых средств для внутрипузырного применения у пациентов с радиационно-индуцированным циститом

Внутрипузырный агент	Уровень доказательности	Эффекты и побочное действие
Ботулинический токсин А	4	Увеличение емкости мочевого пузыря
		Снижение частоты мочеиспускания с 14 до 11 эпизодов
		О побочных эффектах не сообщалось [33]
Формалин	4	Значительное снижение гематурии
		Высокий уровень осложнений, включая смертность [46]
Полидезоксири- бонуклеотиды	3	Улучшение симптомов сообщаемого цистита [26]
Экстракт плаценты	3Ь	Симптоматическое улучшение при лучевом цистите
		Цистоскопическое улучшение при лучевом цистите [50]
Гиалуроновая кислота	1Ь	Значительное снижение частоты мочеиспускания
		Значительное уменьшение боли в области таза
		Уменьшение гематурии, равное гипербарическому кислороду
		Побочные эффекты: увеличение частоты ИМП в 6 месяцев [57]
Сульфат хондроитина	2Ь	Снижение самооценок мочевого пузыря
		О побочных эффектах не сообщалось [39]

Ботулинический токсин А.

Ретроспективный анализ пациентов с радиационным циститом после ЛТ органов малого таза при раке предстательной железы и шейки матки показал пользу от внутрипузырной инъекции ботулинического токсина А . У пяти из шести пациентов наблюдалось увеличение средней емкости мочевого пузыря и умеренное снижение частоты мочеиспускания с четырнадцати до одиннадцати раз в день . О побочных эффектах не сообщалось [33]. Ботулинический токсин А в настоящее время зарегистрирован в некоторых странах для лечения гиперактивного мочевого пузыря .

Формалин.

Формалин осаждает клеточные белки в слизистой оболочке мочевого пузыря, закрывая телеангиэктатиче- скую ткань и мелкие капилляры . Он чрезвычайно едок для кожи и при обращении с этим веществом следует соблюдать меры предосторожности [35]. Сообщения о внутрипузырном использовании формалина представляют собой относительно небольшие ретроспективные обзоры, в которых показатели купирования гематурии при внутрипузырной терапии варьируют от 70 до 89% . Тем не менее, частота серьезных осложнений достигает 30% . Серьезные осложнения включали двусторонний гидронефроз с анурией, пузырно-влагалищный свищ и смерть, вследствие сепсиса . Пяти пациентам из 35 потребовалась цистостомия из-за осложнений, вызванных внутрипузырной терапией формалином [46] .

Полидезоксирибонуклеотиды.

Полидезоксирибонуклеотиды уменьшают воспаление и улучшают перфузию тканей и ангиогенез . Доказательств их использования при ХЦ немного . Одно небольшое проспективное обсервационное когортное исследование восьми пациентов с поздним лучевым циститом предположило улучшение симптомов сообщаемого цистита после двухнедельных инстилляций мочевого пузыря в течение двух месяцев [26].

Эстракт плаценты.

Содержащиеся в экстракте плаценты факторы роста и ангиогенные факторы показали свою эффективность в плане влияния на заживление трофических язв [35] . В одном нерандомизированном исследовании «случай- контроль» установлено, что у пациентов, получающих интравезикальный экстракт плаценты, наблюдаются симптоматические и цистоскопические улучшения при лучевом цистите по сравнению с контрольной группой с физиологическим раствором в течение периода исследования, составляющего двенадцать месяцев [50]

Гиалуроновая кислота и хондроитин сульфат.

В норме слизистая мочевого пузыря и прямой кишки

покрыта защитным слоем из гликозаминогликанов . Хондроитинсульфат и гиалуроновая кислота являются компонентами гликозаминогликанового слоя мочевого пузыря . Таким образом гиалуроновая кислота является основным мукополисахаридом, который способствует защитной функции уротелия . Также считается, что он обладает иммуномодулирующими свойствами и улучшает заживление соединительной ткани. В России в качестве экзогенного донатора гликозаминогликанов используется препарат Уро-гиал. [10]. Опубликованы результаты использования хондроитина сульфата у пациентов с диагнозом радиационно-индуцированный цистит. Интравезикальные инстилляции 0,2% раствора хондроитина сульфата могут привезти к снижению частоты мочеиспускания и уменьшить симптомы поражения мочевого пузыря [27]

Среди основных показания для назначения Уро- гиала фигурирует хронический цистит и послучевой цистит, также гиалуроновая кислота лицензирована для использования при интерстициальном цистите/ синдроме болезненного мочевого пузыря .

Хронический цистит.

Многочисленными исследованиями показано, что лечение и профилактика инфекций мочевыводящих путей (ИМП) должны быть комплексными и включать восстановление нормальной анатомии органов урогенитального тракта, а также использование помимо антибактериальных и противовоспалительных препаратов средств, нормализующих функцию нижних мочевыводящих путей, препаратов для местной и системной иммунопрофилактики, защиты уротелия от рецидива инфекции, местной заместительной гормонотерапии в климактерии, а также БАД с целью подкисления мочи [15] .

Восстановление гликозаминогликанового слоя мочевого пузыря - перспективный вид патогенетической терапии хронического рецидивирующего и интерстициального цистита . В результате приема Уро-гиала продемонстрировано уменьшение числа рецидивов заболевания, снижение интенсивности болевого синдрома, уменьшение частоты мочеиспускания [6] . В настоящее время на российском фармацевтическом рынке представлен зарегистрированный препарат гиалуроновой кислоты Уро-гиал, разработанный MKC Laboratories . Уро-гиал - стерильный, апирогенный, прозрачный, упруговязкий буферизованный физиологический раствор гиалуроната натрия неживотного происхождения (pH - 6,5-7,5); 1 мл раствора содержит 0,8 мг гиалуроновой кислоты, 0,45 мг натрия дигидрофосфат моногидрата, 2 мг динатрия фосфата безводного, 8,5 ± 0,05 мг натрия хлорида и деионизированную воду (q.s . ) . Препарат вводится в мочевой пузырь 1 раз в неделю, далее 1 раз в месяц при необходимости . Курс составляет от 4 до 12 инстилляций .

При патологических процессах и длительно существующей воспалительной реакции концентрация гиалуроновой кислоты в тканях мочевого пузыря снижается [3]. Применение гиалуроновой кислоты стало новым перспективным и патогенетически обоснованным направлением в лечении и профилактике рецидивирующих циститов, так как в настоящее время это единственный метод, способствующий восстановлению защитного слоя уротелия у этой сложной категории больных . Можно надеяться, что по мере накопления данных рандомизированных клинических исследований препарат Уро-гиал может занять ключевое место в противорецидивной терапии ИМП [4, 5]

При оценке эффективности и безопасности проведения внутрипузырных инстилляций гиалуроната натрия в комплексном лечении хронического цистита и резистентного гиперактивного мочевого пузыря у женщин (ГМП) установлено, что применение внутрипузырных инстилляций гиалуроната натрия в комплексной терапии на 40% повышает эффективность лечения резистентного ГМП и в три раза снижает количество рецидивов хронического цистита в год [22].

В другом исследовании, при оценке динамики дизурических расстройств у женщин с хроническим циститом показано, что комплексная терапия с включением в лечение гиалуроновой кислоты имеет большую эффективность по сравнению с традиционной терапией, применение «Уро-гиала» позволяет уменьшить количество и степень выраженности рецидивов заболевания и улучшить качество жизни [13] .

Трансуретральная резекция простаты и лучевой проктит

При исследовании влияния гиалуроновой кислоты на процессы эпителизации и заживления ложа аденомы, частоту дизурических явлений и послеоперационных осложнений у пациентов, перенесших трансуретральную резекцию простаты . Клинический эффект оценивался через 1, 3, 6, 12 мес . после операции по результатам комплексного урологического обследования и гистологии биоптата ложа аденомы [17]. Установлено, что гиалуроновая кислота восстанавливает разрушенный гликозаминогликановый защитный слой уротелия, способствует уменьшению раздражающего действия мочи и ее компонентов на послеоперационную раневую поверхность [17-19]. У всех пациентов отмечается уменьшения баллов 1РБ5, наиболее выраженное через месяц после операции . Ранние послеоперационные осложнения возникают с одинаковой частотой в основных и контрольных группах . Поздние послеоперационные осложнения наблюдали с одинаковой частотой только в контрольных группах . Они проявлялись наличием патологического рубцового процесса в шейке мочевого пузыря или уретре .

По данным гистологии биоптата ложа аденомы пациентов после эндоскопических операций по поводу доброкачествонной гиперплазии предстательной железы установлено, что лечение данным препаратом позволяет ускорить процесс заживления ложа аденомы после эндоскопических операций в 2-4 раза, соответственно объему удаленных тканей простаты. Клинически это проявляется сокращением частоты и длительности послеоперационных дизурических расстройств и отсутствием отсроченных обструктивных осложнений [17]

Все это позволяет снизить дизурические явления и уменьшить ирритативную симптоматику в послеоперационном периоде, и сократить количество поздних послеоперационных осложнений, таких как склероз шейки мочевого пузыря, стриктура уретры, недержание мочи, позволяющая повысить эффективность хирургического лечения и качество жизни пациентов [19] .

Лечение 149 больных с поздним лучевым проктитом, который развился после дистанционной лучевой терапии, брахитерапии и сочетанной лучевой терапии по поводу рака предстательной железы T1-3N0M0 с использованием Уро-гиала показало, что удовлетворительный эффект консервативной терапии лучевого ректита был получен у 95% больных [20] .

Послучевой цистит.

Лечение поздних лучевых повреждений требует настойчивости, терпения, времени . Применение комплексного консервативного лечения позволяет значительно облегчить, а в ряде случаев и излечить больных, страдающих лучевыми повреждениями, тем самым улучшить качество жизни и увеличить социальную активность . Важно раннее начало и адекватность лечения, что позволяет повысить терапевтический эффект и предотвращает развитие серьёзных осложнений, таких, как стриктура уретры, стеноз кишки, профузные кровотечения, формирование свища . Необходимо отметить, что лечение поздних лучевых повреждений органов малого таза остаётся сложной задачей, решение которой требует дифференциального подхода . Результат обзора литературы свидетельствует об актуальности поиска новых и оптимизации существующих методов лечения лучевых повреждений [20] .

Для внутрипузырной терапии также используется гиалуроновая кислота, обеспечивающая уменьшение частоты позывов к мочеиспусканию, и болевого синдрома . Гиалуроновая кислота является основным муко- полисахаридом, оказывающим протективную функцию клеткам уротелия, иммуномодулятором, усилителем заживления воспаленных тканей и одним из компонентов гликозаминогликанового слоя стенки мочевого пузыря . G . СатрЬе11 и соавт. [29] провели сравнительное рандомизированное исследование эффективности интравезикального введения гиалуроновой кислоты и ГБО . Авторы установили, что по своему действию оба способа равноценны по критерию снижения объема гематурии . Инстилляции в мочевой пузырь гиалуроновой кислоты способствуют уменьшению болевого синдрома и снижению частоты опорожнений мочевого пузыря (эффект продолжался более 18 месяцев) .

М. L . Sommariva и соавт. [58] на нерандомизированной группе пациентов с радиационно-индуцированным или химическим циститом исследовали эффективность инстилляций в мочевой пузырь гиалуроната Na. Авторами отмечено значительное увеличение объема мочевого пузыря, ослабление и уменьшение болей в 97% случаев .

М. Gacci и соавт. [37] опубликовали результаты исследования интрапузырного введения 1,6% раствора гиалуроната (800 мг) и 2% раствора хондроитиссульфата (1000 мг/50 мл) 34 пациентам с симптомами радиационного цистита. Авторы изучали влияние гиалуроната и хондроитиссульфата на никтурию после лучевой терапии опухолей органов малого таза, путем опроса пациентов о частоте никтурии и других симптомах проявлений цистита . Из исследования были исключены пациенты с мочевой инфекцией, мочекаменной болезнью и раком мочевого пузыря . Результаты исследования были неоднозначны: в 22% случаев (5 пациентов) ночное недержание мочи прекратилось полностью, хотя оставались другие симптомы цистита; у 18 пациентов (78%) частота никтурии уменьшилась, но она не прекратилась полностью .

В рандомизированном контрольном исследовании сравнивали внутрипузырное лечение гиалуроновой кислотой с ГБО терапией и обнаружили, что гиалуроновая кислота обеспечивает значительное уменьшение боли в области таза и частоту мочеиспускания до 18 месяцев наблюдения . Гиалуроновая кислота была эквивалентна гипербарической кислородной терапии для улучшения гематурии [57] .

В нерандомизированном проспективном когортном исследовании смешанной группы пациентов с химическим и радиационно-индуцированным циститом сообщалось о значительном увеличении емкости мочевого пузыря, ослаблении тазовой боли и дизурии у 97% пациентов с внутрипузырным лечением гиалуроновой кислотой [58] .

В небольшом нерандомизированном исследовании «случай-контроль» изучались самооценочные показатели симптомов в группе пациентов, получавших внутрипузырное введение хондроитинсульфата во время лучевой терапии таза при раке шейки матки В течение восьминедельного периода исследования пациенты, которые получали внутрипузырный сульфат хондроитина, имели менее выраженные клинические проявления ГМП, недержания мочи, обструктивного мочеиспускания и тазовой боли [39] . Небольшое проспективное пилотное исследование рассматривало внутрипузырное лечение гиалуроновой кислотой и хон- дроитинсульфатом у пациентов с лучевым циститом после лучевой терапии рака предстательной железы . Было отмечено значительное снижение никтурии после лечения; однако отсутствие контрольной группы в этом исследовании затрудняет окончательные выводы об эффективности лечения [37].

В исследованиях О.В.Терехова [21] проанализированы результаты лечения больных с поздними лучевыми повреждениями мочевого пузыря (осложненными и неосложненными циститами) . Отмечается, что выбор метода лечения должен основываться на данных субъективных жалоб и объективных методов исследования . Так, при выраженном болевом синдроме и инкрустированной форме лучевого цистита наилучшие результаты отмечались на фоне внутрипузырного применения Димексида . При выраженном воспалительном процессе, сопровождающемся поверхностным нарушением слизистой мочевого пузыря, а также атрофии слизистой предпочтение следует отдать инстилляциям Уро-гиала . Рексод продемонстрировал эффективность у больных с геморрагическим синдромом, при язвенном лучевом цистите и сниженном объеме мочевого пузыря. Таким образом продемонстрировано, что уро-гиал обладает выраженными противоспалитель- ными свойствами, способствует снижению частоты мочеиспускания и лейкоцитурии. Авторы считают предложенную схему лечения эффективной у пациентов с преобладанием воспалительного компонента и болевым синдромом [21].

Проведенное обследование 23 пациенток с поздними лучевыми повреждениями мочевого пузыря, прокол лечения которых включил применение ГБО и проведение инстилляций в мочевой пузырь с уро-гиалом позволило всем пациенткам добиться положительных результатов, которые выражались в прекращении гематурии, уменьшении или прекращении дизурии, частота мочеиспусканий уменьшалась до 6,5±0,5 раз в сутки, увеличении емкости мочевого пузыря, что в конечном итоге сказывалось на качестве жизни больных Отмечена хорошая переносимость лечения с применением метода ГБО, отсутствовали побочные реакции . Полученные в указанной работы данные могут служить основанием для более широкого внедрения в клиническую практику ГБО и инстиляций с урогиалом для лечения постлучевых циститов [14] .

В проведенных нами ранее исследованиях также показано, что современное сочетанное лучевое лечение рака шейки матки 2 стадии позволяет обеспечить длительный период безрецидивного течения болезни, однако его осложнения в виде лучевого цистита значительно снижают качество жизни этих женщин Стандартное этиотропное лечение не во всех случаях купирует клинику патологического процесса, при этом монотерапия внутрипузырными инстиляциями препаратом «Уро-гиал» показала высокую клиническую и морфо-функциональную эффективность [1].



Заключение

Таким образом, подробный анализ литературных данных позволяет сделать вывод, что лучевой цистит является признанным осложнением лучевой терапии области малого таза . Заболеваемость радиацио индуцированным циститом колеблется от 23 до 80%, а заболеваемость тяжелой гематурией от 5 до 8% . Высококачественных данных, описывающих лечение радиационного цистита, с позиций доказательной не так и много . Методы лечения подразделяются на системную терапию, внутрипузырную терапию, ГБО и интервенционные процедуры. Продолжают появляться сообщения о новых методах вмешательства, таких как лазерная коагуляция геморрагического цистита; однако, радиационный цистит остается трудно поддающимся лечению заболеванием

Наиболее убедительные доказател ьства существуют для системной терапии с использованием TCDO/WF10, капсул клюквенного сока, ГБО и внутрипузырного введения гиалуроновой кислоты . Следует отметить, что имеющиеся доказательства этих методов не являются высококачественными, хотя из перечисленных методик только гиалуроновая кислота имеет уровень доказательности 1Ь . Наличие множества описанных в литературе способов лечения радиационно-индуцированных циститов: системных, локальных с применением физических методов, комбинаций разных способов - свидетельствует об отсутствии убедительных доказательств формирования единой концепции профилактики и лечения этого тяжелого осложнения лучевой терапии [12] и обосновывает актуальность дальнейших исследований .



Литература

. Бердичевский Б . А . , Зотов П. Б . , Гутрова Е . И. , Бердичевский В . Б . , Григоренко Т. Б . , Симонов А . В . , Петров И . М . Морфо-функциональная эффективность препарата «Уро-гиал» в лечении рефрактерных проявлений лучевого цистита // Медицинская наука и образование Урала . 2020. Т. 21 . № 2 (102) . С . 6-9 .

. Воробьев В . А . , Белобородов В . А . , Попов С .Л . и др . Вспомога

тельные методы лечения при уротелиальных повреждениях // Сибирский медицинский журнал (Иркутск) . 2019 . Т. 157 . № 2 . С . 13-16 .

. Гаджиева З . К . Возможности применения гиалуроновой кисло

ты в лечении больных хроническим циститом // Эффективная фармакотерапия . 2014 . № 15 . С . 20-23 .

. Гаджиева З . К . Особенности подхода к диагностике и лечению

рецидивирующих инфекций нижних мочевыводящих путей // Урология .2013 . №3 .С .84-91 .

. Гаджиева З . К ., Казилов Ю . Б . Особенности подхода к профи

лактике рецидивирующей инфекции нижних мочевыводящих путей // Урология . 2016 . № 3^3 . С . 65-76.

. Глыбочко П . В ., Аляев Ю . Г, Гаджиева З . К . и др . Применение

гиалуроновой кислоты в лечении хронического цистита // Эффективная фармакотерапия . 2011 . № 45 . С . 8-11 .

. Гнатюк Я . А . , Карнаух П . А . , Сощенко Д . Г и др . Рентгенэндо-

васкулярные методы остановки кровотечения при опухолях мочевого пузыря и постлучевых циститах, собственный опыт // Исследования и практика в медицине . 2018 . Т. 5 . № 2 . С.222.

. Горчак Ю . Ю ., Стаханов М .Л ., Генс Г П . и др . Низкоинтенсивное

лазерное излучение в комплексной терапии больных с лучевыми повреждениями прямой кишки и мочевого пузыря // Лазерная медицина . 2018 . Т. 22 . № 1 . С . 24-33 .

. Дунаева Е . А . , Бойко А . В . , Демидова Л . В . и др . Консерватив

ные методы профилактики и лечения лучевых повреждений у больных злокачественными новообразованиями женских половых органов // Медицинская радиология и радиационная безопасность . 2015 . Т. 60 . № 5 . С . 59-73 .

. Жариков А . А . , Пасов В . В ., Паршин В . С . Новый подход в ле

чении местных лучевых повреждений мочевого пузыря: вну- тритазовые блокады и ультразвуковая навигация // Радиация и риск (Бюллетень Национального радиационно-эпидемиологического регистра) . 2019 . Т. 28 . № 3 . С . 107-118 .

. Каприн А . Д . , Гармаш С . В . , Рерберг А . Г. Осложнения со сто

роны верхних мочевых путей при лучевой и химиолучевой терапии местно-распространенного рака шейки матки // Радиология - практика . 2009 . №1 .С . 41-48 .

. Корытов О . В . , Корытова Л . И ., Ахтемзянов А . Р. и др . . Ради

ационно-индуцированный цистит // Лучевая диагностика и терапия . 2019 . № 3 (10) . С . 22-31 .

. Кочеров А. А. , Кочерова Е . В . Применение «Уро-гиал» в лече

нии стойкой дизурии у больных с хроническим циститом // Урологические ведомости . 2015 . Т. 5 . № 1 . С . 102-104 .

. Лоран О . Б . , Синякова Л. А . , Незовибатько Я. И. , Плесов-

скийА .М. Лечение постлучевых повреждений мочевого пузыря // Урология . 2018 . № 2 . С . 9-13 .

. Онопко В . Ф. , Кириленко Е . А . , Баранова Е . О . , Голубева В . С . Ин

терстициальный цистит или синдром болезненного мочевого пузыря: современный взгляд на проблему // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук . 2016 .Т. 1 . № 1 (107) . С . 65-69 .

. Синяев Е . А . , Петрова Ю . , Аршакян Г. Г. , Осколков С . А . Имму-

ноактивные препараты в лечении осложненных инфекций мочевыводящих путей, обусловленных урологическими нарушениями // Уральский медицинский журнал . 2015 . № 9 (132) . С.154-161 .

. Сорокин Д . А . , Пучкин А . Б . , Семеничев Д . В . и др . Гиалуроно-

вая кислота в лечении и профилактике послеоперационных осложнений эндоскопических операций по поводу доброкачественной гиперплазии предстательной железы // Современные технологии в медицине . 2015 . Т. 7 . № 4 . С . 97-104.

. Сорокин Д . А . , Севрюков Ф. А . , Семенычев Д . В . и др . Результаты

применения гиалуроновой кислоты после трансуретральных эндоскопических операций по поводу доброкачественной гиперплазии простаты // Медицинский вестник Башкортостана . 2015 .Т. 10 . №3 . С . 19-24 .

. СорокинД .А . , СеменычевД .В . , ВолодинМ .А . Гиалуроновая

кислота в профилактике дизурических и обструктивных осложнений эндоскопических операций по поводу доброкачественной гиперплазии простаты // International Journal of Medicine and Psychology. 2019 . Т. 2 . № 3 . С. 129-135 .

. СычеваИ .В . , Каприн А . Д ., ПасовВ .В . , Иванов С .А .Лечение

поздних лучевых повреждений после брахитерапии и сочетанной лучевой терапии рака предстательной железы // Вопросы урологии и андрологии . 2014 . Т. 3 . № 3 . С . 15-20 .

. Терехов О . В . , Пасов В . В . Лечение поздних лучевых поврежде

ний мочевого пузыря . // Эффективная фармакотерапия . 2014 . № 32 . С . 26-30.

. ТетеринаТ. А . , Аполихина И .А . Современные возможности

терапии хронического цистита и резистентного гиперактивного мочевого пузыря у женщин // Эффективная фармакотерапия . 2014 . № 54 . С . 42-47.

. Aghili M . , Andalib B . , Karimi Moghaddam Z . et al . Concurrent

chemo-radiobrachytherapy with cisplatin and medium dose rate intra- cavitary brachytherapy for locally advanced uterine cervical cancer // Asian Pac J Cancer Prev. 2018 . V. 19 . P. 2745-2750.

. AnheuserP. , MuhlstadtS. , KranzJ. et al. Significance of

Hyperbaric Oxygenation in the Treatment of Fournier's Gangrene: A Comparative Study // Urologia Internationalis . 2018 . V. 101 (4) . P. 467-471 .

. Banerji J . S . , Devasia A . , Kekre N. S . , Chacko N . Early urinary

diversion with ileal conduit and vesicovaginostomy in the treatment of radiation cystitis due to carcinoma cervix: a study from a tertiary care hospital in South India // ANZ Journal of Surgery. 2015 . V. 85 (10) P 770-773

. Bonfili P., Franzese P. , Marampon F. et al . Intravesical instillations

with polydeoxyribonucleotides reduce symptoms of radiation- induced cystitis in patients treated with radiotherapy for pelvic cancer: a pilot study // Supportive Care in Cancer. 2014 . V. 22 (5) . P. 1155-1159 .

. Browne C ., Davis N . F. , Mac Craith E . et al . A Narrative review on

the pathophysiology and management for radiation cystitis // Adv Urol 2015 V 2015 P 346812

. Buckley C . J . , Cooper J . S . Hyperbaric, Angiogenesis Treasure Island

(FL): StatPearls Publishing, 2019 . URL: http://www.ncbi .nlm . nih. gov/books/NBK482485

. Campbell G . , Pickles! , D'yachkova Y. A randomised trial of

cranberry versus apple juice in the management of urinary symptoms during external beam radiation therapy for prostate cancer // Clinical Oncology. 2003 . V. 15 (6) . Р. 322-328 .

. Chen K . H . , YangC . H . , Wallace C . G .et al . Combination therapy with

extracorporeal shock wave and melatonin markedly attenuated neuropathic pain in rat // Am J Transl Res . 2017 . V. 9 . P. 4593-4606.

. Chen Y. T , Yang C . C . , Sun C . K . et al . . Extracorporeal shock wave

therapy ameliorates cyclophosphamide-induced rat acute interstitial cystitis though inhibiting inflammation and oxidative stress-in vitro and in vivo experiment studies // Am J Transl Res . 2014 V 6 P 631-648

. Chen Y. T. , Yang C . C . , Sung P. H. et al. Long-term effect of

extracorporeal shock wave therapy on attenuating radiation- induced chronic cystitis in rat // Am J Transl Res . 2020. V. 12 (3) . P. 999-1015 .

. Chuang Y.-C . , Kim D . K . , Chiang P.-H. , Chancellor M. B . Bladder

botulinum toxin A injection can benefit patients with radiation and chemical cystitis // BJU International . 2008. V. 102 (6) . P. 704-706.

. Cowan C . C . , Hutchison C . , ColeT et al .A randomised double-blind

placebo-controlled trial to determine the effect of cranberry juice on decreasing the incidence of urinary symptoms and urinary tract infections in patients undergoing radiotherapy for cancer of the bladder or cervix // Clinical Oncology. 2012 . V. 24 (2) . P 31-38 .

. DentonS . , Clarke N.W. , Maher E .J . Non-surgical interventions

for late radiation cystitis in patients who have received radical radiotherapy to the pelvis // Cochrane Database of Systematic Reviews . 2002 . V. 3 . Article ID CD001773 .

. Eggleton P. , Bishop A .J. , Smerdon G . R . Safety and efficacy of

hyperbaric oxygen therapy in chronic wound management: current evidence // Chronic Wound Care Management and Research . 2015 . V. 2015 .№2 . P 81-93 .

. Gacci M . , O . Saleh, C . Giannessi et al . Sodium hyaluronate and

chondroitin sulfate replenishment therapy can improve nocturia in men with post-radiation cystitis: results of a prospective pilot study // BMC Urology. 2015 . V. 15 . P 65 .

. Hamilton K . , Bennett N . C . , Purdie G . , Herst P M. Standardized

cranberry capsules for radiation cystitis in prostate cancer patients in New Zealand: a randomized double blinded, placebo controlled pilot study // Supportive Care in Cancer. 2015 . V. 23 (1) . P 95-102 .

. Hazewinkel M. H. , StalpersLJ . A . , DijkgraafM.G . , RooversJ.-

PW. R . Prophylactic vesical instillations with 0.2% chondroitin sulfate may reduce symptoms of acute radiation cystitis in patients undergoing radiotherapy for gynecological malignancies // International Urogynecology Journa 2011 V 22 (6) P 725730