Размещено на http://www.Allbest.Ru/

Министерство здравоохранения республики Беларусь

Учреждение образования

Белорусский государственный медицинский университет

Кафедра фармацевтической технологии

Промышленное производство аэрозоля Сальбутамол. Расчет материального баланса

Выполнила Рабкова О.П.

Научный руководитель

Шакуро Н.Ф. к.т.н., доцент

Минск 2021



Оглавление

Введение

Глава 1. Общая характеристика лекарственной формы аэрозоли

1.1 Устройство аэрозольной упаковки

1.2 Фармацевтические аэрозоли

Глава 2. Технологическая инструкция аэрозоля Сальбутамол

2.1 Технологическая схема производства

2.2 Аппаратурная схема производства

2.3 Технологический процесс производства аэрозолей Сальбутамол

Глава 3. Расчёт материального баланса

Заключение

Список использованной литературы



Резюме

В курсовой работе изучены в промышленном производстве лекарственных средств, изучены устройство и механизм их действия. Рассчитан материальный баланс для производства аэрозоля Сальбутамол.



Summary

In the course work studied in the industrial production of medicines, studied the device and mechanism of their action. Calculated material balance for the production of aerosol Salbutamol.



Введение

Фармацевтические аэрозоли (ФА), содержащие как отдельные лекарственные вещества (ЛВ), так и их сочетания, все более широко применяются в лечебной практике. Созданные вначале для легочной терапии, они вскоре стали использоваться и при многих других заболеваниях. В настоящее время ФА занимают видное место не только в арсенале лекарственных форм (ЛФ), применяемых в клинике внутренних болезней, но и в хирургии, дерматологии и ряде других отраслей медицины.

Аэрозоли [от греч. Aer - воздух и лат. Sol (utio) - раствор], дисперсные системы с газовой дисперсионной средой и твердой или жидкой дисперсной фазой.

Термин «аэрозоли» был впервые использован английским химиком Ф. Дж. Доннаном в конце Первой мировой войны для обозначения облаков, состоящих из частиц мышьяковистых соединений, применявшихся как отравляющие вещества немецкими войсками.

Аэрозоли с точки зрения дисперсных систем представляют собой аэродисперсные системы с газообразной дисперсионной средой и свободными частицами твердой или жидкой дисперсной фазы. В повседневной жизни примерами таких систем могут служить дымы (дисперсная фаза твердая) и туманы (дисперсная фаза жидкая).

История применения аэрозолей насчитывает свыше 4 тысяч лет. В древних египетских папирусах и индийских трактатах содержаться рекомендации по вдыханию паров, содержащих алкалоиды растений. Первый рисунок устройства, отдаленно напоминающего современный ингалятор, был сделан в 1654 году Беннетом. Он использовал это устройство при лечении больных туберкулезом. В 1778 году английский врач Мутге подобные приспособления для вдыхания аэрозолей назвал ингаляторами. Другое распространенное название приборов для ингаляций (оно впервые появилось в 1872 году в Оксфордском словаре) - небулайзеры (от латинского nebula - облако или туман). Первый запатентованный аэрозольный аппарат был создан в 1859 году Салес-Гироном.

Как лекарственная форма в современном виде аэрозоли используются с середины XX века. Благодаря высокой степени дисперсности частиц лекарственных веществ фармацевтические аэрозоли обладают высокой биологической доступностью.

В последнее время значительно увеличилось использование аэрозольных лекарственных форм, совершенствуются и средства их доставки. Аэрозольные лекарственные формы предназначены прежде всего для вдыхания (ингаляции). Аэрозоли также могут быть предназначены для нанесения лечебного состава на кожу, слизистые оболочки, раны. Преимуществом аэрозольного способа доставки лекарств является возможность непосредственного и быстрого воздействия на зону воспаления в слизистых оболочках, что позволяет уменьшить дозу препарата, повысить его эффективность и снизить вероятность осложнений фармакотерапии. Происходящее при образовании аэрозоля диспергирование лекарственного вещества увеличивает объем лекарственной взвеси, площадь ее контакта с пораженной тканью, что существенно повышает эффективность воздействия. Некоторые препараты плохо абсорбируются из желудочно-кишечного тракта или разрушаются в нем. В таких случаях ингаляционный путь является наиболее приемлемым альтернативным путем введения. Ингаляции традиционно применяются при острых респираторных заболеваниях, а также при хронических воспалительных процессах дыхательных путей.



Глава 1. Общая характеристика лекарственной формы аэрозоли

Общая фармакопейная статья «Аэрозоли» впервые включена в ГФ XI издания. Согласно ГФ XI аэрозоли - это лекарственная форма, в которой лекарственные и вспомогательные вещества находятся под давлением газа-пропеллента в аэрозольном баллоне, герметически закрытом клапаном, и предназначенная для ингаляций, нанесения на кожные покровы, введения в полости тела.

Аэрозоли - это лекарственная форма, представляющая собой растворы, эмульсии, суспензии лекарственных веществ, находящиеся под давлением вместе с пропеллентом в герметичной упаковке, снабженной клапанно-распылительной системой (дозирующей или недозирующей).

Аэрозоль, обеспечивающий высвобождение содержимого упаковки с помощью воздуха, называется спрей. Разновидностью ингаляционных аэрозолей являются порошки для вдыхания - инхалеры, которые могут выпускаться в специальных упаковочно-дозирующих устройствах типа ротодисков, вентодисков и др.

Достоинства:

Быстрота терапевтического эффекта, приближенная иногда к внутривенному введению;

Повышение стабильности лекарственных веществ за счет герметичности баллона и предохранение от воздействия внешних физических факторов (свет, воздух, влажность и др.);

Сохранение стерильности в течение всего срока годности препарата;

Возможность точной дозировки лекарственных веществ при использовании дозирующих клапанов;

Положительное психологическое воздействие и щадящее действие на организм.

Недостатки:

Возможность взрыва баллона при ударе, перегреве;

Сложность технологического процесса;

Токсическое действие ряда пропеллентов на живые организмы;

Негативное действие на окружающую среду (для фреонов);

Возможность раздражающего действия аэрозолей на кожу и слизистые оболочки (часто за счет органических растворителей);

Ограничение применения в детской практике.

Основными характеристиками дисперсионной среды являются химический состав, температура, давление, степень ионизации, параметры внешних физических полей, наличие турбулентности и ее параметрами, наличие и величиной градиентов температуры и концентрации компонентов.

Важнейшие параметры дисперсной фазы - объемная доля частиц и их массовая доля, число частиц в единице объема (счетная концентрация), средний размер частицы и ее электрический заряд. Наряду с усредненными величинами дисперсную фазу характеризуют распределением частиц по размерам и по величине электрического заряда.

Важнейшие свойства аэрозолей - способность частиц сохраняться во взвешенном состоянии, перемещаться преимущественно как единое целое и при столкновении прилипать друг к другу или к какой-либо поверхности. В покоящейся среде частицы аэрозоли поддерживаются во взвешенном состоянии. Им присуща кинетическая и агрегатная устойчивость. Кинетическая устойчивость их велика, что обеспечивается малыми размерами частиц и небольшой плотностью воздушной среды. Агрегатная устойчивость аэрозолей мала вследствие небольшого электрического заряда на частицах.

Медицинские аэрозоли используются при многих заболеваниях. При помощи аэрозолей лекарства попадают непосредственно на пораженные участки, при этом во время применения малых доз становится меньшим побочный эффект.



1.1 Устройство аэрозольной упаковки

1. Перевод веществ в мелкодисперсное состояние происходит за счет потенциальной энергии сжиженного пропеллента и не требует каких-либо посторонних устройств.

2. Для создания аэрозолей не нужны какие-либо насадки.

3. В единицу времени можно диспергировать значительное количество вещества с получением частиц заданного размера; в случае применения других способов потребовалось бы гораздо больше энергии.

4. Стабильный режим образования аэрозолей: размер получаемых частиц, дальность их полета, угол в вершине конуса в течение всего времени эксплуатации мало изменяются.

5. Возможность заранее фиксировать дозировку распыляемого вещества, размер частиц.

6. Степень полидисперсности аэрозоля невелика и все частицы имеют одинаковый химический состав.

7. Обеспечивается стерильность распыляемых препаратов.

8. Вещества в упаковке не соприкасаются с кислородом воздуха, что обеспечивает его стабильность.

9. Автоматически закрывающийся клапан исключает потери за счет проливания или испарения неиспользованной части продукта.

10. Упаковка компактна, постоянно готова к работе, дает возможность индивидуального или коллективного использования.

Принцип действия аэрозольного баллона состоит в том, что помещенный в упаковку препарат смешивается с эвакуирующей жидкостью (пропеллентом), давление насыщенного пара которой выше атмосферного.

Выброс смеси из баллона происходит под действием давления насыщенного пара, находящегося над жидкостью. Известно , что давление насыщенного пара любого стабильного вещества определяется только температурой и не зависит от объема. Поэтому в течение всего времени работы баллона давление в нем будет оставаться постоянным, следовательно, постоянной будет оставаться дальность полета частиц и угол конуса распыления.

Общая схема устройства аэрозольной упаковки и ее составные части представлены на рисунках 6 и 7.

На рис. 6 показана общая схема аэрозольной упаковки, которая состоит из металлического (алюминиевого или жестяного), пластмассового или стеклянного баллона (контейнера), клапанного устройства 2 с распылительной головкой 3 и сифонной трубкой 4. Сверху на распылительную головку обычно надевается защитный колпачок, который предохраняет ее от случайного нажима.

Рис. 6 Рис. 7

На рис. 7 представлена общая схема стандартного клапанного устройства. При нажатии головки шток 5 перемещается вниз, образуя затор между кольцевым выступом 9 и ниппелем 2. Смесь под давлением по сифонной трубке 8, надетой на капроновый карман 7, через кольцевой паз и зазор поступает в головку. Пружина 6 служит для возвращения головки в первоначальное положение. Корпус клапана 4 герметически крепится к баллону с помощью резиновой прокладки 3. При выходе продукта из сопла происходит его механическое распыление. [21, 24]

Различные конструкций клапанных устройств классифицируют по трем признакам:

1. По принципу действия:

- пружинные (одноразовые и многократные; непрерывные и дозирующие), действующие при нажатии на распылительную головку вертикально вниз; - качательные беспружинные, действующие при нажатии на распылительную головку сбоку;

- клапаны с винтовым вентилем.

2. По способу крепления на баллоне:

- закрепляющиеся в стандартном отверстии баллона путем разжима вертикальных стенок корпуса клапана под бортик горловины баллона специальным цанговым устройством (для металлических баллонов);

- закрепляющиеся на горловине баллона путем завальцовки корпуса клапана или капсулы на специальных стенках (для стеклянных и пластмассовых баллонов);

- клапаны, навинчивающиеся на горловину сосуда (для крупных баллонов многократного использования).

3. По назначению:

- стандартные для жидких продуктов;

- для пен;

- для вязких продуктов;

- для порошков и суспензий;

- клапаны специального назначения;

- дозирующие клапаны.

Для клапанных устройств, в частности, фармацевтической промышленностью выпускаются различные распылители и насадки (рис. 8), которые подразделяют на: распылители для ингаляций 1, для лечения бронхиальной астмы 2, для суспензионных 3 и пленкообразующих 4 аэрозолей; насадки -- стоматологические, ректальные, вагинальные 5 и др.



Рис. 8. Распылители и насадки

Ко всем элементам аэрозольной упаковки предъявляются достаточно жесткие требования, т.к. они должны выдерживать давление 5-6 атм. Рабочее давление в баллоне 2-3 атм.

Наиболее распространенным материалом для изготовления аэрозольных баллонов является металл: белая и черная жесть, а также алюминий. Металлические баллоны могут состоять из трех, двух и одной детали (моноблок).

Трехдетальный баллон из белой жести появился одним из первых и в настоящее время наиболее распространен. Подобный баллон изготавливается по следующей схеме. На листы жести наносится лакокрасочное покрытие, затем лист на специальном станке скручивается в цилиндр необходимого диаметра и сваривается по шву. Дно и крышка изготавливаются отдельно (штамповкой) и прикатываются (привальцовываются) к корпусу, образуя двойной шов, состоящий из пяти слоев жести.

На современном этапе развития производства баллонов для аэрозольной упаковки появились моноблочные баллоны из алюминия. Благодаря отсутствию швов, они отличаются высокой степенью герметичности и прочности. Цилиндрические корпуса таких баллонов изготавливают из плоской заготовки с помощью мощных прессов ударного выдавливания.

Распространению алюминиевых баллонов способствовали: простая технология изготовления, возможность придания им различной формы и наружного оформления, в том числе возможность анодирования.

Аэрозольные упаковки удобны в применении, обеспечивают быстрый эффект при малых затратах веществ. Герметичность аэрозольной упаковки гарантирует защиту содержимого от высыхания, действия влаги, загрязнения микроорганизмами.

В зависимости от характера взаимодействия распыляемого вещества с эвакуирующей жидкостью и его агрегатного состояния, системы в аэрозольной упаковке будут состоять из различного числа фаз. В случае взаимной растворимости компонентов образуется гомогенный жидкий раствор, в других случаях -- эмульсия или суспензия. Очевидно, что в первом случае в аэрозольной упаковке находится двухфазная система -- жидкость и насыщенный пар. При выпуске в атмосферу эмульсии или суспензии происходит дробление только дисперсионной среды -- получаемые частицы в лучшем случае будут иметь размеры, которые они имели в жидкой фазе.

В процессе диспергирования веществ с помощью перегретой жидкости могут быть получены высокодисперсные аэрозоли с частицами, размеры которых обычно характерны для конденсационных аэрозолей.

Размер частиц, получаемых при помощи аэрозольных баллонов, зависит от физико-химических свойств веществ, входящих в состав препарата, соотношения компонентов, конструктивных особенностей баллона и температурных условий его эксплуатации.

Степень дисперсности можно регулировать: варьируя размеры выходного отверстия; изменяя давление насыщенного пара эвакуирующей жидкости или меняя количественное соотношение препарата и эвакуирующего агента.

Размеры распыляемых частиц зависят от количества пропеллента в содержимом баллона, температуры кипения пропеллента, летучести растворителя, температуры окружающей среды, вязкости продукта, конструкции клапана и т.д. К примеру, составы, содержащие от 50 до 60 вес. % пропеллента, употребляются для распыления жидкостей, предназначенных для нанесения на поверхности. В то же время аэрозоли, содержащие от 70 до 90 вес. % пропеллента, используются для распыления жидкостей с целью образования облака из мельчайших капель, которые способны довольно долго удерживаться в воздухе.

1.2 Фармацевтические аэрозоли

Фармацевтические аэрозоли - готовые лекарственные формы, состоящие из баллона, клапанно-распылительной системы и содержимого различной консистенции, способного с помощью пропеллента выводиться из баллона. В состав аэрозоля входят лекарственные, вспомогательные вещества и один или несколько пропеллентов. С фармацевтической точки зрения «Аэрозоль» представляет собой форму выпуска готового лекарственного средства, если одно или несколько лекарственных веществ в растворенном, суспендированном ли эмульгированном состоянии помещается в вытесняющем газе, в специальном баллоне, закрытом клапано-распыляющим устройством.

Для аэрозольных суспензий размер частиц не должен превышать 40--50 мкм, а для ингаляционных аэрозолей наилучший эффект получен при величине частиц 5--10 мкм. При этом концентрация суспензии порошка не должна превышать более 10% и порошок не должен быть гидрофобным, так как с течением времени его частицы будут увеличиваться в размерах.

По назначению фармацевтические аэрозоли классифицируют на ингаляционные, отоларингологические, дерматологические, стоматологические, проктологические, гинекологические, офтальмологические, специального назначения (диагностические, перевязочные, кровоостанавливающие и т.д.).

Использование лекарственных веществ в форме аэрозолей удобно в тех случаях, когда необходимо воздействие препарата на большие поверхности (острые заболеваний дыхательных путей, ожоги и т.п.). Эффективны аэрозольные лекарственные формы, содержащие в своем составе жидкие пленкообразующие вещества. При распылении такого препарата он покрывает пораженный участок тонкой, прозрачной пленкой, которая заменяет повязку.

Применение аэрозольного баллона рентабельно для индивидуального использования, а также в целях дезинфекции, когда в небольших помещениях необходимо создать сравнительно длительно не осаждающиеся аэрозоли, или же для равномерного покрытия ограниченных по площади поверхностей тонким слоем препарата. Кроме того, аэрозольные баллоны можно использовать в любых условиях, что дает возможность привлекать население к участию в противоэпидемических мероприятиях.

технологический клинический лекарственный небулайзер сольбутамол



Глава 2. Технологическая инструкция аэрозоля Сальбутамол

Состав:

Активное вещество: сальбутамола сульфат 120,5 мкг в одной дозе (эквивалентно 100 мкг сальбутамола).

Вспомогательные вещества: пропеллент GR106642X (1,1,1,2-тетрафторэтан, также известный как HFA 134а или норфлуран). Не содержит фреонов хлорфторуглеродов.

Описание:

Металлический ингалятор с вдавленным дном, оснащенный дозирующим клапаном, содержащий суспензию белого или почти белого цвета. На внутренней поверхности ингалятора не должно быть повреждений.

Фармакотерапевтическая группа:

Средства для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей. Адренергические средства для ингаляционного применения. Селективные агонисты бета-2-адренорецепторов.

Фармакологические свойства:

Фармакодинамика

Сальбутамол является селективным агонистом бета-2-адренорецепторов.

После ингаляционного применения сальбутамол оказывает стимулирующее действие на бета-2-адренорецепторы гладкой мускулатуры бронхов, обеспечивая, таким образом, быструю бронходилатацию, которая проявляется через несколько минут и сохраняется на протяжении 4-6 часов.

Фармакокинетика

Сальбутамол

После ингаляционного введения препарата его концентрация в плазме крови при приеме обычных доз является незначительной (в 10-50 раз меньше, чем при приеме препарата перорально либо посредством инъекций).

Взаимосвязь между уровнем концентрации в крови и эффективностью отсутствует. После легочной резорбции препарат экскретируется преимущественно почками, частично в неизменном виде (менее 2%), частично - в форме неактивных метаболитов (фенольные сульфаты).

1,1,1,2-тетрафторэтан: вытесняющий газ

После ингаляционного введения препарата адсорбция 1,1,1,2-тетрафторэтана является незначительной и быстрой, максимальная концентрация достигается меньше, чем за 6 минут.

У животных (мышей и крыс) был отмечен незначительный печеночный метаболизм препарата с образованием трифторуксусной кислоты и трифторуксусного альдегида. Тем не менее по результатам кинетических исследований, проведенных среди пациентов, принимающих 1,1,1,2-тетрафторэтан при наличии патологий, случаи образования трифторуксусной кислоты не были выявлены.

2.1 Технологическая схема производства

Схема производства:

1) Приготовление концентрата. Проводится в реакторе. ЛВ растворяют или диспергируют в растворителях (этанол, глицерин, масла растительные) с применением вспомогательных веществ (твин-80) - для придания агрегативной устойчивости. Готовый концентрат - в сборники, откуда он подается на автомат.линию заполнения баллонов.

2) Приготовление пропелента: обеспечение рабочего давления, под которым азот подается в аэрозольные баллон. Транспор пропеллентов осущ с помощью насоса или под давлением, создаваемым газом.

3) Наполнение аэрозольных баллонов: т.к. пропеллент - сжатый газ, то наполнение проводят только под давлением. Газ вводят в кол-ве 50-85%, обеспечивая необходимое внутреннее давление (контроль по манометру). В баллон дозируют концентрат, удаляют из него воздух (вводят инертный газ или вакуумируют), герметизируют клапаном и через него по трубопроводу под давлением вводят пропеллент. Критерии выбора типа аэрозольного баллона: вместимость, материал (не должен взаимодействовать с содержимым; должен обладать высокой хим. и термич. стойкостью). В нашей стране выпускают стеклянные баллоны (НС-1,НС-3) вместим. 15-80 мл. Клапан выбирают в зависимости от пропеллента: при использовании азота требуется специальное распылительное устройство, осуществляющее механич. дробление струи распыляемой жидкости, т.к. азот не взаимодействует с растворителями и водой.

4) Оценка качества аэрозол. упаковки. Проверяют на прочность (должна выдерживать давление, в 1,5-2,5 р. превышающее рабочее давление при Т 45+/-5); герметичность (погружают в ванну с водой при Т 45-50 на 20-25 мин - не должны выделяться пузырьки газа); масса нетто- контрольным взвешиванием; проверка на горючесть распылительной смеси; качеств. И колич. Содержание компонентов. Регламентир макс. объем заполнения концентратом и пропеллентом.

Контроль давл - манометром. Сред масса 1 дозы.

Производство баллонов и клапанно-распылительных устройств.

Эта стадия может отсутствовать, если они поступают со смежных производств.

Приготовление концентрата (лекарственные + вспомогательные вещества (без пропеллента)). Готовят в соответствии с производственным регламентом в реакторах-смесителях. Как правило, концентрат состоит из одного или нескольких лекарственных веществ, растворенных или диспергированных в растворителях с применением вспомогательных веществ (ПАВ, солюбилизаторы, сорастворители). Концентрат-раствор получают при непосредованном растворении лекарственных веществ в части пропеллента или сорастворителя, который полностью смешивается с пропеллентом и обладает малой летучестью.

Концентраты-эмульсии (суспензии) получают в том случае, если лекарственное вещество диспергированно в растворителе, сорастворителе или других вспомогательных жидкостях. Такие концентраты эвакуируются из баллона в виде вязко-пластичных масс (пена, крем, линимент, засыхающая пленка).

Готовый концентрат из реактора передавливают или перекачивают в сборники, откуда он подается на автоматическую линию заполнения баллонов.

Получение смеси пропеллентов.

Осуществляют на отдельном участке, используя для этого специальные реакторы и избыточное давление.

Для обеспечения рабочего давления в аэрозольном баллоне (2-3 атм.) комбинируют основные пропелленты с высоким давлением насыщенных паров со вспомогательными, имеющими низкое давление.

Для транспортировки пропеллентов на линию наполнения применяют способы:

Подачу пропеллента с помощью избыточного давления, создаваемого в емкости либо азотом, либо нагретыми парами самих фреонов;

Стадия подготовки баллонов.

Баллоны устанавливают на ленту транспортёра и направляются в моечную машину, там они моются горячей водой или водой с моющим средством. Затем баллоны ополаскивают высокоочищенной стерильной водой, обрабатывают паром и сушат.

Наполнение аэрозольных баллонов. Предложено много способов наполнения.

Выбор способа зависит от физических свойств пропеллента. Если применяют сжатый газ (вводят в количестве 50-85%, внутреннее давление - 3-6 атм. (контроль по манометру)), то наполнение проводится только под давлением.

Сжиженный газ, то баллоны можно наполнить под давлением,

При низких температурах в морозильных камерах (в США и Канаде; смесь охлаждают во избежание потерь при испарении на 5 °С ниже температуры кипения пропеллента, подают в баллон и герметизируют клапаном).

Наиболее распространенным методом в нашей стране является наполнение баллонов под давлением, которое осуществляется на автоматических линиях. В баллон дозируют лекарственное вещество (концентрат-раствор, эмульсия и т.д.), удаляют из него воздух (вводят инертный газ или вакуумируют), герметизируют клапаном и через него по трубопроводу под давлением вводят пропеллент.

В концентратах-эмульсиях пропеллент может входить как во внешнюю фазу (тогда в аэрозольном баллоне он должен со­ставлять 50-90 % и обеспечивать давление 2-5 атм.), так и во внутреннюю фазы (должно быть 75-95 % концентрата и только 25-5 % пропеллента (при том же давлении)).

Для наполнения аэрозольных баллонов имеется большое число различных автоматических установок и линий, производительность которых может быть от 2 до 20 млн аэрозолей в год.

Баллоны загружают на ленту транспортера и подают в моечную машину (1) где они проходят стадию мойки, ополаскиваются, обрабатываются паром и сушатся.

После этого по транспортеру (2) баллоны подаются на линию наполнения.

С целью выравнивания производительности автоматов баллоны сначала попадают на стол-накопитель (3), а затем по конвейерному ленточному

Транспортеру (4) поступают на автомат для продувки (5) стерильным сжатым воздухом.

Далее автоматическое дозируюшее устройство (6) наполняет баллон концентратом, после чего из него удаляется воздух. Для этих целей автоматическая головка (7) дозирует 1-2 капли сжиженного пропеллента. Испаряясь, пропеллент вытесняет воздух, находящийся в баллоне.

Далее баллоны герметизируют. Этот процесс осуществляется на автомате (8) крепления клапана. Крепление клапана может осуществляться двумя способами: с помощью разжимных цанг или закаткой путем вращения роликов вокруг горловины баллона.

После этого они поступают к дозаторам (9), которые впрыскивают в них пропеллент (хладон) под давлением. Порционные дозаторы могут быть роторного или линейного типа.

После заполнения баллонов пропеллентом они проходят проверку на прочность и герметичность в водяной ванне (10) при температуре 45±5 °С в течение 15-20 мин (для стеклянных баллонов) или 5-10 мин (для металлических баллонов). При нагревании баллонов в ванне создается повышенное давление, и они или взрываются, или выделяют пропеллент, что легко заметно по поднимающимся в воде пузырькам. Бракованные баллоны извлекаются из ванны ручным способом. Некоторые линии производства аэрозолей снабжены специальными детекторами с газовыми анализаторами, контролирующими минимальные количества утечки пропеллента из баллонов. Негерметичные баллоны отбраковываются автоматически.

Далее баллоны по конвейеру поступают в сушильный туннель (11) и просушиваются после воды, а затем проходят контрольное взвешивание на автоматических весах (12). При изменении массы баллоны отбраковываются автоматически.

Если аэрозольные упаковки содержат в качестве пропеллента сжатый газ, то их контролируют на наличие давления газа с помощью манометра. Баллоны, не содержащие газа, отбраковываются автоматически (13).

После этого баллоны снабжаются распылителями (14), проверка качества которых осуществляется на специальном автоматическом устройстве. С помощью ориентирующего автоматического приспособления (15) на баллоны одеваются защитные колпачки.

Автомат (16) маркирует баллоны (серия, срок годности и другие данные). После этого баллоны поступают на линию упаковки (17, 18, 19, 20), где их помещают в пеналы, прилагая инструкцию по применению. Затем упаковывают в транспортную тару и обандероливают.

В силу того, что аэрозольные баллоны могут быть взрыво- и огнеопасными, их производство, транспортирование и использование больными подчиняется определенным правилам:

Регламентируется максимальный объем заполнения пропеллентом и концентратом,

Устанавливаются оптимальное внутреннее рабочее давление и условия испытания готовой продукции.

На производстве все заполненные аэрозольные баллоны проверяют на прочность и герметичность.

При гидравлических испытаниях мономером баллоны должны выдерживать контрольное давление, в 1,5-2,5 раза превышающее рабочее при температуре

45 ± 5°С. Причиной малой прочности аэрозольных баллонов может быть наличие царапин, микротрещин, дефектов в стекле, нерациональная геометрическая форма флакона.

Герметичность заполненных баллонов проверяют погружением в ванну с водой при температуре 45-50° на 20-25 мин или транспортирующая лента с баллонами проходит через ванну под слоем воды 2 см в течение 5 мин. Из упаковок не должны выделяться пузырьки газа.

Массу нетто упаковки проверяют контрольным взвешиванием.

Аэрозольные упаковки подлежат обязательной проверке на горючесть распыляемой смеси -- аэрозольной струи и концентрата.

Содержимое аэрозольных упаковок контролируют по качественному и количественному содержанию входящих компонентов.

Правила транспортирования и хранения аэрозольных упаковок предусматривают определенные условия:

Следует избегать ударов,

Воздействия прямых солнечных лучей,

Резкого подъема температуры.

На складах, где хранятся аэрозольные упаковки, необходимо постоянно контролировать чистоту воздуха, т.к. возможна утечка пропеллента из негерметичных упаковок и как следствие этого самовоспламенение горючих компонентов.

Аэрозольные упаковки хранят при температуре от 0° до 35° на расстоянии не менее 2 м от действующих отопительных приборов.

Перевозка аэрозольных упаковок осуществляется в прочной таре -- деревянных или картонных ящиках с горизонтальными прокладками или разделителями

Приказ Главного государственного инспектора Республики Беларусь по пожарному надзору от 25.11.2003 N 210 «Об утверждении и введении в действие норм пожарной безопасности Республики Беларусь «Препараты в аэрозольных упаковках. Общие требования пожарной безопасности. НПБ 68-2003» с 1 января 2004 г.

В зависимости от природы лекарственного вещества (субстанции) и дозировки проверяют:

- массу дозы (для дозированных аэрозолей);

- количество доз в баллоне (для дозируемых аэрозолей);

- величину частиц дисперсной фазы;

- количество воды;

- посторонние примеси (родственные соединения);

- однородность дозирования.

Маркировка, упаковка осуществляется согласно действующей НД.

2.2 Аппаратурная схема производства

1. Баллоны на ленту транспортера

2.Моечная машина (мойка, ополаскивание, обработака паром, сушка)

3.Стол-накопитель (для выравнивания производительности)

4. Автомат для продувки стерильным воздухом

5. Автоматическое дозирующее устройство (наполнение концентратом, удаление воздуха)

6. Автомат крепления клапана (герметизация)

7. Дозатор (впрыск пропеллента)

8. Анализатор(водяная ванна) (Контроль качества наполнения, давления)

9. Сушильный туннель

10. Контрольные весы (отбраковка)

11. Манометр (контроль давления газа) отбраковка.

12. Автомат, насаживающий распылитель.

13. Упаковочная машина.

Способ заполнения баллонов:

- низкотемп, при охл (дорого, нельзя для эмул)

- под давлением

- с тверд пропеллентом - тверд СО2 (дорого)

Пропелленты:

- сжатие газы (азот, СО2, NO2) - до 5 атм

- газы (фреон, хлорир УВ)

Причина опорожнения:

- потеря герметичности:

- сжатые газы

Б) Конструкция баллона

Упаковка состоит из баллона (3), герметически закрытого клапаном, сифонной трубки (4), клапанно-распылительного устройства (1), (2) и содержимого баллона (5), (6), в который погружена сифонная трубка, предназначенная для подачи раствора, эмульсии или суспензии лекарственного вещества и пропеллента к отверстию в штоке клапана для распыления. Над слоем жидкой фазы в равновесном состоянии с ней находится слой насыщенного пара пропеллента (сжатого или сжиженного газа), с помощью которого осуществляется выдача содержимого и диспергирование его в воздухе.

Неотъемлемой частью аэрозольной упаковки является клапанно-распылительная система, состоящая из пружинного или беспружинного клапана и распы­лителя. На рис. 24.2 изображен пружинный клапан. Корпус клапана герметически крепится к баллону с помощью резиновой прокладки (5) При нажатии на распылитель вместе с ним движется вниз шток (6), сжимая пружину (3) Отверстие в штоке выходит из-под резиновой манжеты (2) в полость корпуса клапана (4) Содержимое баллона под давлением газовой фазы пропеллента поступает по сифонной трубке (1) в отверстие штока и далее--в распыли­тель-головку (7) или насадку. При освобождении распылителя пружина поднимает шток вверх и дей­ствие клапана прекращается.

По принципу выдачи содержимого баллона клапаны бывают дозирующие и многократного непрерывно­го действия. Дозирующие клапаны работают только на сжиженных газах и позволяют осуществлять точную дозировку лекарственных средств от 0,05 до 2 мл. Существуют конструкции клапанов для выдачи содержимого в виде вязких масс (мазь, крем, гель), пен, суспензий, порошков. Клапаны проверяют на от­сутствие дефектов, качество распыления и точность дозировки. Распылители (насадки) приводят в дей­ствие клапан и обеспечивают введение аэродисперсной системы в полости организма.

Аэрозольные баллоны

- из металла и полимерных материалов

- стеклянные (НС-1, НС-3) с внешним полимерным защитным покрытием (поливинилхлорид, полиэтилен) с минимальным коэффици­ентом линейного расширения, вместимостью от 15 до 80 мл.

Стенки баллонов должны иметь равномерную толщину, обладать прочностью и оптимальной конфигурацией -- предпочтительна форма веретена с плоским дном, овальная или цилиндрическая с отверстием вверху для клапана (диаметр горловины 20 мм)

Стеклянные:

- химическая стойк (потенциометрпо сдвигу значения рН (не выше 1,7))

- термическая стойкость (в муфельных печах, где их выдерживают при заданной температуре в течение 15 мин. Горячие баллоны помещают в ванну с водой при температуре 20 °С и оставляют до охлаж­дения. При внешнем осмотре сухих баллонов из термостойкого стекла не должно обнаруживаться трещин, сколов и других разрушений.)

Требования к материалу:

- высокая химическая и термическая стойкость

- индифферентность

- стенки баллона должны иметь равномерную толщину, обладать прочность и оптимальной конфигурацией

2.3 Технологический процесс производства аэрозолей Сальбутамол

Технологический процесс производства аэрозолей состоит из следующих стадий:

I. Производство баллонов и клапан распылительных устройств. Эта стадия может отсутствовать, если они поступают со смежных производств.

II. Приготовление концентратов лекарственных и вспомогательных веществ (без пропеллента). Готовят в соответствии с производственным регламентом в реакторах-смесителях. В связи с тем, что их перекачивают с помощью насосов на линию наполнения баллонов, концентраты должны быть жидкими, невязкими и индифферентными по отношению к материалам и пропеллентам.

Как правило, концентрат состоит из одного или нескольких лекарственных веществ, растворенных или диспергированных в растворителях с применением вспомогательных веществ (ПАВ, солюбилизаторы, сорастворители). Концентрат-раствор получают при непосредованном растворении лекарственных веществ в части пропеллента или сорастворителя, который полностью смешивается с пропеллентом и обладает малой летучестью. Концентраты-эмульсии (суспензии) получают в том случае, если лекарственное вещество диспергировано в растворителе, сорастворителе или других вспомогательных жидкостях. Готовый концентрат из реактора передавливают или перекачивают в сборники, откуда он подается на автоматическую линию заполнения баллонов.

III. Получение смеси пропеллентов. Осуществляют на отдельном участке, используя для этого специальные реакторы и избыточное давление. Для обеспечения рабочего давления в аэрозольном баллоне (2-3 атм) комбинируют основные пропелленты с высоким давлением насыщенных паров со вспомогательными, имеющими низкое давление. Для транспортировки пропеллентов на линию наполнения применяют способы:

Подачу пропеллента с помощью избыточного давления, создаваемого в емкости либо азотом, либо нагретыми парами самих фреонов;

Перекачивание насосом и др.

IV. Наполнение аэрозольных баллонов. Предложено много способов наполнения. Выбор способа зависит от физических свойств пропеллента. Если применяют сжатый газ, то наполнение проводится только под давлением. В случае использования сжиженных газов аэрозольные баллоны можно наполнить как под давлением, так и при низких температурах в морозильных камерах. В нашей стране чаще используется метод с применением избыточного давления. Сначала в аэрозольный баллон помещают лекарственный концентрат, затем удаляют воздух и баллон заполняют инертным газом. Затем баллон герметизируют клапаном, через который вводят пропеллент.

Линии заполнения аэрозольных баллонов классифицируют по производительности:

1) малой мощности: 10-25 шт. в минуту (2-5 млн. шт. в год);

2) средней мощности: 50-70 шт. в минуту (10-15 млн. шт. в год);

3) большой мощности: 100 шт. и более в минуту (20 млн. шт. в год).

На линии большой и средней мощности устанавливают высокопроизводительное автоматическое оборудование. Линии малой мощности могут быть как автоматизированными, так и поточными, с использованием ручного труда.

V. Стандартизация аэрозольных упаковок на заводах проводится отделом технического контроля в соответствии с НТД на данный препарат. Необходимо отметить, что качество аэрозольных препаратов зависит от многих факторов и требует особой формы контроля, так как после укупорки баллона невозможно внести изменения в состав препарата.

Стандартизация аэрозолей включает в себя несколько видов контроля, обязательными показателями являются:

Подлинность;

Проверка давления;

Проверка герметичности баллона;

Испытание вентильного устройства;

Определение выхода содержимого упаковки;

Микробиологическая чистота;

Количественное определение;

Упаковка;

Маркировка.

В зависимости от природы лекарственного вещества (субстанции) и дозировки проверяют:

Массу дозы (для дозированных аэрозолей);

Количество доз в баллоне (для дозируемых аэрозолей);

Величину частиц дисперсной фазы;

Количество воды;

Посторонние примеси (родственные соединения);

Однородность дозирования.

VI. Маркировка, упаковка осуществляется согласно действующей НД. Хранение. Если нет указаний в частных статьях, то аэрозоли хранят при температуре от 00 до 350 С. При транспортировке следует избегать ударов, падения, воздействия высоких температур и прямых солнечных лучей. На складах следует постоянно контролировать чистоту воздуха в виду возможной утечки пропеллента



3. Материальный баланс производства аэрозоля Сальбутамол

Материальный баланс - соотношение между количеством исходного сырья, материалов, полупродуктов и промежуточной продукции, использованных в производстве, и количеством фактически полученной готовой продукции, побочных продуктов, отходов и потерь; соотношение теоретически возможного и практически полученного выхода готовой продукции. Чем полнее он составлен, тем качественнее осуществляется процесс производства.

Заключается материальный баланс как для всего технологического процесса в целом, так и на каждую отдельную стадию или технологическую операцию.

Материальный баланс составляется на одну серию производства согласно объективным результатам предлагаемого уровня технологии изготовления лекарственных средств.

Сокращенное уравнение материального баланса имеет следующий вид:

С = С₁ + С₂,

Где: С - исходное сырье и материалы;

С₁ - готовая продукция;

С₂ - потери.

Материальный баланс рассчитывается по следующим показателям:

? (_выход) =С₁/С*100%

Е (_трата) = С₂/С*100%

К_расх. (Расходный коэффициент) С/С₁(К_расх. Всегда> 1)

N_расх. (Расходная норма) = К_расх.•n,

Где n - количество вещества по прописью.

На каждую изготовленную серию необходимо составлять протокол производства.

Проведенные технологические операции оформляют в виде ежедневных протоколов производства и контроля серии. Специфические тесты записывают в валидационные бланки.

Валидация - это действия, которые согласно принципам GMP доказывают, что методика, процесс, оборудование, сырье, деятельность или система действительно обеспечивают получение ожидаемых результатов и является неотъемлемой частью выполнения требований GMP. Валидация - неотъемлемая часть обеспечения качества и включает систематическое изучение систем, оборудования и процессов; цель валидации - установить, выполняются адекватно и постоянно те функции, которые были определены сознательно. Операция, которая прошла валидацию, демонстрирует высокую гарантию того, что серии одной и той же продукции будет соответствовать необходимым требованиям.

1 доза препарата содержит:

Действующее вещество: сальбутамола сульфат (в пересчете на 100 % вещество) 0,1208 мг (эквивалентно 0,1 мг сальбутамола).

Вспомогательные вещества: олеиловый спирт 0,0625 мг, этанол (спирт этиловый ректификованный) 2,02 мг, пропеллент R 134a (1,1,1,2-тетрафторэтан, HFA 134a) 56,91 мг.

Препарат не содержит хлорфторуглеродных пропеллентов.

1 баллон препарата содержит:

Действующее вещество: сальбутамола сульфат (в пересчете на 100 % вещество) 0,029 г (эквивалентно 0,024 г сальбутамола).

Вспомогательные вещества: олеиловый спирт 0,015 г, этанол (спирт этиловый ректификованный) 0,485 г, пропеллент R 134a (1,1,1,2-тетрафторэтан, HFA 134a) 13,659 г (до 12,00 мл). Препарат не содержит хлорфторуглеродных пропеллентов.



Заключение

Ингаляционная терапия занимает все более прочные позиции при целом ряде заболеваний. Ингаляции чаще всего используются в профилактике и лечении заболеваний органов дыхания. Созданы ингаляционные аппараты и установки с многоцелевым назначением. Более обширным стал и набор фармакологических средств, используемых для ингаляций. Новые аппараты для получения высокодисперсных аэрозолей позволяют использовать последние не только для лечения путем вдыхания, но и путем нанесения на поверхность ран, ожогов, орошения операционного поля и т.д. Ингаляционный путь введения лекарственных препаратов является естественным, физиологичным, не травмирующим целостных тканей. Поэтому ингаляции все шире используются в терапии и тяжелобольных, и новорожденных.

Аэрозольные упаковки удобны в применении, обеспечивают быстрый эффект при малых затратах веществ. Герметичность аэрозольной упаковки гарантирует защиту содержимого от высыхания, действия влаги, загрязнения микроорганизмами.



Список использованной литературы

1. Авдеев, С.Н. Использование небулайзеров в клинической практике / С.Н. Авдеев. - М.: Медицина, 2005. - 321 с.

2. Авдеев, С.Н. Устройства доставки ингаляционных препаратов, используемых при терапии заболеваний дыхательных путей / Авдеев С.Н. // Русский Медицинский Журнал. - 2002. - Т.10. - №5, С.14-19.

3. Беликов, О.Е. Консерванты в косметике и средствах гигиены / О.Е. Беликов, Т.В. Пучкова. - М.: Кафедра: Шк. Косметических химиков, 2003. - 245 с.

4. Власенко, М.А. Проблемы и перспективы применения аэрозольных нитропрепаратов / М.А. Власенко // Провизор. - 2002. - №6. - С.11-15;

5. ГОСТ Р 52249-2009. Правила производства и контроля качества лекарственных средств. - М.: Стандартинформ, 2009. - 132 с.

6. Государственная фармакопея СССР 11-е изд. Вып.1. - М.: Медицина, 1987. - 369 с.

7. Государственная фармакопея СССР 11-е изд. Вып.2. - М.: Медицина, 1990. - 400 с.

8. Государственная фармакопея РФ 12-е изд. Ч.1. - М.: Науч. Центр экспертизы средств медиц. Применения, 2008. - 704 с.

9. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. - 16-е изд. - М.: Новая волна, 2010. - 1216 с.

10. Синопальников, А.И. Беротек Н - новая форма бесфреонового дозированного аэрозольного ингалятора / А.И. Синопальников, И.Л. Клячкина. // Пульмонология. - 2001. - №2. - С.91-98.

11. Современные вспомогательные вещества в изготовлении лекарств / Ю.В. Шикова [и др.] // Фармация. - 2011. - №6. - С.39-42.

12. Справочние Видаль. Лекарственные препараты в России. - М.: Астра Фарм Сервис, 2010. - 1472 с.

13. Терешкина, О.И. Разработка проекта общей фармакопейной статьи «Аэрозоли» / О.И. Терешкина, В.М. Павлов, И.П. Рудакова // Фармация. - 2005. - №5. - С.3-7.

14. Чуешов, В.И. Технология лекарств: учебник в 2-х томах / В.И. Чуешов, М.Ю. Чернов, Л.Н. Хохлова // Т.2. Харьков: МТК книга; НФАУ, 2001. 716 с.

15. Шмелев, Е.И. Переход на бесфреоновые ингаляционные ГКС в лечении бронхиальной астмы / Е.И. Шмелев // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. - 2003. - №1 - С. 19-22.

Размещено на Allbest.ru