Сравнительный анализ эффективности различных методов терапии у больных с гепатитом С

Размещено на http://www.allbest.ru

Размещено на http://www.allbest.ru

Сравнительный анализ эффективности различных методов терапии у больных с гепатитом С

Талышинская Л.Р.

Талышинская Ляман Рамиз Кызы, врач-лаборант клинико-биохимической лаборатории Азербайджанского медицинского университета, г. Баку, Азербайджан.

Азербайджанский медицинский университет, г. Баку, Азербайджан

Цель. Оценка влияния различных методов терапии на биохимические показатели у больных с вирусом гепатита С.

Материалы и методы. В ходе работы обследованы 58 больных гепатитом С в период обострения. 44 больным была применена противовирусная терапия, в которую включены препараты пегилиро- ванного интерферона + рибавирин, а 14 больным - софосбувир/ледипасвир. В обеих группах больных дополнительно была проведена заместительная ферментотерапия в целях улучшения функциональной активности печени, поджелудочной железы и желчных протоков. Исследованы такие биохимические показатели, как аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, щелочная фосфатаза, гамма-глютамилтрансфераза, а-амилаза, холинэстераза, лактатдегидрогеназа, которые отражают функциональную активность печени. Кроме этого, у всех больных была определена вирусная нагрузка и генотип гепатита С.

Результаты. Выявлено, что у больных с гепатитом С, которые получали препараты софосбувир/ ледипасвир, наблюдалось значительное понижение а-амилазы - на 38,9% (в 1,8 раза; р = 0,002) и повышение холинэстеразы в 2,1 раза (р = 0,001) по отношению с данными до лечения. В этой группе уровень связанного и свободного билирубина понизился в 6,0 раза (р = 0,001) и в 1,8 раза (на 43,1%; р = 0,003) по отношению к показателям до лечения. При этом содержание этих фракций все еще оставалось повышенным - на 43,4% (р < 0,001) и на 23,8% (р = 0,022) по сравнению с контрольной группой. Заключение. Результаты исследования показали, что после лечения препаратом софосбувир/ледипасвир у больных ВГС вирусная нагрузка снизилась до нуля, что было доказано отсутствием вируса гепатита С при ПЦР-анализе.

Ключевые слова: гепатит С, противовирусная терапия, заместительная ферментотерапия, биохимические показатели.

Talishinskaya L.R.

COMPARATIVE ANALYSIS OF THE EFFECTIVENESS OF VARIOUS TREATMENT METHODS IN PATIENTS WITH HEPATITIS C

Aim. Assessing the effect of various therapies on biochemical parameters in patients with hepatitis C virus. Materials and methods. During the work, 58 patients with hepatitis C were examined during the exacerbation period. Antiviral therapy was used in 44 patients, which included pegylated interferon + ribavirin preparations, and 14 patients received sofosbuvir / ledipasvir. In both groups of patients, enzyme replacement therapy was additionally carried out in order to improve the functional activity of the liver, pancreas and bile ducts. Biochemical parameters such as alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, alkaline phosphatase, gamma- glutamyl transferase, a-amylase, cholinesterase, lactate dehydrogenase, which reflect the functional activity of the liver, were studied. In addition, the viral load and hepatitis C genotype were determined in all patients. Results. It was revealed that in patients with hepatitis C who received sofosbuvir / ledipasvir preparations, a significant decrease in a-amylase was observed - by 38.9% (1.8 times; p = 0.002) and 2.1 times - fold increase in cholinesterase (p = 0.001) in relation to the data before treatment. In this group, the level of bound and free bilirubin decreased 6.0 times (p = 0.001) and 1.8 times (by 43.1%; p = 0.003) relative to the indicators before treatment. Moreover, the content of these fractions still remained elevated - by 43.4% (p < 0.001) and 23.8% (p = 0.022) compared with the control group.

Conclusion. The results of the study showed that after treatment with sofosbuvir/ledipasvir in patients with HCV, the viral load decreased to zero, which was proved by the absence of hepatitis C virus in PCR analysis. Keywords: hepatitis C, antiviral therapy, enzyme replacement therapy, biochemical parameters.

Актуальность

По оценкам Всемирной организации здравоохранения, во всем мире 71 млн. человек инфицированы хроническим вирусом гепатита С (ВГС), из них 14 млн. живут в Европейском регионе [4, 10]. Во всем мире более 350 000 людей ежегодно умирает от различных осложнений ВГС. Гепатит С является одним из опасных вирусов, которые вызывают серьёзные повреждения печени. После заражения в большинстве случаев ВГС остается незамеченным в связи с отсутствием явных клинических симптомов. В 55-85% случаев гепатит С переходит в хроническую форму, которая в дальнейшим может привести к циррозу печени и, в конечном итоге, даже гепатоцеллюлярной карциноме. В связи с широкой распространённостью и возможным летальным исходом диагностика и лечение гепатита С являются актуальным вопросом здравоохранения. До недавнего времени лечение гепатита С требовало еженедельных противовирусных инъекций и пероральных препаратов (пэгинтрефероны, рибавирин, боцепревир), которые имели определенные побочные эффекты [3, 6, 9]. При этом пациенты ВГС в основном проходили курс терапии 24-48-недельных схем пегилированного интерферона (ПЭГ + ИНФ) и рибавирина (РБВ), которые имеют серьезные побочные эффекты [3, 9].

В настоящее время в лечении гепатита С достигнуты большие успехи. Рибавирин является одним из самых эффективных препаратов, которые врачи назначают при гепатитных инфекциях. Это противовирусный препарат общего назначения, который не специфичен для конкретного генотипа гепатита. Врачи обычно назначают его вместе с другими комбинациями лекарств для лечения различных типов хронических инфекций гепатита С. Но после применения этого препарата могут наблюдаться такие побочные эффекты, как тошнота и рвота, бессонница, потеря концентрации внимания или потеря памяти [3]. Комбинация ледипасвира и софосбувира является одним из новейших методов лечения и является первой ежедневной таблеткой с однократной дозой для генотипа 1 и 2 гепатита С [1, 6, 8]. Поэтому актуальным оказывается вопрос о прогнозе эффективности терапии в зависимости от особенностей биохимического ответа.

Цель. Оценка влияния различных методов терапии на биохимические показатели у больных с вирусом гепатита С.

Материалы и методы

Для проведения исследования была взята кровь у 58 больных с подтверждённым диагнозом инфицирования ВГС. Контрольную группу составили 16 практически здоровых людей. У всех пациентов были повышены показатели активности ала-нинаминотрансферазы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ) и наблюдалась выраженная клиническая симптоматика. Больные ВГС были подразделены на две группы: больные, которым было проведено комбинированное лечение ПЭГ + ИНФ (44 пациента) и больные, которым было проведено комбинированное лечение софосбувир/ледипасвир (14 пациента). Всем пациентам, кроме противовирусного лечения, назначена дополнительная заместительная фермен- тотерапия, в которую включены препараты «Креон», «Эссенсиале Форте Н», «Гепабест», «Гептрал».

Активность ферментов гепатопанкреатобилиарной системы (АлАТ, АсАТ), щелочная фосфатаза (ЩФ), гамма-глютамилтрансфераза (ГГТ), а-амилаза, холинэстераза (ХЭ), лактатдегидрогеназа (ЛДГ)) определяли спектрофотометрическим методом с помощью реактивов фирмы «Human».

Билирубин определяли с помощью колориметрического диазометода, принцип которого базируется на взаимодействии билирубина с диазотированнной сульфаниловой кислотой с образованием азопигментов. Генотип и вирусную нагрузку определяли с помощью метода полимеразной цепной реакции (ПЦР). У всех пациентов в основном генотип 1а и 1б. В первой группе больных с ВГС вирусную нагрузку определили Lg5,86, во второй группе - Lg6,156.

В первой группе для лечения применяли ПЭГ + ИНФ + рибавирин. ПЭГ + ИНФ вводили подкожно по 2 мл в каждый прием по 3 миллиона U/ml, а рибавирин («Hoffman-Roche») по 15 мг/кг пероральным путем один раз в день. Для лечения второй группы было назначено 90 мг ледипасвира и 400 мг софосбувира один раз в день. Длительность лечения составила 84 дня. У всех пациентов было получено письменное информированное согласие на обработку их данных с сохранением конфиденциальности персональных сведений. гепатитный рибавирин билирубин печнь

Статистическую обработку результатов проводили с использованием компьютерных программ «Microsoft Excel XP». Результаты выражали в виде среднего арифметического (М), его стандартного отклонения (т). Для сравнения групп по количественным переменным применяли параметрический критерий Манна-Уитни- Уилкоксон и W-критерий Уилкоксона (для сравнения до и после лечения). Различия считали статистически значимыми при р < 0,05. Для статистического анализа данных использовали программу SPSS-20 (США, MS OFFICC-2013).

Результаты и обсуждение

Известно, что определение биохимических показателей, характеризирующих функциональное состояние печени, поджелудочной железы и желчных протоков имеет большое клинико-диагностическое значение [5]. В ходе проведенного исследования у пациентов первой группы до лечения наблюдалось повышение активности АлАТ, АсАТ, ЩФ, ГГТи ЛДГ в 4 раза (р< 0,001); в 4,6 раза (р< 0,001); в 2,1 раза (р<0,001); 3,4 раза (р<0,001) и в 3,1 раза (р < 0,001) соответственно по сравнению с контролем. Во второй группе больных также наблюдалось достоверное увеличение этих ферментов. Так, активность АлАТ увеличилась в 4,0 раза (р<0,001), АсАТ - в 4,5 раза (р < 0,001), ЩФ - в 2,2 раза (р < 0,001); ГГТ в 3,5 раза (р<0,001) а ЛДГ в 3,3 раза (р <0,001) по сравнению с данными контрольной группы. Повышение АлАТ и АсАТ указывает на разрушение клеток печени, потому что эти трансаминазы в основном присутствуют в клетках печени и при разрушении этих клеток высвобождаются в кровоток [11].

Как видно из результатов исследования, в обеих группах больных ВГС наблюдается повышение активности АсАТ по отношению к АлАТ. Это указывает на то, что для оценки гистологической тяжести заболевания анализ уровня АсАТ более полезен, чем АлАТ, возможно, потому что этот митохондриальный фермент присутствует в печени в более высоких количествах по сравнению с цитозольным АлАТ и при серьезном повреждении клеток печени выделяется в большем количестве. Увеличение активности ЩФ наряду с аминотрансферазами указывает на то, что патологический процесс сопровождается холестазом. ГГТ и ЛДГ также являются ферментами печени и увеличение их активности в крови может быть признаком цитолиза гепатоцитов [7, 11] (табл. 1).

Таблица 1. Изменение некоторых биохимических показателей больных ВГС после лечения ПЭГ + ИНФ (М ± т) (тт-тах)

Примечание: р - по сравнению с контролем; р - по сравнению с результатами до лечения.

В обеих группах наблюдалось увеличение активности а-амилазы: в первой группе больных в 2,1 раза (р< 0,001), во второй группе - в 2,0 раза (р< 0,001) по отношению с контролем, что указывает на серьезное нарушение функциональной активности поджелудочной железы (табл. 2).

Анализ уровня ХЭ, синтезируемого печенью, помогает оценить уровень синтетической активности органа. Как видно из полученных результатов, активность ХЭ у больных гепатитом С значительно уменьшается (в 2,2 раза; р<0,001) по сравнению со здоровыми людьми. Снижение сывороточной активности ХЭ имеет диагностическое значение и рассматривается как результат угнетения синтеза белков в печени. Длительное снижение активности ХЭ в сочетании с повышением активности АлАТ и ГГТ свидетельствует о хронизации процесса и указывает на неблагоприятный прогноз [5, 7, 11].

Таблица 2. Изменение некоторых биохимических показателей больных ВГС после лечения софосбувир/ледипасвир (М ± т) (тт-тах)

Примечание: р - по сравнению с контролем; р - по сравнению с результатами до лечения.

У больных с ВГС уровень билирубина статистически значимо увеличивается. У этих больных гипербилирубинемия развивается за счет повышения обеих фракций, преимущественно за счет фракции связанного билирубина. Так, в первой группе наблюдалось повышение уровня связанного и свободного билирубина в 9,3 раза (р<0,001) и в 2,5 раза (р<0,001); во второй группе - в 8,6 раза (р <0,001) и 2,2 раза (р < 0,001) по сравнению с показателями группы контроля. Количества свободного билирубина возрастает в связи с функциональной недостаточностью гепатоцитов и снижением их количества, связанного - за счет увеличения проницаемости мембран клеток печени, а также из-за нарушения секреции с желчью [2].

После проведенной терапии у пациентов обеих групп были определены биохимические показатели гепатопанкреатобилиарной системы. Величины биохимических показателей после терапии были сопоставлены с показателями до лечения и результаты представлены на рисунке 1. В группе пациентов, получавших ПЭГ + ИНФ (первая группа), были обнаружены статистически значимые снижения активности ферментов гепатопанкреатобилиарной системы к окончанию лечения по сравнению с показателями до лечения. Так, в этой группе уровень АлАТ, АсАТ, ЩФ, ГГТ и ЛДГ снизился до: 39,7% (в 1,7 раза; р = 0,001); 39,0% (в 1,6 раза; р = 0,001); 18,7% (р = 0,006); 27,6% (р = 0,001) и 9,6% (р = 0,002) соответственно по отношению к результатам до лечения. А также в этой группе к окончанию терапии наблюдалось уменьшение активности а-амилазы до 13,1% (р = 0,011). Как видно из результатов, после ПЭГ + ИНФ терапии не было выявлено значительных изменений в активности ХЭ. Однако после лечения ПЭГ + ИНФ лечения уровень связанного и свободного билирубина снизился на 38,5% (р < 0,001) и 20,2% (р = 0,001) по сравнению результатами до лечения (рис. 1).

Рис. 1. Биохимические показатели больных ВГС после лечения ПЭГ+ИНФ

После лечение ПЭГ + ИНФ вирусная нагрузка была снижена до Lg3,231. Должны отметить, что комбинированное лечение софосбувир/ледипасвир подтверждает высокую эффективность терапии. Эффективность лечения этого препарата определяется снижением вирусной нагрузки до нуля. После лечения софосбувир/ ледипасвир во второй группе больных наблюдалось значительное уменьшение ферментов. Согласно полученным данным, в этой группе больных после терапии активность АлАТ, АсАТ, ЩФ, ГГТ и ЛДГ понизилась в 3,6 раза (р = 0,001); в 3,9 раза (р = 0,001); в 1,7 раза (на 40,4%; р = 0,006); в 3,2 раза (р < 0,001) и в 1,9 раза (на 48,5%; р < 0,004) соответственно по сравнению результатами до лечения.

По сравнению с данными после лечения ПЭГ + ИНФ, у больных, которые получали препараты софосбувир/ ледипасвир, наблюдалось значительное понижение а-амилазы - на 38,9% (в 1,8 раза; р = 0,002) и повышение ХЭ в 2,1 раза (р = 0,001) по отношению с данными до лечения. После лечения содержание билирубиновых фракций стало приближаться к нормальным показателям к окончанию терапии. Как видно, в этой группе уровень связанного и свободного билирубина понизился в 6,0 раза (р = 0,001) и в 1,8 раза (на 43,1%; р = 0,003) по отношению к показателям до лечения. При этом содержание этих фракций все еще оставалось повышенным - на 43,4% (p<0,001) и на 23,8% (р = 0,022) по сравнению с контрольной группой (рис. 2).

Рис. 2. Биохимические показатели больных ВГС после лечения софосбувир/ледипасвир

Таким образом, у больных с гепатитом С со значительным поражением печени, поджелудочной железы и желчных путей проведенная противовирусная комбинированная терапия с софосбувир/ ледипасвир оказывает наибольший эффект по сравнению ПЭГ + ИНФ-терапией. Полученные данные полностью совпадают с литературными данными [6-9, 11]. После ПЭГ + ИНФ-терапии активность изученных ферментов не снижалась до значений нормы. Однако после лечения софосбувир/ледипасвир наблюдалась нормализация функциональной активности печени, поджелудочной железы и желчных путей. Активность ферментов гепатопанкреатобилиарной системы значительно снизилась к окончанию лечения.

Заключение

Результаты исследования показали, что после лечения препаратом софосбувир/ледипасвир у больных ВГС вирусная нагрузка снизилась до нуля, что было доказано отсутствием вируса гепатита С при ПЦР-анализе.

Литература

1. Владимирова В. Б., Александровна А. С., Александрова Н. А. и др. Клинико-иммунологическая характеристика пациентов с хроническим гепатитом C во время противовирусной терапии в безинтерфероновом режиме // Казанский медицинский журнал. 2018. Т. 99, № 5. С. 760-765.

2. Колб В. Г., Камышников В. С. Справочник по клинической химии, изд. 2-е, перароб. и доп. Беларусь: Минск, 1982. 366 с.

3. Орлова С. Н., Машин С. А., Копышева Е. Н., Басханова М. В. Противовирусная терапия у больных хроническим гепатитом С и предикторы её эффективности // Вестник Ивановской медицинской академии. 2017. Т. 22, № 1. С. 5-12.

4. Global hepatitis report. 2017. Geneva: World Health Organization; 2017. http://www.who.int/hepatitis/publications/global- hepatitis-report2017/en/ (accessed 26 October 2017).

5. Engelmann G., Patel V., Preedy V. Biomarkers in Focus: Alanine Aminotransferase. In: (eds) Biomarkers in Liver Disease. Biomarkers in Disease: Methods, Discoveries and Applications. Springer, Dordrecht. 2017. P. 267-280.

6. Lawitz E., Mangia A., Wyles D., Rodriguez-Torres M., Hassanein T., Gordon S. C. et al. Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C infection // N. Engl. J. Med. 2013. Vol. 368. P. 1878-1887.

7. Mohd Azam Hyder, Marghoob Hasan, Abdelmarouf Hassan Mohieldein. Comparative Levels of ALT, AST, ALP and GGT in Liver associated Diseases // European Journal of Experimental Biology. 2013. Vol. 3, N 2. P. 280-284.

8. QuinteroJ., JuampйrezJ., Julio E., CabelloV., Mercadal-Hally M., Soler-Palacfn P., Segarra O., Rodrigo C. Combinacion de ledipasvir/sofosbuvir como tratamiento de la infeccion cronica por hepatitis C // Anales de pediatria. 2019. Vol. 90, N 3. P. 139194.

9. Sokal E. M., Bourgois A., Stйphenne X., Silveira T., Porta G., Gardovska D. et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection in children and adolescents // J. Hepatol. 2010. Vol. 52. P. 827-831.

10. The Polaris Observatory HCV Collaborators. Global prevalence and genotype distribution of hepatitis C virus infection in 2015: a modelling study // Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2017. Vol. 2, N 3. P. 161-176.

11. Valva P., Rios, D. A., De Matteo E., Preciado M. V. Chronic hepatitis C virus infection: Serum biomarkers in predicting liver damage // World J. Gastroenterol. 2016. Vol. 22. P. 1367-1381.

Размещено на Allbest.ru