Возрастные показатели и диагностическая ценность ингибина B

Размещено на http://www.allbest.ru/

Возрастные показатели и диагностическая ценность ингибина B

Аблямитова С.Н., студент 2 курс, 1-й медицинский факультет Медицинская академия имени С.И. Георгиевского ФГАОУВО «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского»

Россия, г. Симферополь Халилова А.С. -А., студент 2 курс, 1-й медицинский факультет Медицинская академия имени С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского» Россия, г. Симферополь

Василенко С.А., ассистент кафедры гистологии и эмбриологии Медицинская академия имени С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского» Россия, г. Симферополь

Аннотация

Статья представляет собой анализ литературных данных о диагностической ценности ингибина В (ИВ) как маркера ово- и сперматогенеза. Исследование уровня ИВ в детском и подростковом возрасте помогает в ранней диагностике врожденной патологии репродуктивной системы, оценке половой зрелости, прогнозировании будущей фертильности. В связи с тенденцией к увеличению распространенности как женского, так и мужского бесплодия расширяются показания к проведению экстракорпорального оплодотворения. Определение уровня ИВ необходимо для характеристики состояния фолликулярного резерва у женщин и тестикулярной ткани у мужчин, проведения дифференциальной диагностики различных видов бесплодия, определения показаний к проведению вспомогательных репродуктивных технологий и выбора оптимального метода их осуществления.

Ключевые слова: Ингибин B, гранулезные клетки вторичных фолликулов, клетки Сертоли, бесплодие, вспомогательные репродуктивные технологии.

The summary

The article is an analysis of literature data on the diagnostic value of inhibin B (IB) as a marker of ovogenesis and spermatogenesis. The study of the level of IB in childhood and adolescence helps in the early diagnosis of congenital pathology of the reproductive system, evaluating puberty, predicting future fertility. Since the tendency to increase the prevalence of both female and male infertility, the indications for in vitro fertilization (IVF) are expanding. Detection the IB concentration is necessary to characterize the state of the follicular reserve in women and testicular tissue in men, to carry out the differential diagnosis of various types of infertility, to determine indications for assisted reproductive technologies and to choose the optimal method for their implementation.

Key words: Inhibin B, follicular epithelium, Sertoli cells, infertility, assisted reproductive technologies.

Детальное изучение ингибина В как маркера ово- и сперматогенеза тесно связано с проблемой бесплодия. По данным Европейской урологической ассоциации, около 15% супружеских пар не могут достичь беременности в течение 1 года. Одна из 8 пар испытывает трудности при зачатии первого ребенка, одна из 6 - при зачатии второго и последующих детей. При этом патология репродуктивной системы диагностируется как у одного супруга (в 45% - у женщин и 40% - у мужчин), так и у обоих (в 15% случаев) [1,2]. Бесплодие может включать широкий спектр нарушений, однако ключевую роль в диагностике этого заболевания имеет определение морфо - функционального состояния фолликулярного резерва у женщин и тестикулярной ткани у мужчин.

Ингибитор секреции фолликулостимулирующего гормона (ИВ) представляет собой гликопротеин, относящийся к суперсемейству трансформирующего фактора роста-в, синтезируемому гранулезными клетками вторичных фолликулов яичников у женщин, а также клетками Сертоли извитых канальцев яичек у мужчин. Его эндокринная функция заключается в обеспечении синхронной работы гипоталамо-гипофизарно- гонадной системы и контроле уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) по принципу обратной связи [3].

При изучении уровня ИВ в сыворотке крови здоровых девочек разных возрастных групп отмечалась следующая закономерность. В течение первых трех месяцев наблюдалось повышение его концентрации до 55,2+7,3 пг/мл (наряду с ФСГ, лютеинизирующим гормоном (ЛГ) и эстрадиолом) с его последующим снижением. До препубертатного периода отмечаются низкие значения ИВ (26,0 пг/мл и ниже), либо он не обнаруживается совсем. Следующий пик серологических уровней ИВ был зафиксирован во время пубертатного периода с максимальными значениями в III стадии полового созревания - 133,5 + 14,3 пг/мл [4]. Определение сывороточного содержания ИВ является одной из характеристик при оценке зрелости яичников и при диагностике преждевременного полового созревания у девочек. Концентрация ИВ в сыворотке крови положительно коррелирует с возрастом первой менструации, а также с временным интервалом между началом полового созревания и первой менструацией. Это дает возможность использовать значения ИВ в формуле для расчета первой менструации у девочек с преждевременным половым созреванием и решения вопроса о целесообразности и своевременности лечения аналогами гонадотропин- рилизинг-фактора [5].

У взрослых женщин уровень ИВ соответствует фазам менструального цикла. Возрастание начинается в постменструальную фазу, во время которой в яичнике под воздействием ФСГ начинается рост фолликула. ИВ синтезируется клетками гранулезы в фолликулярную полость, а определенная его часть высвобождается в кровоток. Следовательно, наибольшее значение ИВ определяется в фолликулярной жидкости доминирующего фолликула: максимальная концентрация гликопротеида - 160-180 нг/мл наблюдается в фолликулах диаметром 10-12 мм. При этом внутрифолликулярные уровни почти в тысячу раз выше, чем сывороточные. Очевидно, что ИВ имеет значительное влияние на функционирование и концентрацию ФСГ на протяжении большей части периода фолликулярной фазы. В настоящее время считается, что ИВ является важным фактором процесса фолликулярной селекции. Как известно, в раннюю фолликулярную фазу стимулируется целая когорта фолликулов, и только один станет фолликулом, предназначенным для овуляции. Пик концентрации ИВ совпадает со временем отбора доминантного фолликула. Эта высокая концентрация, с одной стороны, подавляет выработку ФСГ гипофизом, с другой, оказывает паракринное влияние на клетки теки, стимулируя их к секреции андрогенов (при концентрации ИВ в фолликулярной жидкости 100 нг/мл выработка андрогенов увеличивается в 10 раз). Предполагается, что в соответствующих клетках гранулезы андрогены усиливают экспрессию мРНК рецепторов ФСГ и ЛГ, повышая чувствительность фолликула к воздействию гонадотропинов и увеличивая вероятность его роста на фоне снижающегося уровня ФСГ. При этом усиливается экспрессия гена ароматазы (CYP19a1), для которой андрогены являются субстратом для производства эстрогенов. Чем активнее протекают в фолликуле эти процессы, тем более вероятно, что он станет доминирующим [6].

Спустя 2 дня после максимального подъёма ЛГ в середине цикла наблюдается краткосрочный подъем уровня ИВ, свидетельствующий об овуляции. По мере наступления лютеиновой фазы (предментструальной), когда происходит железистый метаморфоз желтого тела, уровень ИВ начинает снижаться (рис 1).

Рис. 1. Значения внутрифолликулярной концентрации ИВ на протяжении овариально-менструального цикла.

ингибин экстракорпоральное оплодотворение бесплодие

Снижение показателя ИВ в крови у женщин старше 36 лет в фолликулярную фазу цикла свидетельствует об ускорении истощения фолликулов и репродуктивном старении, причем уровень данного гликопротеида понижается раньше по сравнению с показателями концентрации эстрадиола и ингибина A [7]. Снижение показателей сывороточного ИВ также может быть связано с влиянием экзогенных факторов: анорексии, воздействием излучения, противоопухолевой химиотерапии.

В период постменопаузы ИВ содержится в сыворотке крови на низком уровне (менее 6 мг/мл) или вовсе не обнаруживается. Отклонение от возрастного уровня концентрации ИВ должно стать поводом для детального обследования яичников для исключения гранулезноклеточной опухоли. Если опухоль диагностирована, то в процессе лечения и дальнейшем наблюдении необходим мониторинговый контроль концентрации ИВ: его повышенное свидетельствует о рецидиве ГКОЯ. Причем повышение уровня ИВ отмечается на 2-12 месяцев ранее клинических проявлений [8].

Важнейшую роль ИВ играет при определении оценки вероятности нормальной беременности у женщин зрелого возраста, а также для прогноза результатов экстракорпорального оплодотворения или инсеменации спермой донора. Концентрация ИВ, измеренная на третий день цикла, отражает ответ яичников на стимуляцию гонадотропинами в циклах ЭКО [9,10].

У лиц мужского пола, так же как и у женщин, отмечены возрастные изменения концентрации ИВ. В первые 2-3 месяца жизни на фоне транзиторной активации гормонов гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы отмечается интенсивное развитие половых желез. В этот период, именуемый мини-пубертатом, в тестикулярной ткани происходит увеличение длины семенных канальцев, пролиферация клеток Сертоли. Одновременно с повышением концентрации гонадотропинов, тестостерона, антимюллерова гормона отмечается пик концентрации ИВ. После 6 месяца его уровень медленно снижается, оставаясь, все же, у большинства мальчиков до 15 -18 месячного возраста сравнимым с показателями взрослых мужчин (300 мг/мл) [3]. В первые несколько месяцев постэмбрионального развития мальчиков определение концентрации ИВ наряду с другими половыми гормонами может определить пол ребенка в сомнительной ситуации, выявить врожденную патологию репродуктивных органов, спрогнозировать будущую фертильность. В последние годы обосновывается целесообразность раннего выявления врожденного гипогонадотропного гипогонадизма. Доказано, что применение заместительной терапии (рекомбинантными гонадотропинами) в неонатальном периоде более эффективно, чем у взрослых пациентов [11].

После 15-18 месяцев уровень ИВ значительно уменьшается и остается низким до половой зрелости. На стадии G3 половой зрелости происходит второй скачок концентрации ИВ и развитие сильной отрицательной связи с ФСГ. В пубертатном периоде наблюдается яркий половой диморфизм: уровень ИВ у мальчиков значительно выше, чем у девочек, в отличие от уровней фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). При этом содержание ИВ у мальчиков может варьировать в зависимости от этнических и региональных особенностей проживания. Воздействие некоторых эндогенных факторов (например, ожирения) в подростковом возрасте негативно отражается на функции семенников, что сопровождается снижением концентрации ИВ. Жировая ткань секретирует адипокины, ингибирующие выработку тестостерона клетками Лейдига. Кроме того, при помощи фермента ароматазы она способна конвертировать андрогены в эстрогены, которые обладают подавляющим влиянием на выработку гонадотропинов. В связи с уменьшением концентрации тестостерона в тестикулярной ткани снижается адгезия сперматид к клеткам Сертоли, происходит задержка их развития и фагоцитоз. Нарушения в работе гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы приводит к уменьшению клеток Сертоли, продуцирующих ингибин В, который, свою очередь, также является важным регулятором этой системы. Следовательно, у мальчиков, страдающих ожирением в пубертатном периоде, возникает высокий риск развития олигозооспермии и инфертильности в будущем [12].

У взрослых мужчин уровень ИВ прямо пропорционален объему тестикулярной ткани и плотности спермы и держится на относительно высоком уровне (147,0-364,0 пг/мл) при нормальном функционировании репродуктивной системы. Доказано, что уровень ИВ <80 пг/мл наряду с повышенным уровнем ФСГ свидетельствует о наличии у мужчины репродуктивных проблем. Отмечена достоверная корреляционная зависимость концентрации ИВ и состояния сперматогенеза. При обследовании пациентов с патологией репродуктивной сферы при нормоспермии средний уровень ИВ составил 202,0+47,2 пг/мл, тогда как при олигоспермии его концентрация была снижена почти в 5 раз и была на уровне 44,7+24.5 пг/мл.

При этом отмечено, что значения ИВ (в отличие от ФСГ) не зависят от возраста и функции гипоталамуса. Снижение концентрации ИВ свидетельствует о сокращении объема сперматогенного эпителия и клеток Сертоли, отмечаемом при крипторхизме, анорхизме, гипогонадии, варикоцеле, сертоли-клеточном синдроме, которые сопровождаются аплазией герминативного эпителия (график 2), в случае кастрации ИВ в сыворотке крови не определяется [1].

График 2. Распределение заболеваний в группе пациентов с пониженным содержанием ИB в крови.

При качественном анализе спермограммы выявляется корреляционная зависимость уровня ИВ от доли созревших сперматозоидов. Следовательно, определение сывороточного ИВ у мужчин, наряду с другими показателями (ФСГ, тестостерон, ПСА, антимюллеров гормон и др.) является маркером дифференциальной диагностики различных видов бесплодия и может стать альтернативой биопсии семенников, которая в настоящее время представляет собой единственный метод диагностики азооспермии.

На показатели ИB может влиять прием гормональных и других препаратов, изменяющих уровни ФСГ и андрогенов, введение моноклональных гетерофильных антител, исследования с применением радиоактивных изотопов, а также воздействие облучения, токсических и инфекционных агентов.

В связи с расширением показаний к вспомогательным репродуктивным технологиям возрастает роль изучения серологической концентрации ИВ у мужчин для принятия решения о методе получения сперматозоидов. Нормальный уровень ИВ прогнозирует успешность получения сперматозоидов методом тонкоигольной тестикулярной аспирации, тогда как низкие значения ИВ являются показанием к более инвазивным методам, таким как открытая тестикулярная биопсия. Кроме того, низкий уровень ИВ является неблагоприятным прогностическим фактором проведения ЭКО и показанием для ИКСИ (ICSI - IntraCytoplasmic Sperm Injection) [1,12].?

Заключение. Новые данные демонстрируют, что ИВ играет ключевую в подавлении ФСГ гипофиза и регулировании гипоталамо-гипофизарно- гонадной гормональной оси по принципу обратной связи. Мониторинг его концентрации в период детства и полового созревания может помочь выявить патологию репродуктивной системы на ранних стадиях.

Показаниями для определения содержания ингибина В у женщин является оценка адекватности функционирования яичников и их чувствительности к стимуляции овуляции; а также диагностика и мониторинг гранулезоклеточных опухолей яичников. У мужчин исследование концентрации ИВ необходимо для оценки активности сперматогенеза и выбора метода вспомогательных репродуктивных технологий.

ИСТОЧНИКИ ЛИТЕРАТУРЫ

1). Кадыров З.А., Москвичев Д.В., Астахова М.А. Прогностическая значимость ингибина В у инфертильных больных (обзор литературы). Андрология и генитальная хирургия. 2015;16(1):8-12. https://doi.org/10.17650/2070-9781-2Q15-1-8-122). European Associationof Urology. Guidelines. © Copyright 2018 Uroweb URL: http://uroweb.org/guidelines/ (дата обращения 23.12.2018)

3). Grinspon R.P.,Urrutia M., Rey R.A. Male Central Hypogonadism in Paediatrics - the Relevance of Follicle-stimulating Hormone and Sertoli Cell Markers. European Endocrinology, 2018; 14(2):67-71 DOI: https://doi.org/10.17925/EE.2018.14.2.67

4). Chada M., Prusa R., Bronsky J., Pechova M., Kotaska K., Lisa L. Inhibin B, follicle stimulating hormone, luteinizing hormone, and estradiol and their relationship to the regulation of follicle development in girls during childhood and puberty. Physiol Res. 2003; 52(3):341-6. https://www.researchgate.net/publication/10721455

5). Tencer J. Lemaire P., Brailly-Tabard S., Brauner R. Serum inhibin В concentration as a predictor of age at first menstruation in girls with idiopathic central precocious puberty. PLoS One. 2018. Dec 14; 13(12):0205810. DOI: 10.1371/journal.pone.0205810

6). Yding Andersen C. Inhibin-B secretion and FSH isoform distribution may play an integral part of follicular selection in the natural menstrual cycle. MHR: Basic science of reproductive medicine, Volume 23, Issue 1, 1 January 2017, Pages 16 - 24, DOI: 10.1093/molehr/gaw070 2017

7). Тотчиев Г.Ф., Котикова Н.П. Информативность комплекса АМГ, ИВ, ФСГ в диагностике возраста менопаузы. Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. 2013;(S5):93 -96 - URL: http://iournals.rudn.ru/medicine/article/view/3435

8). Жорданиа К.И., Кержковская Н.С., Паяниди Ю.Г., Анурова О.А., Любимова Н.В. Гранулёзноклеточные опухоли яичников. Диагностика и лечение. Онкогинекология. 2014. № 4. С. 33-42. Doi: 618.11-006.443-053037:615.2/.3

9). Farquhar C., Marjoribanks J., Brown J., Fauser B., Lethaby A., Mourad S., Rebar R., Showell M., van der Poel S. Management of ovarian stimulation for IVF: narrative review of evidence provided for World Health Organization guidance. Reprod Biomed Online 2017; 35: 3-16. DOI: https://doi.org/10.1016/-i.rbmo.2017.03.024

10). Katarina Babcova, Zdenka Ulcova-Gallova, David Rumpik, Zdenka Micanova. Inhibin A and B levels in serum and follicular fluids of woman with various reproductive failures undergoing in vitro fertilization. Ginekol Pol. Via Medica. DOI:10.1772/gp/57844

11). Райгородская Н.Ю. Становление репродуктивной системы мальчиков в период мини-пубертата (обзор литературы). Бюллетень медицинских Интернет-конференций (ISSN 2224-6150) 2017. Том 6. N° 2 DOI: 2016-02-1276- R-6061.

12). Витязева И.И., Алташина М.В., Трошина Е.А. Влияние нарушений жирового обмена на фертильность мужчин репродуктивного возраста и эффективность программ ЭКО. Проблемы эндокринологии, 60(5): 34-42. 2014. DOI: 10.14341/probl201460534-42.

Размещено на Allbest.ru