Соотношение клинических и гормональных показателей гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси у женщин с параноидной шизофренией и шизоаффективным расстройством в процессе терапии атипичными нейролептиками

Размещено на http://www.allbest.ru

Размещено на http://www.allbest.ru

Соотношение клинических и гормональных показателей гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси у женщин с параноидной шизофренией и шизоаффективным расстройством в процессе терапии атипичными нейролептиками

Л.Н. Горобец, Л.Г. Ермолаева, А.В. Литвинов

Цель исследования состояла в уточнении данных о взаимосвязи гормонального дисбаланса ГГТ-оси с клиническими проявлениями, характерными для дистиреоза, в процессе терапии атипичными нейролептиками (клозапин, оланзапин, кветиапин). Результаты клинико-гормонального обследования 131 пациентки с параноидной шизофренией и шизоаффективным расстройством свидетельствуют о снижении уровня свободного тироксина, который сопровождается клинико-эндокринной симптоматикой, характерной для дистиреоза, более выраженном влиянии клозапина на тиреоидную функцию по сравнению с оланзапином и кветиапином. Дают основания для рекомендаций внедрения эндокринологических исследований в психиатрическую практику.

The test objective was in to give a more precise definition to interconnectivity between hormonal disbalance of hypothalamic-pituitary-thyroid axis and clinical manifestations which are distinctive for thyroid dysfunction during the therapy of atypical antipsychotic agents (clozapine, olanzapine, quetiapine). The results of clinical and hormonal surveying of 131 female patients with paranoid schizophrenia and schizoaffective disorder are testify to drawdown of free T4 which accompanied by clinical-endocrine symptomatology typical for thyroid dysfunction. There was found more expressed influence of clozapine on thyroid function in comparison with olanzapine and quetiapine. That's all give grounds to recommend the application of endocrinological investigations in psychiatric practice.

Актуальность. Поиск взаимосвязей психических расстройств с нарушениями функционального состояния гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной (ГГТ) оси является актуальным, особенно в последние десятилетия, поскольку установлено, что уровень нарушений тиреоидного метаболизма у больных с психической патологией выше, чем в общей популяции, и ранжируется от 6 до 49 % [2,3].

Как показывают многочисленные исследования [2,3,15], влияние тиреоидных гормонов на психическую деятельность не ограничивается нейрометаболическим эффектом [7,8], а коррелирует с остротой психопатологического процесса и структурой клинической симптоматики, находясь в зависимости от назначаемых психотропных средств, в частности нейролептиков [3,10,12,21]. Исследователи неоднозначно оценивают действие нейролептиков на тиреоидную функцию. Одни считают, что уровень периферических тиреоидных гормонов снижается в процессе нейролептической терапии [10,22], другие с таким заключением не согласны [16,19]. Так,A. Baumgartner и др. отмечали значительное падение уровней Т4 и Т3, а также свободного тироксинового индекса в процессе терапии фенотиазинами и клозапином [10,14,20]. Ряд исследователей отмечали повышение базальной концентрации ТТГ, снижение или отсутствие изменений уровня данного гормона в процессе терапии различными группами нейролептиков, которое сопровождалось отсутствием ответа ТТГ на введение тиролиберина [14,16,20]. A. Martinos и др. отмечали повышенный ответ ТТГ на введение тиролиберина и снижение свободного тироксина при терапии хлорпромазином, предполагая при этом возможность диагностики субклинического гипотиреоза. Исследование влияния кветиапина на гормоны ГГТ-оси обнаружило дозозависимое снижение уровней тиреоидных гормонов и отсутствие изменений уровня ТТГ, а также клинических признаков гипотиреоза [4,13,18]. В доступной нам литературе данных о влиянии оланзапина на ГГТ-ось обнаружено не было.

В работах, опубликованных нами ранее, было отмечено снижение уровня тироксина, характеризующее терапию клозапином, оланзапином и кветиапином. Однако взаимосвязь изменений тироксина и тиреотропного гормона с динамикой психического состояния, а также с рядом клинических проявлений не была освещена [5,6]. В связи с этим целью настоящего исследования являлось определение динамики уровней свободного тироксина (Т4своб.), тиреотропного гормона гипофиза (ТТГ) и ответа ТТГ на введение тиролиберина в процессе терапии клозапином, оланзапином и кветиапином, а также выявление связи этих изменений с клинико-эндокринными проявлениями и динамикой психического состояния больных.

Материалы и методы. Обследованы 131 женщина в возрасте от 18 до 50 лет (средний возраст 34,6±9,2 года) с параноидной шизофренией и шизоаффективным расстройством. Основную группу составили 106 пациенток, которым проводилась монотерапия одним из атипичных антипсихотиков (клозапин, оланзапин, кветиапин). Группу сравнения составили 25 женщин, получавших терапию галоперидолом.

Таблица 1. Клинико-демографические характеристики исследованных больных

Сравниваемые выборки были сопоставимы по клинико-демографическим характеристикам. Критериями отбора больных являлось отсутствие органических заболеваний ЦНС и эндокринных заболеваний, беременности и лактации, информированное согласие пациентов на участие в исследовании.

Больным, принимавшим нейролептики к началу исследования, в течение 3--5 дней проводился «washout» период, в течение которого при необходимости допускалось применение транквилизаторов. Пациентки обследовались динамически на определенных этапах терапевтического процесса: первый раз (фон) - до назначения изучаемого антипсихотика, второй раз - в середине периода лечения (на 3--4-й неделе) и третий раз - на 6--8-й неделе терапии.

Методы исследования: клинико-психопато-логический, клинико-эндокринологический, биохимический и статистический.

Динамика психического состояния оценивалась по шкале CGI-C. К респондерам относились пациентки, состояние которых оценивалось как «выраженное улучшение» и «существенное улучшение» (CGI-С<2), все остальные являлись нонреспондерами.

Клинико-эндокринологическое исследование проводилось по карте обследования больного психоэндокринологического профиля, в которой отражались клинические проявления дисфункций тиреоидной оси. Определение уровней содержания гормонов (ТТГ, Т4 св.) в сыворотке крови проводилось иммуноферментным методом (N ТТГ 0,23--3,4 мкМЕ/мл; N Т4 св. 10--23,5 пмоль/л). Особенностью исследования являлось проведение TRH-теста. Полученные данные обрабатывались с помощью компьютерной программы «Statistiсa».

Результаты. Анализ динамики тиреоидных гормонов проводился в каждой подгруппе отдельно - у респондеров и нонреспондеров. В подгруппе пациенток, принимавших клозапин, у респондеров, в отличие от нонреспондеров, отмечалось выраженное снижение свободного тироксина к концу терапии. Снижение среднего уровня Т4 св. в первой подгруппе происходило за счет снижения уровня этого гормона у респондеров. У 29 % (10/35) пациенток в конце терапии отмечались патологически низкие значения данного гормона (9,5±0,3 пмоль/л). Уровень ТТГ у респондеров не претерпевал значимых изменений, в отличие от нонреспондеров, у которых отмечался статистически значимый подъем на 3--4-й неделе. Несмотря на то что изменения уровня ТТГ у всех пациенток в подгруппе были в пределах нормы, средний уровень ТТГ у респондеров был ниже, чем у нонреспондеров, на всех этапах терапии, на 3--4-й неделе эти различия становились статистически значимыми (р=0,05) (рис. 1).

Рис. 1. Динамика уровней свободного тироксина и ТТГ в процессе терапии клозапином

клозапин психический тиреоидный клинический

Примечание. На рис. 1, 2, 3 и 4 даны обозначения: *р<0,05, критерий Вилкоксона (сравнение уровней гормонов относительно фона на разных этапах терапии в подгруппе); **р<0,05, критерий Манна-Уитни (сравнение уровней гормонов между респондерами и нонреспондерами)

Терапия оланзапином также сопровождалась различной динамикой гормонов ГГТ-оси в зависимости от терапевтического ответа. Уреспондеров на 6--8-й неделе исследования наблюдалось статистически значимое снижение уровней Т4 св. и ТТГ (р=0,02 и р=0,04) в отличие от нонреспондеров, у которых уровни этих гормонов значимо не менялись. Показатели этих гормонов на 6--8-й неделе были достоверно ниже в группе респондеров (р=0,01 и р=0,02). В целом в подгруппе изменения уровня ТТГ оставались в пределах нормы, тогда как у 27 % пациенток (в основном у респондеров) отмечались патологически низкие уровни свободного тироксина в конце терапии (9,3±0,5 пмоль/л) (рис. 2).

Рис. 2. Динамика уровней свободного тироксина и ТТГ в процессе терапии оланзапином

Терапия кветиапином у больных в целом в подгруппе сопровождалась снижением уровня свободного тироксина, при этом у 32 % пациенток показатели свободного тироксина были патологически низкими к концу терапии (9,0±0,5 пмоль/л). Эта динамика отражала изменения у респондеров, у которых было отмечено статистически значимое снижение свободного тироксина на всех этапах терапии (3--4-я неделя: р=0,04 и 6--8-я неделя: р=0,02).Как и в первых двух подгруппах, клинически значимый ответ ассоциировался со снижением свободного тироксина. Уровень ТТГ снижался только у респондеров к концу терапии (р=0,04) и был достоверно ниже, чем у нонреспондеров (р=0,007), при этом у пациенток в подгруппе не было патологического снижения уровня ТТГ (рис. 3).

Рис. 3. Динамика уровней свободного тироксина и ТТГ в процессе терапии кветиапином

В группе сравнения уровень свободного тироксина снижался в основном у пациенток с клинически значимым ответом на терапию галоперидолом; патологически низкие цифры отмечались у 20 % пациенток (9,2±0,3 пмоль/л). Достоверное снижение уровня свободного тироксина отмечалось у респондеров на всех этапах терапии (3--4-я неделя: р=0,02 и 6--8-я неделя: р=0,02). Изменения уровня ТТГ были в пределах нормы, однако, также как и у пациенток на всех исследуемых атипичных антипсихотиках, уровень ТТГ был ниже у респондеров в конце терапии (р=0,05) (рис. 4).

Рис. 4. Динамика уровней свободного тироксина и ТТГ в процессе терапии галоперидолом

Сравнительный анализ динамики тиреоидных гормонов показал, что число пациенток с тенденцией к снижению уровня Т4 св., а также пациенток с показателями Т4 св. ниже нормы (10 пмоль/л) встречается с одинаковой частотой на всех исследуемых препаратах у пациенток в основной группе и группе сравнения (табл. 2).

Таблица 2. Частота встречаемости пациенток с изменением уровня свободного тироксина на 6--8-й неделе терапии различными антипсихотиками

Примечание. Статистически значимой разницы пропорций не обнаружено

Несмотря на сходную динамику во всех подгруппах уровней ТТГ и Т4 св., результаты TRH-теста оказались различными (табл. 3).

Таблица 3. Результаты проведения пробы с тиролиберином

Так, в подгруппе клозапина у 75 % пациенток с положительным клиническим ответом на терапию отмечалось снижение ответа ТТГ на введение тиролиберина. У этих же больных отмечались более выраженное снижение уровня свободного тироксина и более низкий уровень ТТГ. В подгруппе нонреспондеров препарат оказывал менее выраженное воздействие на гипофиз. У этих пациенток выявлена сохранная реакция ТТГ на введение тиролиберина и компенсаторный подъем уровня ТТГ на 3--4-й неделе в ответ на снижение Т4 св.

В отличие от первой подгруппы, ответ ТТГ на введение тиролиберина у всех пациенток на терапии оланзапином и галоперидолом соответствовал ответу здоровых испытуемых. В этих подгруппах, несмотря на тенденцию к снижению уровня ТТГ у респондеров, реакция гипофиза оставалась сохранной независимо от терапевтического ответа.

В процессе терапии кветиапином у 1/3 респондеров отмечался подавленный ответ ТТГ на TRH-тест. Т.е. у этих пациенток воздействие кветиапина на гипофиз было выраженным и приводило к истощению компенсаторных механизмов, сходному с клозапином. У всех нонреспондеров и 2/3 респондеров реакция гипофиза на введение тиролиберина была сохранной, как в процессе терапии оланзапином и галоперидолом.

При корреляционном анализе выявлено, что в конце исследования более выраженное снижение уровня ТТГ коррелировало с более низкими цифрами Т4 св. во второй основной подгруппе (Rsp =-0,63, при р=0,03) и группе сравнения (Rsp=-0,55, при р=0,03).

Анализ клинико-эндокринной симптоматики проводился по следующим симптомам: физическая слабость, умственная утомляемость, заторможенность, снижение двигательной активности, раздражительность, повышенная возбудимость, плаксивость и лабильность настроения. Они, с одной стороны, отражают психическое состояние пациенток, а с другой - являются характерными для дистиреоза.

Рис. 5. Частота встречаемости клинических симптомов (физическая слабость, умственная утомляемость, снижение двигательной активности, заторможенность) в процессе терапии антипсихотиками

Примечание. Статистическая значимость разницы пропорций: *р<0,05 (сравнение между подгруппами); **р<0,001 (сравнение внутри подгрупп)

Частота встречаемости клинических симптомов представлена на рис. 5. Частота встречаемости исследуемой симптоматики к 3-му этапу была достоверно выше в группе клозапина (р=0,002; р=0,0001; р=0,03). Иной была динамика симптомов раздражительности, эмоциональной лабильности и плаксивости. Общей тенденцией для терапии всеми атипичными антипсихотиками являлось снижение выраженности указанной симптоматики, которое происходило в основном за счет изменений у респондеров.

Выводы. Снижение уровня свободного тироксина ниже нормативных показателей отмечено у 29 % пациенток на терапии клозапином, у 27 %- на терапии оланзапином, у 32 %- на терапии кветиапином и у 20 %- в процессе терапии галоперидолом. Изменения уровня ТТГ находились в пределах нормативных показателей. Влияние антипсихотических препаратов на уровни гормонов ГГТ-оси сопровождалось усилением физической слабости, умственной утомляемости, заторможенности и снижением двигательной активности, раздражительности, эмоциональной лабильности и плаксивости. При этом отмечена корреляционная зависимость между снижением уровня свободного тироксина и выраженностью указанной клинической симптоматики. Проведение TRH-теста выявило более выраженное влияние клозапина на тиреоидную функцию пациенток по сравнению с оланзапином, кветиапином и галоперидолом, характеризующееся сниженным ответом тиреотропного гормона на введение тиролиберина у 75 %респондеров, сопровождающееся усилением физической слабости, умственной утомляемости, заторможенности и снижением двигательной активности. Положительная терапевтическая динамика при назначении оланзапина, кветиапина и галоперидола сопровождалась снижением уровня ТТГ и свободного тироксина в отличие от клозапина, для достижения положительного терапевтического эффекта которого было характерно только снижение уровня свободного тироксина.

Полученные в результате исследования данные позволяют рекомендовать проведение исследований гормонального профиля ГГТ-оси с целью дифференциальной диагностики между дистиреозом и депрессивными расстройствами с целью определения адекватной терапевтической тактики.

Литература

1. Белкин А. И., Лакуста В. Н. Биологическая терапия психических заболеваний. - Кишинев :Штиинца, 1983. - С. 54--61.

2. Горобец Л. Н. Нейроэндокринные дисфункции у больных шизофренией // Соц. и клин.психиатрия. - 2005. - № 1. - С. 89--99.

3. Горобец Л. Н. Нейроэндокринные побочные эффекты современной антипсихотической фармакотерапии // Совр.пробл. психиатр.эндокринологии. - M., 2004. - C. 22--45.

4. Гринспан А., Козик-Гонзалес К., Босси С. и др. Готовность госпитализированных пациентов с шизофренией к выписке: эффект рисперидона, кветиапина и плацебо // Соц. и клин.психиатрия. - 2004. - № 4. - С. 52--59.

5. Ермолаева Л. Г., Горобец Л. Н., Кочетков Я. А. Динамика гормональных показателей на фоне терапии атипичными антипсихотиками оланзапином и клозапином// Совр.асп. клиники и терапии эндоген. псих.расстройств. - СПб., 2003. - С.69--71.

6. Ермолаева Л. Г., Горобец Л. Н., Буланов В. С. и др. Гормональные особенности у больных с эндогенными психозами при терапии клозапином и кветиапином // Материалы 10-го Рос.Нац. конгресса «Человек и лекарство». - М., 2003. - С.182.

7. Мицкевич М. С. Гормональные регуляции в онтогенезе животных. - М., 1978.

8. Розен В. Б. Основы эндокринологии. - М., 1994. - С. 265--266.

9. Таллер М. Б. Психофармакотерапия и морфоконституциональная предиспозиция в генезе эндокринных расстройств больных шизофренией: Автореф. дис. … к.м.н. -М., 1986.

10. Baumgartner A., Pietzcker A., Gaebel W.Thehypothalamic-pituitary-thyroidaxisinpatientswithschizophrenia// Schizophr. Res. - 2000. - V. 44, № 3. - P. 233--243.

11. Bauer M., Heinz A., Whybrow P. C. Thyroid hormones, serotonin and mood: of synergy and significance in the adult brain // Mol. Psychiatry. - 2002. - V. 7, № 2. - P. 140--156.

12. Eravci M., Pinna G., Meinhold H., Baumgartner A. Effects of pharmacological and nonpharmacological treatments on thyroid hormone metabolism and concentrations in rat brain // Endocrin. - 2000. - V. 141, № 3. - P. 1027--1040.

13. Feret B. M., Caley C. F.Possible hypothyroidism associated with quetiapine // Ann.Pharmacother. - 2000. - V. 34, № 4. - P. 483--486.

14. Grunder G., Wetzel H., Hillert A. The neuroendocrinological profile of roxindole, a dopamine autoreceptor agonist, in schizophrenic patients // Psycho-pharmacology. - 1999. - V. 117. - P. 472--478.

15. Henessey J. V., Jackson I. The interface between thyroid hormones and psychiatry // Endocrinologist. - 1996. - V. 6. - P. 214--223.

16. Konig F., Hauger B., Barg T., Wolfersdorf M. Thyroid parameters during therapy with zotepine in delusional depression // Neuropsychobiol. - 1998. - V. 37, № 2. - P. 88--90.

17. Martinos A., Rinieris P., Papachristou D. N. et al. Effects of six weeks' neuroleptic treatment on the pituitary-thyroid axis in schizophrenic patients// Neuropsychobiology. - 1986. - V. 16, № 2--3. - P. 72--77.

18. Meats P. Quetiapine (Seroquel): An affectiv and well-tolerated atypical antipsychotic // Int. J. Psychiatr. Clin. Pract. - 1997. - V.1, № 4. - P. 231--239.

19. Naber D., Steinbock H., Greil W. Effects of short- and long-term neuroleptic treatment on thyroid function // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. - 1980. - V. 4. - P. 199--206.

20. Paunovic V. R., Timotijevic I., Marinkovic D. Neuroleptic actions on the thyroid axis: different effects of clozapine and haloperidol // Int.Clin.Psychopharmacol. - 1991. - Winter. - V. 6, № 3. - P. 133--139.

21. Ramschak-Schwarzer S., Radkohl W., Stiegler C. et al.Interaction between psychotropic drugs and thyroid hormone metabolism - an overview// Acta Med. Austriaca. - 2000. - V. 27, № 1. - P. 8--10.

22. Rinieris P., Christodoulou G. N., Souvatzoglou A. et al. Free-thyroxine index in schizophrenic patients before and after neuroleptic treatment. // Neuropsychobiology. - 1980. - V. 6, № 1. - P. 29--33.

Размещено на Allbest.ru