Сравнительная оценка иммуномодулирующих эффектов атипичных нейролептиков

Размещено на http://www.allbest.ru/

Сравнительная оценка иммуномодулирующих эффектов атипичных нейролептиков

Лобачева О.А.

НИИ психического здоровья СО РАМН

634014, Томск, ул. Алеутская, 4

Проведена сравнительная характеристика иммуномодулирующих эффектов атипичных нейролептиков кветиапина (сероквеля), оланзапина (зипрексы), рисперидона (рисполепта) и амисульприда (солиана) в динамике лечения больных шизофренией, установлены особенности их иммуномодулирующего действия. Сопоставление клинических и иммунологических эффектов атипичных антипсихотиков в процессе терапии выявило более выраженный психонейроиммуномодулирующий эффект оланзапина и рисполепта.

Ключевые слова: психонейроиммуномодуляция, шизофрения, атипичные антипсихотики.

Comparative evaluation of immunomodulating ACTIONS of atypical neuroleptics. Lobacheva O. A. Mental Health Research Institute of Siberian Branch of RAMSci. 634014, Tomsk, Aleutskaya st., 4. Comparative characteristic of immunomodulatory effects of atypical neuroleptics quetiapine (seroquel), olanzapine (zyprexa), risperidone (rispolept) and amisulpride (solian) has been carried out in dynamic of therapy of schizophrenic patients. Peculiarities of their immunomodulatory effect have been revealed. The comparison оf clinical and immunomodulatory actions of atypical neuroleptics in process of therapy has revealed more significant psychoneuroimmunomodulatory effect of olanzapine and rispolept.

Key words: psychoneuroimmunomodulation, schizophrenia, atypical antipsychotics.

Атипичные антипсихотики являются препаратами выбора для терапии таких пациентов в связи с их высокой эффективностью в отношении как позитивных, так и негативных синдромов, благоприятным профилем безопасности, в структуре которого экстрапирамидные побочные эффекты незначительны либо отсутствуют, они снижают выраженность негативных проявлений, приводят к сокращению длительности психотической симптоматики по сравнению с традиционными нейролептиками [1, 2, 3, 4, 5].

Несмотря на клинические преимущества атипичных антипсихотиков в лечении больных шизофренией, длительная терапия приводит к развитию побочных эффектов: увеличению массы тела, связанному с развитием метаболического синдрома, сахарного диабета, артериальной гипертензии, других патологий сердечно-сосудистой системы, нарушению липидного обмена, гиперпролактинемии, повышению уровня тироксина в крови, нейтропении, агранулоцитозу и др. [2, 6, 7, 8, 9, 10, 11].

Многочисленные данные отечественных и зарубежных клинико-биологических исследований, подтверждающие участие нарушений иммунитета в этиологии и патогенезе шизофрении, получены в процессе антипсихотической терапии классическими нейролептиками [12, 13, 14]. Приведенные в литературе результаты влияния атипичных антипсихотиков на различные показатели гомеостаза больных [15, 16, 17, 18] весьма противоречивы. Актуальными являются комплексные сравнительные клинико-биологические исследования влияния нейролептиков на показатели иммунитета больных шизофренией в процессе психофармакотерапии.

Цель исследования: сравнительная оценка иммуномодулирующих эффектов атипичных антипсихотиков сероквеля (кветиапина), зипрексы (оланзапина), рисполепта (рисперидона) и солиана (амисульприда) в динамике 6-недельного лечения больных шизофренией.

Материалы и методы. Проведено клинико-иммунологическое обследование 83 больных шизофренией, проходивших лечение в отделении эндогенных расстройств клиники НИИПЗ СО РАМН. Диагностическая оценка и клиническая квалификация шизофрении проводились в соответствии с МКБ-10. В группу для дальнейшего лечения кветиапином включены 27 больных с диагнозом «резидуальная шизофрения» (F20.5) - 6 мужчин и 21 женщина в возрасте от 18 до 58 лет (средний возраст составил 38,63±12,05 года) с длительностью заболевания от 3 до 27 лет (средняя продолжительность заболевания 13,33±7,14 года). Суточная доза препарата подбиралась индивидуально и варьировала от 200 до 400 мг/сут. Амисульприд назначали 14 пациентам (F20.0, F20.1, F20.5, F20.6), 8 мужчинам и 6 женщинам в возрасте от 18 до 42 лет (средний возраст составил 26,07±8,59 года) с длительностью заболевания от 2 до 14 лет (средняя продолжительность заболевания 5,64±4,48 года). Суточная доза препарата подбиралась индивидуально и варьировала от 200 до 800 мг/сут. В группу для дальнейшего лечения оланзапином отобран 21 больной (F20.0, F20.05, F20.06), в том числе 12 мужчин и 9 женщин в возрасте от 21 до 35 лет (средний возраст составил 27,95±4,26 года) с длительностью заболевания от 1 года до 13 лет (средняя продолжительность заболевания 5,59±3,87 года). Суточная доза препарата варьировала от 10 до 20 мг/сут. Группу пациентов, пролеченных рисперидоном, составили 21 человек (F20.0, F20.05, F20.06), 12 мужчин и 9 женщин в возрасте от 18 до 52 лет (средний возраст составил 26,86±8,74 года) с длительностью заболевания от 1 года до 14 лет (средняя продолжительность заболевания 4,38±3,56 года). Суточная доза рисполепта от 4 до 8 мг/сут. иммуномодулирующий атипичный нейролептик

Исследование параметров иммунитета проводилось с использованием широкого спектра иммунологических методов [19, 20], включающих фенотипирование иммунокомпетентных клеток по кластерам дифференцировки с использованием моноклональных антител (CD2+, CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, HLADR+, CD20+); определение концентрации сывороточных иммуноглобулинов M, G, A; уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК); фагоцитарной активности полиморфно-ядерных нейтрофилов (фагоцитарный индекс ФИ, фагоцитарное число ФЧ); общепринятые в клинической практике лабораторные методы (определение лейкоцитов, лимфоцитов, формулы крови). Определяли уровни индуцированной продукции интерферона-гамма (ИФН-гамма) и фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа) и концентрацию в крови кортизола методом ИФА. Контрольную группу для иммунологических исследований составили 200 психически и соматически здоровых людей. Клинико-иммунологические исследования проводили в двух точках: до начала терапии и спустя 6 недель адекватного психическому состоянию лечения в стационаре. Динамика психопатологической симптоматики в процессе лечения атипичными нейролептиками оценивалась в баллах с использованием психометрической шкалы PANSS (суммарная оценка и подшкалы позитивной, негативной и общепсихопатологической симптоматики). Статистическая обработка данных проводилась с использованием стандартного программного обеспечения «Statistica 6.0» для «Windows», использовались параметрические и непараметрические критерии.

Результаты и обсуждение. В первой точке исследования до назначения атипичных нейролептиков у пациентов выявлен количественный дефицит Т-лимфоцитов CD2+-фенотипа, Т-хелперов-индукторов CD4+-фенотипа, повышение В-лимфоцитов и активированных Т-лимфоцитов HLADR+-фенотипа, клеток с Fas-рецепторами готовности к апоптозу (CD95+), уровня ЦИК (табл. 1, 2).

В группах пациентов, отобранных для терапии кветиапином и солианом, отмечено снижение в крови зрелых Т-лимфоцитов CD3+-фенотипа в первой точке обследования, тогда как у пациентов, включенных в группу для лечения рисполептом и оланзапином (табл. 1), количество зрелых Т-лимфоцитов CD3+-фенотипа в первой точке обследования практически не отличалось от контрольного.

Таблица 1

Динамика параметров клеточного иммунитета в группах больных шизофренией в процессе лечения атипичными нейролептиками

Примечание. В 1-м столбце показатели: 1 - CD2+, %; 2 - CD2+, абс.; 3 - CD3+, %; 4 - CD3+, абс.; 5 - CD4+, %; 6 - CD4+, абс.; 7 - HLADR+, %; 8 - HLADR+, абс.; 9 - CD16+, %; 10 - CD16+, абс.; 11 - CD95+, %; 12 - CD95+, абс. p - Достоверность между точками 1 (до лечения) и 2 (после лечения) по критерию Вилкоксона; в числителе - точка 1 (до лечения), в знаменателе - точка 2 (после лечения), рк - достоверность между контролем и точкой 1 в группах больных шизофренией по U-критерию Манна-Уитни.

Таблица 2

Динамика параметров гуморального иммунитета и фагоцитарной активности лейкоцитов в группах больных шизофренией в процессе лечения атипичными нейролептиками

Примечание. В 1-м столбце показатели: 1 - CD20+, %; 2 - CD20+, абс.; 3 - IgM, г/л; 4 - IgG, г/л; 5 - IgA, г/л; 6 - ЦИК, усл. ед.; 7 - ФИ, %; p - достоверность между точками 1 (до лечения) и 2 (после лечения) по критерию Вилкоксона; в числителе - точка 1 (до лечения), в знаменателе - точка 2 (после лечения), pк - достоверность между контролем и точкой 1 в группах больных шизофренией по U-критерию Манна-Уитни.

В крови пациентов, отобранных для последующей терапии солианом, были отмечены высокие значения количества натуральных клеток-киллеров CD16+-фенотипа, тогда как в группах пациентов, пролеченных в последующем кветиапином и оланзапином, этот показатель был снижен. Во всех обследованных группах больных до начала терапии был выявлен высокий уровень кортизола и снижены показатели продукции ИФН-гамма и ФНО-альфа (табл. 3).

Дефицит основных популяций Т-лимфоцитов практически сохранялся в динамике лечения с характерными особенностями для каждого антипсихотика (табл. 1, 2). Кветиапин оказывал нормализующее действие на лимфоциты HLADR+-фенотипа и позитивное влияние (тенденцию к нормализации) на число натуральных киллеров CD16+-фенотипа, на что указывают значения интерквартельных интервалов для этого параметра; гуморальный иммунный ответ характеризовался повышением концентрации IgM в сыворотке крови.

Примечание. В 1-м столбце показатели: 1 - кортизол, нмоль/л; 2 - ИФН-гамма, пкг/мл/106 МНК; 3 - ФНО-альфа, пкг/мл/106 МНК; p - достоверность между точками 1 (до лечения) и 2 (после лечения) по критерию Вилкоксона; в числителе - точка 1 (до лечения), в знаменателе - точка 2 (после лечения), pк - достоверность между контролем и точкой 1 в группах больных шизофренией по U- критерию Манна-Уитни.

Таблица 3

Динамика уровня кортизола и митогениндуцированной продукции ИФН-гамма и ФНО-альфа в группах больных шизофренией в процессе лечения атипичными нейролептиками

В процессе лечения амисульпридом наблюдались дальнейшее снижение Т-лимфоцитов CD2+, нормализацию натуральных киллеров СD16+ и HLADR+-лимфоцитов на фоне явной тенденции к снижению факторов гуморального иммунитета (В-лимфоцитов CD20+; уровня циркулирующих иммунных комплексов, концентрации IgM и IgG). В динамике лечения оланзапином отмечена явная тенденция к нормализации числа лимфоцитов HLADR+-фенотипа и CD20+-фенотипа, выявлено повышение концентрации IgА на фоне нормализации IgM. Рисперидон оказывал нормализующее действие на В-лимфоциты HLADR+-фенотипа, концентрации IgG и IgA, фагоцитарную активность лейкоцитов, не снижая популяцию Т-лимфоцитов. Выявлена позитивная динамика митогениндуцированной продукции ИФН-гамма в динамике лечения рисполептом и ФНО-альфа - в динамике терапии оланзапином.

Во всех обследованных группах в динамике терапии отмечена позитивная динамика уровня кортизола, статистически значимое снижение его концентрации наблюдалось в группах пациентов, пролеченных кветиапином и амисульпридом (табл. 3). Кортизол является основным эндогенным глюкокортикостероидом, под влиянием которого изменяются показатели красной и белой крови, развиваются эозинопения, лимфопения. Для него характерно наличие иммунодепрессивной активности, которая является суммарным результатом подавления разных этапов иммуногенеза: миграции стволовых клеток (костного мозга), миграции В-клеток и развитие гуморального иммунного ответа, взаимодействия Т- и В-лимфоцитов [21]. В литературе высказывается предположение, что вызываемая кортикостероидами иммуносупрессия служит превентивной мерой иммунной гиперактивности и аутоиммунных процессов, которые могут существенно осложнить реакцию организма на стресс [22, 23].

Для сопоставления клинических и иммунологических эффектов атипичных антипсихотиков проведена оценка динамики психопатологической симптоматики в процессе лечения с использованием психометрической шкалы PANSS (суммарная оценка и подшкалы позитивной, негативной и общепатологической симптоматики). Достоверные изменения в выраженности негативной, общепатологической симптоматики и суммарной оценки отмечались к 6-й неделе терапии у всех обследованных (табл. 4). Статистически значимая доля редукции баллов позитивной симптоматики к концу 6-недельной терапии отмечена при лечении оланзапином и рисперидоном.

Таблица 4

Характеристика психопатологической симптоматики по шкале PANSS в динамике 6-недельного лечения атипичными нейролептиками (М)

Примечание. р - Достоверность различий между точками 1 и 2, в числителе - точка 1 (до лечения), в знаменателе - точка 2 (после лечения).

На рисунке 1 представлен процент снижения баллов психопатологической симптоматики по шкале PANSS в процессе лечения атипичными нейролептиками. Наиболее значимые изменения выраженности психопатологической симптоматики по шкале PANSS были отмечены в динамике лечения оланзапином и рисполептом: максимальный процент снижения общего балла PANSS при лечении оланзапином составил 36,1 %, при лечении рисполептом - 35,1 %; процент снижения баллов по подшкале позитивных расстройств - 40,5 и 42,7 %. Наименее выраженное снижение психопатологической симптоматики по всем подшкалам PANSS отмечено при лечении кветиапином.

Рис. 1. Процент снижения баллов психопатологической симптоматики по шкале PANSS в процессе лечения атипичными нейролептиками

Примечание. На рисунке слева направо группы пациентов, пролеченных: кветиапином, оланзапином, рисполептом, амисульпридом. * - р<0,05; ** - р<0,01 (достоверность по отношению к группе пациентов, пролеченных кветиапином)

Таким образом, полученные в динамике 6-недельного лечения атипичными антипсихотиками данные позволяют сделать заключение о некотором иммуносупрессирующем влиянии на Т-звено иммунитета амисульприда и иммуномодулирующем эффекте рисполепта и оланзапина. Оценка динамики психопатологической симптоматики в процессе лечения атипичными нейролептиками с использованием психометрической шкалы PANSS выявила различное их действие на позитивную, негативную и общепатологическую симптоматику. Наиболее значимые изменения выраженности психопатологической симптоматики были отмечены в динамике лечения оланзапином и рисполептом.

В результате проведенного исследования показано влияние атипичных антипсихотиков на систему иммунитета и установлены особенности их психонейроиммуномодулирующего действия. Сопоставление клинических и иммунологических эффектов атипичных антипсихотиков выявило более выраженный психонейроиммуномодулирующий эффект оланзапина и рисполепта.Литература

1. Мосолов С. Н. Современный этап развития психофармакотерапии // Новые достижения в терапии псих. заболеваний / под ред. С. Н. Мосолова. - М. : Бионом, 2002. - С. 21--37.

2. Мосолов С. Н., Рывкин П. В., Сердитов О. В. и др. Метаболические побочные эффекты современной антипсихотической фармакотерапии // Соц. и клин. психиатрия. - 2008. - № 3. - С. 75--90.

3. Kinon B. J., Lieberman J. A. Mechanisms of action of atypical antipsychotic drugs: a clinical analysis // Psychopharmacology (Berlin). - 1996. - V. 16. - P. 179--187.

4. Leucht S., Barnes T. R. E., Kissling W. et al. Relapse prevention in schizophrenia with new-generation antipsychotics: a systematic review and exploratory meta-analysis of randomized, controlled trials // Am. J. Psychiat. 2003. - V. 160, N 7. - P. 1209--1222.

5. Семке А. В., Ветлугина Т. П., Иванова С. А. и др. Терапия пациентов с резидуальной шизофренией атипичным нейролептиком сероквелем // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2004. - Т. 6, № 4. - С. 168--172.

6. Брюс Л. И., Сольтц Н., Вернер М. Дж. и др. Побочные эффекты антипсихотических лекарств: как избежать или свести к минимуму их проявления у пожилых больных // Междунар. мед. журн. - 2000. - № 5. - С. 31--33.

7. Горобец Л. Н. Нейроэндокринные дисфункции у больных шизофренией // Соц. и клин. психиатрия. - 2005. - Т. 15, № 1. - С. 89--99.

8. Горобец Л. Н., Узбеков М. Г. Динамика уровней пролактина, эстрадиола и тестостерона у женщин с шизоаффективным расстройством при терапии атипичными антипсихотиками // Рос. медико-биол. вестн. им. акад. И. П. Павлова. - 2008. -№ 3. - С. 71--78.

9. Мосолов С. Н., Александровский Ю. А., Вовин Р. Я. и др. Новый атипичный антипсихотик сероквель: результаты российских клинических испытаний // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2003. -Т. 5, № 2. - www. consilium-medicum.com

10. Цыганков Б. Д., Агасарян Э. Г. Сравнение эффективности и безопасности типичных и атипичных нейролептиков по данным зарубежной литературы с 2006 г. // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2010. - № 4 (61). - С. 82--87.

11. Чржановский В. К., Маркус Р. Н., Торбейнс А. и др. Эфективность продолжительной терапии арипипразолом пациентов с острым рецидивом шизофрении или хроническим, стабильным протеканием заболевания (открытое 52-недельное сравнение с оланзапином) // Российский психиатрический журнал. - 2008. - № 6. - С. 54--60.

12. Коляскина Г. И., Секирина Т. П., Андропова Л. В. и др. Иммунная система при шизофрении // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2003. - № 1. - С. 21--24.

13. Ветлугина Т. П. Клиническая психонейроиммунология: итоги и перспективы // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2008. - № 1 (84). - С. 12--17.

14. Щербакова И. В., Серяченко Т. М., Магаева Н. А. и др. Активация врожденного иммунитета при шизофрении // Журн. неврологии и психиатрии. - 2006. - № 10. - С. 61--65.

15. Коляскина Г. И., Секирина Т. П., Андросова Л. В. и др. Влияние атипичных нейролептиков на иммунную систему больных шизофренией // Вестн. РАМН. - 2007. - № 3. - С. 14--19.

16. Muller N., Riedel M., Gruber R., Ackenheil M., Schwarz M. J. The immune system and schizophrenia. An integrative view // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2000. - V. 917. - P. 456--467.

17. Pae C. U., Yoon C. H., Kim T. S. et al. Antipsychotic treatment may alter T-helper (TH) 2 arm cytokines // Int. Immunopharmacol. - 2006. - Vol. 6, № 4. - P. 666--671.

18. Strous R. D., Shoenfeld Y. Schizophrenia, autoimmunity and immune system dysregulation:a comprehensive model update and revisited // J. Autoimmun. - 2006. - V. 27, N 2. - P. 71--80.

19. Оценка иммунного статуса человека при массовых обследованиях : метод. рекомендации для научных работников и врачей практического здравоохранения / Р. В. Петров, Р. М. Хаитов, Б. В. Пинегин и др. // Иммунология. - 1992. - № 6. - С. 51--62.

20. Характеристика популяций иммунокомпетентных клеток, выявляемых с помощью моноклональных антител у здоровых людей Западной Сибири : метод. рекомендации / Т. П. Ветлугина, О. А. Никифорова, С. А. Иванова, В. П. Черенько, Е. М. Волкова, Л. И. Мартыненко, Л. П. Пытина. - Томск, 2000. - 9 с.

21. World J. Double-Blind Antiglucocorticoid Treatment in Schizophrenia and Schizoaffective Disorder: A Pilot Study // Biol. Psychiatry. - 2002. - V. 3, № 3. - P. 156--161.

22. Pike J. L., Smith T. L., Irwin M. R. Chronic life stress alters sympathetic, neuroendocrine, and immune responsivity to an acute psychological stressor in humans // Psychosom. Med. - 1997. - V. 59, №4. - P. 447--457.

23. McEwen B. S. Central effects of stress hormones in health and disease: Understanding the protective and damaging effects of stress and stress mediators // Eur. J. Pharmacol. - 2008. - V. 583, N 2--3. - P. 174--185.

Размещено на Allbest.ru