Особенности динамики уровней пролактина у больных с первым психотическим эпизодом в процессе купирующей антипсихотической терапии

Размещено на http://www.allbest.ru/

Особенности динамики уровней пролактина у больных с первым психотическим эпизодом в процессе купирующей антипсихотичеcкой терапии

Горобец Л.Н., Матросова М.И., Литвинов А.В.

Московский НИИ психиатрии Минздрава России

Оценивали уровень пролактина у 58 пациентов (29 мужчин и 29 женщин) с первым психотическим эпизодом (ППЭ) в процессе терапии оланзапином. Группу сравнения составили 34 пациента (16 мужчин и 18 женщин) со средней длительностью психического заболевания 12,5 года. Оценка уровней пролактина проводилась динамически (фон, 3--4 недели и 6--8 недель терапии) в зависимости от гендерного фактора, тяжести психопатологической симптоматики и эффективности терапии. Установлено повышение уровней пролактина к 3--4-й неделе терапии вне зависимости от гендерного фактора, выраженности психопатологической симптоматики и длительности заболевания; у пациентов с ППЭ к концу исследования уровень пролактина не снижается, в отличие от длительно болеющих; у женщин с ППЭ повышение уровня пролактина носит более выраженный характер; повыщение уровня пролактина является предиктором эффективности терапии.

Ключевые слова: первый психотический эпизод, пролактин, оланзапин.

Levels of prolactin have been assessed in 58 patients (29 men and 29 women) with first psychotic episode (FPE) during olazapine treatment. The comparison group included 34 patients (16 men and 18 women) with 12,5 years of average duration of course of illness. Assessment of prolactin levels was dynamical (background, 3--4 weeks and 6--8 weeks of therapy) depending on gender, illness severity and treatment efficiency. There was found increase of prolactin levels up to 3--4 weeks of treatment irrespective of gender, psychotic symptoms severity and illness duration; in patients with FPE to the end of study prolactin levels weren't reduced as opposed to long-term ill patients; in women with FPE prolactin levels increased more substantially; increase of prolactin levels is a predictor of treatment efficiency.

Key words: first psychotic episode, prolactin, olanzapine.

В последние десятилетия активно развиваются фармакоэндокринологическое направление биологических исследований у больных психическими расстройствами, цель которого состоит в изучении особенностей влияния психотропных препаратов на секрецию гормонов передней доли гипофиза, в частности пролактина [1, 2]. Данные научных исследований по данной проблеме позволили сформулировать гипотезу о том, что уровень пролактина является своеобразным «индикатором» или «биомаркером», позволяющим судить о состоянии дофаминергической системы. С одной стороны, наличие гиперпролактинемии может свидетельствовать о степени дофаминблокирующей способности нейролептика, т. е. о его пролактогенной активности. В то же время низкие уровни пролактина могут являться показателями остроты заболевания. Необходимо учитывать фактор полового диморфизма, влияющий на секрецию пролактина [3, 4, 5, 6]. Следует подчеркнуть, что эта проблема достаточно широко исследована у больных хронической шизофренией в процессе терапии нейролептиками [7, 8]. В то же время в доступной нам научной литературе удалось обнаружить одно исследование по изучению динамики секреции пролактина у пациентов с ППЭ при купирующей антипсихотической терапии [9].

Цель - изучение влияния нейролептической терапии на уровень пролактина у больных с ППЭ с учетом гендерного фактора, остроты психопатологического процесса и эффективности лечения.

Материалы и методы. Проведено комплексное клинико-биохимическое обследование 92 пациентов с ППЭ и хронической шизофренией, проходивших курс терапии в отделении первичного эпизода МНИИП и отделениях ГПБ № 4 Москвы.

Основную группу обследованных составили 58 пациентов с ППЭ (29 мужчин и 29 женщин), средний возраст составил (27,36±7,2 года), которым проводилась монотерапия атипичным антипсихотиком оланзапином в дозе 5--20 мг/сутки (средняя суточная доза составляла 14,6±6,6 мг). В их числе 35 (60,3 %) пациентов с диагнозом параноидной шизофрении; 4 (6,9 %) - с недифференцированной шизофренией; 19 пациентов (32,8 %) - с шизоаффективным расстройством.

В качестве сравнения была обследована группа из 34 пациентов (16 мужчин и 18 женщин), в возрасте от 25 до 49 лет (средний возраст - 35,4±6,8 года), со средней длительностью заболевания 12,5±5,2 года. В данной группе распределение по диагнозам было следующим: 16 (47 %) пациентов - с параноидной непрерывно-текущей шизофренией, 10 (29,5 %) - с параноидной шизофренией эпизодическим типом течения, 8 (23,5 %) - с шизоаффективным расстройством (ШАР). Больные получали терапию оланзапином в дозе от 10 до 20 мг в сутки, инъекционно или в таблетированной форме (средняя суточная доза составляла 16,3±3,5 мг). Сравниваемые выборки были сопоставимы по основным клинико-демографическим характеристикам.

Все больные дали информированное согласие на участие в исследовании. Общие критерии включения: возраст от 18 до 53 лет; отсутствие органических заболеваний ЦНС; отсутствие эндокринных заболеваний; отсутствие тяжелых форм соматических и гинекологических заболеваний; отсутствие беременности и лактации; монотерапия атипичным антипсихотиком оланзапином. Для группы сравнения дополнительными критериями являлись длительность заболевания не менее 10 лет; «wash out»-период в течение 7--10 дней перед назначением оланзапина в тех случаях, когда больные, длительно страдающие шизофренией и ШАР, до начала исследования получали нейролептическую терапию; в этот период при необходимости назначались транквилизаторы.

Исследование пациентов проводилось динамически на определенных этапах терапевтического процесса: фон (I этап) - до назначения ПФТ (пациенты с ППЭ) или сразу после периода отмены до назначения антипсихотического препарата (пациенты группы сравнения), 3--4-я неделя терапии - II этап и 6--8-я неделя терапии - III этап. Сравнительный анализ изучаемых параметров проводился как между группами, так и внутри групп с учетом гендерного фактора, тяжести психопатологической симптоматики (1-я подгруппа - средний балл по PANSS - 93,16±7,5 балла; 2-я подгруппа - 76,5±5,07) и терапевтического эффекта.

Основными методами работы являлись клинико-психопатологический, биохимический и клинико-статистический.

На всех этапах исследования проводилась оценка психического состояния по валидизированной русскоязычной версии шкалы позитивных и негативных синдромов PANSS [10]. Редукция общего балла по шкале PANSS более чем на 25 % к 6-й неделе терапии оланзапином давала возможность регистрировать положительный результат и расценивать данных пациентов как респондеров (R). Все остальные пациенты являлись нонреспондерами (NR).

Определение уровней содержания пролактина в сыворотке крови проводилось иммуноферментным методом на фотометре вертикального сканирования Multiscan Agent («Labsystems», Финляндия) с использованием реактивов фирмы «АлкорБио». Нормативные показатели: мужчины - 50--500 мМЕ/л, женщины - 70--700 мМЕ/л.

Все полученные в ходе исследования данные обрабатывались с помощью пакета прикладных программ Statistiсa версия 8.0 (для Windows, StatSoft Inc., USA) с вычислением средних значений (М), стандартного отклонения от среднего [у]. Для сравнения показателей применялись непараметрические методы статистической оценки: для сравнения двух зависимых групп - критерий Вилкоксона, анализ межгрупповых различий проводился с помощью тестов Манна-Уитни и Вальда-Вольфовица, для трех и более независимых групп - ANOVA по Фридману; тест [чІ]; для анализа взаимосвязи двух признаков - корреляционный анализ по Спирмену (r). Различия считались достоверными при р<0,05.

Результаты и обсуждение. Результаты оценки эффективности монотерапии оланзапином в исследованных группах, которая проводилась на 6--8-й неделе терапии, показали, что в основной группе она была более чем в 2 раза выше, чем в группе сравнения (74,1 и 35,2 %; р<0,0001). Анализ данных по эффективности терапии с учетом гендерного фактора показал наличие достоверных различий между R-женщинами и R-мужчинами при терапии оланзапином в обеих группах (p=0,0023; р=0,017). Самой эффективной, превышающей в 2 раза (р=0,003), монотерапия оланзапином оказалась у женщин основной группы, по сравнению с группой пациенток, длительно страдающих шизофренией и ШАР. У мужчин с ППЭ эффективность терапии также была выше по сравнению с пациентами, длительно страдающими шизофренией и ШАР, но в связи с малочисленностью среди R больных хронической шизофренией (4 человека) анализ достоверности различий провести не удалось (табл. 1).

Таблица 1

Распределение пациентов в зависимости

от эффективности терапии оланзапином

Примечание. * - p=0,0023; 0,017 - достоверность различий между R мужского и женского пола основной и группы сравнения (критерий чІ); **- p=0,003 - достоверность различий между R женского пола группы сравнения и основной группы (критерий чІ).

Полученные нами данные о более высокой эффективности антипсихотической терапии у пациентов с ППЭ по сравнению с длительно болеющими позволяют, с одной стороны, сделать предположение о наличии более выраженного неспецифического синдрома эндогенной интоксикации у последних, что находит подтверждение в ряде научных публикаций [11, 12]. С другой - могут свидетельствовать о различной активности дофаминергической системы, зависящей от длительности заболевания [13]. По мнению M. Owen et al. (2003), одним из биомаркеров состояния баланса моноаминергических систем может служить уровень пролактина в крови.

Анализ данных гормонального исследования показал, что средние фоновые общегрупповые значения пролактина у больных основной терапевтической группы по сравнению с длительно болеющими были ниже. Однако статистической значимости достигали только у мужчин группы сравнения с наиболее выраженной психопатологической симптоматикой (табл. 2). Динамика общегрупповых показателей пролактина к 3--4-й неделе терапии была сходной у мужчин и женщин. Вместе с тем у мужчин с ППЭ и в группе сравнения на II этапе исследования среднее значение пролактина достоверно повышалось у пациентов обеих подгрупп, тогда как у женщин группы сравнения на II этапе терапии оланзапином повышение данного гормона происходило только в 1-й подгруппе (у пациентов с более выраженной психопатологической симптоматикой).

При изучении взаимосвязи тяжести симптоматики и уровня пролактина у мужчин основной терапевтической группы была выявлена отрицательная корреляция (r=-0,5; р=0,009) между указанными параметрами на 3--4-й неделе терапии, т. е. чем более выражена психопатологическая симптоматика, тем ниже уровень пролактина. При сравнительном исследовании влияния оланзапина на уровень пролактина с учетом гендерного фактора у пациентов группы сравнения не было выявлено принципиальных различий в динамике среднего общегруппового показателя гормона к 6--8-й неделе терапии: отмечалась лишь тенденция к снижению его уровней, как у мужчин, так и у женщин независимо от тяжести расстройств. В то же время у пациентов с ППЭ средний общегрупповой показатель пролактина незначительно повышался по сравнению со II этапом терапии вне зависимости от половой принадлежности.

Таблица 2

Динамика средних показателей пролактина

в процессе терапии оланзапином в исследуемых группах в зависимости от тяжести психо-патологической симптоматики (мМЕ/л)

Примечание. Достоверность различий внутригрупповых показателей по сравнению с фоном (критерий Вилкоксона): * - p<0,05; достоверность различий межгрупповых фоновых показателей у пациентов 2-й подгруппы (критерий Манна-Уитни): ** - р<0,05; достоверность различий фоновых показателей у пациентов группы сравнения 1-й и 2-й подгрупп (критерий Вилкоксона): *** - р<0,05.

Анализ содержания пролактина в зависимости от терапевтического ответа показал, что у мужчин-NR с ППЭ уровень пролактина на II этапе исследования был в 1,5 раза ниже по сравнению с таковым у мужчин-R (830±356,3 и 1259,4±405,9 мМЕ/л, р=0,01), тогда как фоновые уровни не имели различий (397,5±184,5 и 414±206,1 мМЕ/л, р=0,8). К концу терапии у R отмечалась слабая тенденция к снижению уровня пролактина, а у NR, наоборот, значение гормона достоверно повышалось относительно II этапа, но было значительно ниже по сравнению с таковым у мужчин-R (823,4±347,8 и 1268,4±395,4 мМЕ/л, р=0,005). Корреляционный анализ показал, что положительная терапевтическая динамика при терапии оланзапином у мужчин с ППЭ ассоциируется с повышением уровней пролактина на II и III этапах исследования (r=-0,48; p=0,009 и r=-0,52; p=0,004). К концу терапии оланзапином у мужчин-NR группы сравнения среднее значение пролактина достоверно снижалось относительно 3--4-й недели (1397,2±402,1 и 948,4±390,7 мМЕ/л, р=0,04) и было значительно ниже по сравнению с уровнем гормона у R (1691,2±431,8 мМЕ/л, р=0,01).

Динамика средних значений пролактина R и NR у женщин в зависимости от терапевтического ответа оказалась сходной в исследуемых группах: среди R и NR различий в уровнях пролактина на всех этапах не было выявлено. Так, основная группа: 448,7±32,7 и 275,5±59,8 мМЕ/л, р=0,08; 1596,7±124,6 и 1608,7±95,6 мМЕ/л, р=0,09; 1648,2±105,9 и 1559,5±86,7 мМЕ/л, р=0,06). Группа сравнения: 572,3±35,1 и 615,2±20,1 мМЕ/л, р=0,08; 1465,3±71,2 и 1250,9±93,3 мМЕ/л, р=0,09; 1069,8±57,8 и 1205,5±68,3 мМЕ/л, р=0,06. Корреляций между изменениями уровня пролактина и дозировками оланзапина у пациентов обеих групп не найдено.

Таким образом, проведенные исследования показали, что эффективность купирующей антипсихотической терапии оланзапином и уровни пролактина у больных шизофренией и ШАР зависят от длительности заболевания, гендерного фактора и выраженности психопатологической симптоматики. Гормональными биомаркерами остроты психопатологического процесса могут служить низкие фоновые показатели пролактина у больных (как с ППЭ, так и длительно болеющих), а эффективности терапии оланзапином у пациентов с ППЭ и длительно страдающих шизофренией и ШАР - повышение уровня пролактина уже к 3--4-й неделе лечения, более характерное для женщин. Полученные данные не противоречат дофаминергической концепции патогенеза шизофрении и влияния нейролептической терапии на состояние моноаминоергических систем, а также гендерной специфики секреции пролактина. Вместе с тем следует подчеркнуть, что для более четкого понимания этих взаимосвязей требуются дальнейшие углубленные фармакоэндокринологические исследования у психически больных.

Литература

1. Spoov J., Bredbacka P. E., Stenman U. H. An abnormal relation between basal prolactin levels and prolactin response to 12. 5 microg TRH i. v. in drug-naпve patients with first-episode schizophrenia // Schizophr. Res. - 2010. - V. 119 (1--3). - P. 41--46.

2. Haddad P. M., Wieck A. Antipsychotic-induced hyperprolactinaemia: mechanisms, clinical features and management // Drugs. - 2004. - V. 64, № 20. - P. 2291--2314.

3. Carlsson A. The current status of the dopamine hypothesis of schizophrenia // Neuropsychopharmacology. - 1988. - V. 1. - P. 179--203.

4. MacMaster F. P., El-Sheikh R., Upadhyaya A. R. et al. Effect of antipsychotics on pituitary gland volume in treatment-naпve first-episode schizophrenia: a pilot study // Schizophr. Res. - 2007. - May. - V. 92 (1--3). - P. 207--210.

5. Раевский К. С. Современные нейролептики: взаимодействие с системами нейротрансмиттеров мозга // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2000. - Т. 2, № 5. - С. 132--134.

6. Riecher-Rossler A., Hafner H. Gender aspects in schizophrenia: bridging the border between social and biological psychiatry // Acta Psychiatr. Scand. - 2000. - V. 102. - Suppl. - P. 58--62.

7. Горобец Л. Н. Нейроэндокринные дисфункции и нейролептическая терапия. - М. : Медпрактика-М, 2007. - С. 311.

8. Perkins D. O. Prolactin- and Endocrine-related disorders in schizophrenia // Medical illness and schizophrenia / ed. by J. M. Mayer, H. A. Nasrallah. - Washington, London. - P. 215--232.

9. Segal M., Avital A., Berstein S. et al. Prolactin and estradiol serum levels in unmedicated male paranoid schizophrenia // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. - 2007. - Mar. - V. 30--31 (2). - P. 378--382.

10. Мосолов С. Н. Шкалы психометрической оценки симптоматики шизофрении и концепция позитивных и негативных расстройств. - M., 2001. - С. 135--200.

11. Stoeber G., Ben-Shachar D., Uzbekov M. G. et al. Schizophrenia: From the brain to peripheral markers - a consensus paper of the WFSBP Task Force on biological markers // World J. Biol. Psychiatry. - 2009. - V. 10, № 2. - P. 127--155.

12. Узбеков М. Г., Мисионжник Э. Ю. Неспецифический синдром эндогенной интоксикации как интегральный компонент патогенеза психических расстройств // Рос. психиатр. журн. - 2000. - № 4. - С. 56--65.

13. Erritozoe D., Talbot P., Frankle W. G. et al. Positron emission tomography and single photon emission CT molecular imaging in schizophrenia // Neuroimaging Clin. N. Am. - 2003. - V. 13. - P. 817--832.

14. Owen M., Wolkowitz H. D., Antony J. Psychoneuroendocrinology: the scientific basis of clinical practice. - 2003. - P. 588.

пролактин эпизод психотический оланзапин

Транслитерация русских источников

Raevskiy K. S. Sovremennyie neyroleptiki: vzaimodeystvie s sistemami neyrotransmitterov mozga // Psihiatriya i psihofarmakoterapiya. - 2000. - T. 2, N 5. - S. 132--134.

Gorobets L. N. Neyroendokrinnyie disfunktsii i ney-rolepticheskaya terapiya. - M. : Medpraktika-M, 2007. - S. 311.

Mosolov S. N. Shkalyi psihometricheskoy otsenki sim-ptomatiki shizofrenii i kontseptsiya pozitivnyih i ne-gativnyih rasstroystv. - M., 2001. - S. 135--200.

Uzbekov M. G., Misionzhnik E. Yu. Nespetsificheskiy sindrom endogennoy intoksikatsii kak integralnyiy komponent patogeneza psihicheskih rasstroystv // Ros. psihiatr. zhurn. - 2000. - N 4. - S. 56--65.

Размещено на Allbest.ru