Молекулярно-генетические исследования у лиц с опиоидной и каннабиноидной зависимостями

Размещено на http://www.allbest.ru/

МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ У ЛИЦ С ОПИОИДНОЙ И КАННАБИНОИДНОЙ ЗАВИСИМОСТЯМИ

Е.В. Черепкова

Новосибирск, ГУ Научный центр клинической и экспериментальной медицины СО РАМН

Предполагается, что развитие наркопроцесса и коморбидные наркомании психические изменения обусловлены молекулярно-генетическими особенностями. Анализируются результаты медико-генетических и молекулярно-генетических исследований лиц, склонных к употреблению ПАВ. Показаны ассоциации молекулярно-генетических полиморфизмов нейромедиаторных систем, опиоидных и каннабиноидных рецепторов с зависимостью от наркотических веществ и с некоторыми личностными особенностями.

MOLECLAR-GENETIC RESEARCHES IN PERSONS WITH OPIOID AND CANNABINOID DEPENDENCY (THE LITERATURE REVIEW).

E. V. Cherepkova. Novosibirsk, Russia, Scientific center of clinical and experimental medicine SB RAMS.

It is supposed, that narcological process development and cormobid mental changes are caused by molecular-genetic features. Results of medicogenetic and molecular-genetic researches of the persons inclined to the use of mentally active substances (MAS)/ (ПАВ) are analyzed. Associations of molecular-genetic polymorphisms of neuromediator systems, opioid and cannabis receptors with narcotic substances dependence and with some personal features are shown.

Key words: a narcomania, personal features, genes polymorphism of.

Международная конференция 1996 г., организованная Институтом медицины Национальной академии наук США, дала определение зависимости от психоактивных веществ (ПАВ) как заболевание мозга, сходное по течению с другими хроническими обостряющимися состояниями, которое проявляется комплексом расстройств поведения, являющихся результатом взаимодействия генетических, биологических и психосоциальных факторов, а также влияния окружающей среды [16]. Согласно данному определению, в мультифакторной природе развития наркомании генетическому компоненту отводится ведущее место [25]. Изучение генетических маркеров предрасположенности к зависимости от ПАВ позволяет определять группы биологического риска и разрабатывать специальные меры профилактики [2].

Генетическая предрасположенность к зависимости от ПАВ обнаружена в медико-генетических исследованиях с использованием традиционных методов: генеалогического, близнецового и метода приемных детей [4]. При анализе семейной отягощенности имеет значение, в скольких поколениях были больные наркотической зависимостью, в том числе в нисходящих поколениях среди братьев и сестер пробанда. Чем больше число зависимых в семье и чем ближе степень родства с больным, тем выше риск для еще не заболевших членов семьи [11].

Выявлено значительное повышение частоты асоциального поведения, депрессии, наркотической зависимости и алкоголизма у родственников наркоманов. Наличие семейной отягощенности при наркоманиях, а также совместная встречаемость в пределах родословных наркоманий с другими психопатологическими состояниями являются доказательствами общей генетической детерминации этих заболеваний [28]. Единый генетический фактор может способствовать развитию у одного пациента одновременно наркомании и психического заболевания, т. е. «двойному диагнозу» [19]. Известен факт высокой наследственной отягощенности семей наркологических больных болезнями зависимости, психопатиями, неврозами, другими расстройствами пограничного и невротического уровней, обнаруживаемых при клинико-генеалогических исследованиях. Истинные масштабы такой отягощенности с учетом трудно выявляемых в больших выборках субклинических форм подобной патологии еще значительнее [5].

Обнаружена высокая конкордантность у близнецов по употреблению некоторых наркотических препаратов [9]. Убедительные результаты, свидетельствующие о роли генетических факторов в подверженности к наркотической зависимости, получены при исследовании близнецов, воспитывавшихся раздельно. Показана высокая наследуемость для наркотической, алкогольной зависимостей и антисоциальных личностных нарушений [12], что подтверждает идею об общей генетической основе этих видов нарушения поведения.

Обследуя мужчин и женщин, взятых на воспитание в чужие семьи с первых дней жизни, обнаружено, что наркотическая зависимость коррелирует с антисоциальными личностными нарушениями, которые обусловлены асоциальными личностными нарушениями среди биологических родителей.

Как известно, разные люди по-разному реагируют даже на первый контакт с ПАВ. Одним достаточно однократного приема, чтобы возникли тяга и последующее привыкание, другим для развития пристрастия необходима кратность приемов и порой длительное время, а третьи - раз и навсегда отказываются от употребления. Даже такие сильные наркотики, как героин и кокаин, не всегда способны вызывать состояние зависимости, т. е. для реализации наркогенного потенциала вещества и формирования наркомании необходима наследственная предрасположенность организма [1, 4]. В основе формирования данного патологического состояния лежат индивидуальные особенности функционирования нейромедиаторных систем и их компенсаторных возможностей при длительном воздействии наркотических веществ. Различия в функционировании нейрональных систем обусловливают неодинаковую степень восприимчивости к определенным наркотическим веществам как отдельных лиц, так и этнических групп [9]. Именно это послужило основанием для изучения генов нейромедиаторных систем [26].

Из результатов экспериментальных научных работ, основанных на клинико-биохимических методах, следует, что врожденная предрасположенность к злоупотреблению ПАВ имеет корреляционную связь с функциональной недостаточностью «системы подкрепления», расположенной в лимбических структурах мозга. «Система подкрепления» принимает участие в формировании эмоций, влечений, чувства удовлетворения. У многих субъектов дополнительная стимуляция лимбических структур приводит к состоянию эйфории, ухода от неприятных переживаний и т. д. Каждое из ПАВ, наряду с общим для всех механизмом действия, обладает дополнительно свойственными только этому веществу фармакологическими эффектами, что в целом и создает клиническую картину, характерную для различных типов наркоманий и алкоголизма. Специфический эффект различных ПАВ наблюдается не у всех, именно эти индивидуальные различия действия ПАВ, вероятно, лежат в основе наличия или отсутствия интереса к употреблению алкоголя и наркотиков. Универсальный механизм ПАВ реализуется через воздействие на дофаминовую нейромедиацию в лимбических структурах мозга, в первую очередь в «системе подкрепления». Такое влияние приводит к повышению активности этих структур. В этот процесс вовлекаются и другие нейрохимические образования мозга: серотониновые, опиатные, ГАМК-структуры и т. д. Врожденный дефицит ДА является основой склонности к депрессивным состояниям, постоянному чувству неудовлетворенности, эмоциональной нестабильности. Такие субъекты характеризуются «поиском новизны» вследствие «дефицита удовольствия», склонностью к рискованному поведению [20].

Анализируя результаты исследований, сделан вывод, что поиск генов-кандидатов, ответственных за предрасположенность к злоупотреблению ПАВ, целесообразно вести среди генов, регулирующих ДА-нейромедиацию [22]. Тирозингидроксилаза (ТГ) является ключевым ферментом синтеза ДА и НА. Обнаружено 2 генотипа ТГ по локусу HUMTH01, частоты которых различались: 9/10 и 7/8. Носители генотипа 9/10 характеризуются наличием семейной отягощенности по алкоголизму и неблагоприятным течением болезни. Предполагается, что генотип 7/8 по локусу НUMTH01 гена ТГ имеет негативную ассоциацию с семейной отягощенностью алкоголизмом.

Предварительные исследования полиморфизма Taq А и вариабельного числа повторов (VNTR) в интроне 1 ТГ выявили увеличение доли генотипов 6/6, 7/7, 9/9 и 6/7 в группе больных наркоманией [2, 3].

Дофамин-бета-гидроксилаза (ДБГ) - фермент, участвующий в превращении ДА в НА. У человека ген ДБГ расположен на хромосоме 9 в области q34 [1]. Изучали ЕсоN I рестрикционный полиморфизм в 3'-конце экзона 2 (DBH*444g/а). Этот полиморфизм является функциональным, и присутствие аллеля А связано с низкой активностью фермента в плазме крови и цереброспинальной жидкости [2, 3]. При анализе распределения частот генотипов у больных опийной наркоманией выявлены достоверные различия вследствие более низкой частоты гомозиготного генотипа G/G.

Одним из важнейших функциональных белков ДА-системы является дофамин-транспортный белок, с помощью которого осуществляется обратный захват медиатора пресинаптической терминалью [4]. Поглощение дофамина осуществляется как активный чрезмембранный перенос с помощью белкового транспортера дофамина. В этой связи ген дофаминового транспортера (DAT), картированный на коротком плече хромосомы 5 (5р15.3), может рассматриваться как один из генов предрасположенности к развитию наркоманий и психических заболеваний [2]. Поскольку обратный захват и транспорт дофамина блокируются психостимуляторами (кокаином и амфетамином), нейротоксинами, нейротрансмиттерами и антидепрессантами, высказано предположение о наличии связи между полиморфизмом гена DAT и предрасположенностью к различным видам наркоманий и к некоторым формам расстройств психики [4]. Особое внимание исследователей привлек 40-нуклеотидный тандемный повтор (VNTR) в 3'-нетранслируемой области гена [2, 3]. Наиболее частыми, составляющими более 90 % всех аллелей, являются аллели с числом повторов от 10 до 11, т. е. аллели длиной 440 и 480 пар нуклеотидов (п. н.). Исследование связи полиморфных вариантов генов DAT с опийной наркоманией в выборке русских мужчин выявило значительную ассоциацию с генотипом 440/440 п. н. [4]. Среди больных опийной наркоманией наблюдалось преобладание гомозигот 10/10, а также гетерозигот 9/10 [2].

Дофаминовые рецепторы 2-го подтипа (DRD2) представляют собой как постсинаптические, так и пресинаптические ауторецепторы, расположенные в основном на окончаниях афферентных нейронов, тела которых находятся в вентральной покрышке мозга. Ген DRD2 человека локализован на хромосоме 11 q22-q23, включает в себя 8 экзонов и содержит несколько полиморфных сайтов [1, 2, 4, 7]. Обнаружение взаимосвязи различных вариантов структурной организации рецептора D2, обладающего высоким сродством к ПАВ [7], и полиморфных участков гена DRD2 с разными формами психических расстройств привело к поиску ассоциации аллелей этого гена с аддиктивным поведением [7]. Ген DRD2 рассматривается в качестве одного из главных генов-кандидатов эндогенных психозов и психотических реакций с отклонениями поведения [4].

Обнаружен полиморфизм по наличию или отсутствию в гене DRD2 сайтов узнавания для нескольких рестриктаз. Для рестриктазы Taq1 описано 2 полиморфных региона: Taq1A-полиморфизм, локализованный в 3'-нетран-слируемой области гена [4, 7], и TaqlB, находящийся в первом интроне. Известны и другие полиморфизмы гена DRD2.

В исследованиях [4] показано, что аллель A1 гена DRD2 связан с развитием некоторых черт характера, предрасполагающих к наркоманиям. Авторы полагают, что для А1-индивидуумов характерен сниженный дофаминовый перенос, обусловленный небольшим количеством дофаминовых рецепторов. Обнаружено, что злоупотребление ПАВ связано как с аллелем А1, так и аллелем В1 другого полиморфного локуса (Tag1В). Массивное потребление героина наблюдалось у лиц с генотипом A1A1 или А1А2. Несмотря на то что эти результаты нуждаются в подтверждении, авторы подчеркивают, что разные варианты гена DRD2 могут рассматриваться как предикторы развития пристрастия к героину, а также как прогностические признаки эффективности лечения [4, 6].

Изучено распределение частот генотипов и аллелей по полиморфному локусу DRD2 - Ncol, расположенному в экзоне 7. У больных наркоманией обнаружено увеличение доли гомозиготного N2/N2 генотипа и N2-аллеля [3]. Анализ распределения возможных комбинаций генотипов по двум изучаемым полиморфным локусам Taq1A и Nco1 гена DRD2 показал, что у больных опийной наркоманией с семейной отягощенностью частота встречаемости комбинации гетерозиготного генотипа А1/А2, гомозиготного N2/N2 составила 0,21 [2]. Выявлено преобладание частоты аллеля А2 в исследованных выборках. Среди больных русской национальности преобладали гетерозиготы N1/N2 и сравнительно меньше были представлены гомозиготы N2/N2. Есть сведения, что у больных с опийной наркоманией выявлена высокая частота аллеля N1 [7].

Генетически обусловленное снижение количества D₂-рецепторов может быть одной из причин синдрома дефицита удовольствия, обусловливающего основу высокой вероятности предрасположения к алкоголизму, злоупотреблению кокаином, героином, марихуаной, никотином, аутизму, шизоидным нарушениям, девиантному и антисоциальному поведению [2, 4].

Интерес представляет рецептор DRD4, максимальная экспрессия которого наблюдается в лимбической системе мозга [12]. Результаты молекулярно-генетических исследований гена DRD4 выявили высокополиморфный участок в 3-м экзоне [4]. В подтверждение этого предположения ученые установили, что некоторые психические и эмоциональные характеристики человека связаны с полиморфизмом 3-го экзона гена DRD4 [18]. Определили точечную мутацию в области промотора-512С/Т, приводящую к изменению транскрипции гена DRD4 у лиц, страдающих героиновой наркоманией [4]. Выявление участка семи тандемных поворотов в 3-м экзоне гена DRD4 дает основание отнести обследуемого субъекта к группе высокого биологического риска в отношении наркотической зависимости [15].

Катехол-О-метилтрансфераза (КОМТ) - фермент катаболизма ДА. Особое внимание при изучении этого фермента уделяется его активности в префронтальной коре - области мозга, играющей важную роль в формировании индивидуальных особенностей психического статуса человека. Ген КОМТ расположен на хромосоме 22 в области qll. Изучали функциональный Val (158) Met-полиморфизм в экзоне 3-го гена КОМТ, определяющий синтез фермента с различной активностью - с высокой (Н) и низкой (L). Точечная мутация G-A, ведущая к замене Val-Met либо в положении 108, либо в положении 158 в зависимости от сплайсинговой формы [17], связана с 4-кратным снижением активности фермента 11 [29]. У больных опийной наркоманией с семейной отягощенностью алкоголизмом увеличивается доля гомозиготных генотипов LL и снижается доля гетерозиготных генотипов LH и гомозиготных генотипов НН [2]. Выявлена ассоциация генотипа Val/Val гена КОМТ с героиновой наркоманией [4].

При изучении предрасположенности к нервно-психическим заболеваниям, в том числе к наркомании, внимание уделяется изучению генетического полиморфизма рецептора серотонина подкласса 5НТ2А. Серотонин участвует в регуляции сложных поведенческих реакций. Имеются доказательства участия серотонина мозга в регуляции потребления наркотиков. У человека ген 5НТ2А находится на длинном плече хромосомы 13 в области q14-q21, состоит из трех экзонов, разделенных двумя интронами. Обнаружена ассоциация с развитием наркомании сочетания генотипов G/G гена 5НТ2А и генотипа 10/10 гена DAT1 у русских.

Есть данные об участии гена рецептора 5HTR1B к зависимости от опиоидов [12]. При сниженном «S» - полиморфизме гена, кодирующего 5-HTT транспортер, увеличивается риск развития наркомании в сочетании с агрессивностью, импульсивностью и склонностью к антиобщественному поведению [13]. генетический наркотик биологический алкоголизм

Переносчик серотонина (ген 5-НТТ) выполняет функцию обратного транспорта серотонина в пресинаптическое пространство. В ряде публикаций обнаружена и подтверждена ассоциация полиморфных маркеров гена 5-НТТ (в основном маркера, локализованного в области промотора 5-HTTLPR) как с алкоголизмом, так и с наркоманией [8].

Фермент 2,3-диоксигеназа триптофана (обозначение гена этого фермента - TDO2) лимитирует процесс превращения триптофана в N-формилкинуренин. Фунциональные варианты гена TDO2 могут влиять на изменение уровня в плазме как серотонина, так и триптофана. Поэтому группой исследователей было выдвинуто предположение о потенциальной ассоциации полиморфных функциональных участков гена TDO2 с различными видами наркомании [4].

В настоящее время выявлена ассоциация наркомании с генами определенных аллелей опиоидных рецепторов. Существуют доказательства того, что генетическая вариабельность гена мю-опиоидных рецепторов (MOR) определяет предрасположенность к злоупотреблению у человека нейротропными веществами. Обнаружено статистически достоверное увеличение количества вариантов 5'-регуляторной, кодирующей и интронной областей гена MOR, в ряде случаев, которые были связаны с предрасположенностью к зависимостям. Есть данные, что аллель A118G SNP гена опиатного мю-рецептора (OPRM1) (замена аспарагина в положении 40 аспартатом (Asn40Asp) выявляется в 90 % случаев, A118G и C1031G [21].

Представлена ассоциация аллельных вариантов Т к С в кодоне 307 опиатного дельта-рецептора и зависимостью от героина у немцев. Полиморфизм нуклеотида (SNPs), гена дельта-рецептора OPRD1 921T > C четко коррелирует с зависимостью [30].

На большом массиве исследований среди индийцев выявили изменения в генах, кодирующих опиатный каппа-рецептор (OPRK1) и его лиганда-пептид (PDYN). Гены 7 PENK SNPs и 7 POMC SNPs оказались связанными с зависимостью от опиатов [24]. При обследовании 106 наркоманов частота каппа-рецептора - KOR 36G>T SNP была значительно выше среди людей, зависимых от героина [13].

Приводятся данные об участии полиморфизма гена проэнкефалина (PENK) и зависимости от опиоидов. Выявлена связь полиморфных 3' UTR динуклиотидных повторов в гене PENK mRNA у 79 % гомозиготных по данному аллелю среди обследованных с зависимостью от героина [17,24].

Проведены исследования каннабиноидной нейрохимической системы в головном мозге [10]. Данная система участвует в процессах познания, запоминания, воспроизведения, восприятия, психомоторного поведения, мотиваций и эмоций. В структуре системы находятся каннабиноидные CB₁-рецепторы и эндогенные каннабиноидные лиганды - анадамиды [23]. Большинство рецепторов расположено в базальных ядрах, гиппокампе и коре головного мозга [27]. Еще в 1990 г. был выделен ген каннабиноидного рецептора с полиморфизмом CNR1 c 9 полиморфизмами. Выявили ассоциации полиморфизма SNP rs806380, расположенного в интроне 2-го гена CNR1 с развитием зависимости от гашиша, с аллелью G, имеющей защитный эффект [18].

Транспорт анандамида ингибирует соединение АМ404. Это вещество усиливает эффекты вводимого извне анандамида, кроме того, проявляет свойства слабого лиганда СВ₁-рецепторов.

Эндоканнабиноиды играют важную роль в устранении отрицательных эмоций и боли, связанных с прошлым опытом. Не исключено, что аномально низкое количество каннабиноидных рецепторов или недостаточное высвобождение эндогенных каннабиноидов в головном мозге связано с синдромом посттравматического стресса, фобиями и некоторыми формами хронической боли [10].

Предполагаем, что возникновение и развитие наркопроцесса у лиц, употребляющих опиоиды и каннабиноиды, детерминируется наличием молекулярно-генетического полиморфизма генов нейромедиаторной системы головного мозга и определенными психическими расстройствами, которые также могут быть инициированы генетически. Основываясь на материалах представленных научных исследований, считаем перспективными для дальнейшего изучения гены-кандидаты: ген тирозингидроксилазы (ТH), ген дофамин-бета-гидроксилаза (DBH), ген дофаминового транспортера (DAT), ген дофаминового рецептора 2-го подтипа (DRD2), ген дофаминового рецептора 4-го подтипа (DRD4), ген катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ), ген рецептора серотонина подкласса 5НТ2А, ген рецептора серотонина подкласса 5HTR1B, ген опиатного мю-рецептора (MOR), ген дельта-рецептора (OPRD1), ген каппа-рецептора (OPRK1), ген проэнкефалина (PENK), ген каннабиноидного рецептора гена (CNR1). Комплексный анализ ассоциаций полиморфизма данных генов у лиц с зависимостью от ПАВ и определенными вариантами психических расстройств позволит прогнозировать степень риска возникновения и тяжести зависимости от наркотических средств с учетом полиморфизма генов-кандидатов.

Литература

1. Анохина И. П. Биологические механизмы предрасположенности от психоактивных веществ // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2007. - Т. 9, № 1

2. Анохина И. П., Иванец Н. Н., Шамакина И. Ю. и др. Современные проблемы генетики зависимости от психоактивных веществ // Наркология. - 2004. - № 6. - С. 71--77.

3. Анохина И. П. Предрасположенность к алкоголизму и наркоманиям: маркеры и перспективы профилактики // Вестник РГНФ. - 2001. - № 1.

4. Бочков Н. П., Асанов А. Ю., Аксенова М. Г. и др. Генетические факторы в этиологии и патогенезе наркоманий (обзор литературы) // Наркология. - 2003. - № 1. - С. 7--14.

5. Иванец Н. Н. Лекции по клинической наркологии. - М.: Рос. благотворительный фонд «Нет алкоголизму и наркомании», 1995. - 216 с.

6. Иванец Н. Н. Руководство по наркологии. - М.: Медпрактика-М, 2002. - Т. 1. - 444 с.

7. Гареева А. Э., Юрьев Е. Б., Хуснутдинова Э. К. Анализ ассоциаций NcoI и ТaqI A полиморфизма гена D₂-рецептора дофамина с опийной наркоманией // Журн. неврологии и психиатрии. - 2004. - Вып. 4. - С. 46--49.

8. Голимбет В. Е., Гриценко И. К., Алфимова М. В. и др. Полиморфные маркеры промоторного участка гена дофаминового рецептора D₄ и черты темперамента у психически здоровых людей из русской популяции // Генетика. - 2005. - С. 966--972.

9. Минко А. И., Линский И. В. Наркология. - М.: Эксмо, 2004. - 736 с.

10. Найколл Р., Элджер Б. Марихуана мозга, или новая сигнальная 2005. - №5.

11. Романов Д. В. Психотерапия наркоманий: организационно-диагностические аспекты // Новые методы лечения и реабилитации в наркологии: сб. матер. междунар. конф. - Казань, 2004. - С. 299--303.

12. Agatsuma S., Hiroi N. Genetic basis of drug dependence and comorbid behavioral traits // Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi. - 2004. - V. 24, № 3. - P. 137--145.

13. Gerra G., Leonardi C., Cortese E. et al. Human kappa opioid receptor gene (OPRK1) polymorphism is associated with opiate addiction // Am. J. Med. Genet. - 2007. - V. 144, № 6. - P. 771--775.

14. Gerra G., Garofano L., Santoro G. et al. Association between low-activity serotonin transporter genotype and heroin dependence: behavioral and personality correlates // Am. J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet. - 2004. - V. 126, № 1. - P. 37--42.

15. Glatt S. J., Bousman C., Wang R. S. et al. Evaluation of OPRM1 variants in heroin dependence by family-based association testing and meta-analysis // Drug Alcohol Depend. - 2007. - V. 90, № 2--3. - P. 159--165.

16. Disspelling the myth about addiction. - National Academy Press, Wash D. C., 1997.

17. Drakenberg K., Wang X., Horvath M. C. et al. Opioid neuropeptide genotypes in relation to heroin abuse: dopamine tone contributes to reversed mesolimbic proenkephalin expression // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2008. - V. 105, № 2. - P. 786--791.

18. Hopfer C. J., Young S. E., Purcell S. et al. Cannabis receptor haplotype associated with fewer cannabis dependence symptoms in adolescents // Am. J. Med. Genet. - 2006. - V. 141, № 8. - P. 895--901.

19. Jang Kerry L., Vernon Philip A., Livesley W. John et al. Intra- and extra-familial influences on alcohol and drug misuse: A twin study of gene-environment correlation // Addiction - 2001. - V. 96, № 9. - P. 1307--1318.

20. Kelley A. E., Berridge K. C. The Neuroscience of Natural Rewards: Relevance to Addictive Drugs // The Neurosci. - 2002. - V. 22, № 9. - 3306--3311.

21. Kapur S., Sharad S., Singh R. A. et al. A118g polymorphism in mu opioid receptor gene (oprm1): association with opiate addiction in subjects of Indian origin // J. Integr. Neurosci. - 2007. - V. 6, № 4. - P. 511--522.

22. Kreek M. J., Bart G., Lilly C. et al. Pharmacogenetics and human molecular genetics of opiate and cocaine addictions and their treatments // Pharmacol Rev. - 2005. - V. 57, № 1. - P. 21--26.

23. Leslie I. A cannabis and a brain // Brain, 2003. - V. 126, № 6. - P. 1252--1270.

24. Nikoshkov A., Drakenberg K., Wang X. et al. Opioid neuropeptide genotypes in relation to heroin abuse: dopamine tone contributes to reversed mesolimbic proenkephalin expression // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2008. - V. 105, № 2. - P. 786--791.

25. Roques Bernard P. La dangerosite des drogues: Mecanismes neurobiologiques des addictions et approches therapeutiques // M/S: Med. sci. - 2000. - V. 16, № 12. - P. 1346--1354.

26. Saxon A. J., Oreskovich M. R. Genetic determinants of addiction to opioids and cocaine // Brkanac. Z. Harv. Rev. Psychiatry. - 2005. - V. 13, № 4. - P. 218--232.

27. Sim-Selley L. J. Regulation of cannabinoid CB1 receptors in the central nervous system by chronic cannabinoids // Crit. Rev. Neurobiol. - 2003. - V. 15, № 2. - P. 91--119.

28. Stallings M. C., Corley Robin P., Dennehey Brianna et al. A genome scan for quantitative trait loci influencing antisocial drug dependence in adolescents / 33 Annual Meeting of the Behavior Genetics Association, Chicago, Ill., 2003 // Behav. Genet. - 2003. - V. 33, № 6. - P. 720.

29. Xu K., Goldman D. Catechol-O-methyltransferase genotype, intermediate phenotype, and psychiatric disorders // Cell Biology of Addiction. - N. Y.: Cold Spring Harbor, 2006. - P. 29--43.

30. Xu K., Liu X. H. Nagarajan S. et al. Relationship of the delta-opioid receptor gene to heroin abuse in a large Chinese case/control sample // Am. J. Med. Genet.

Размещено на Allbest.ru