Новые воспалительные маркеры депрессивных расстройств

Размещено на http://www.allbest.ru/

Новые воспалительные маркеры депрессивных расстройств

Клюшник Т.П.^** Клюшник Татьяна Павловна - д.м.н., проф., зав. лаб. молекулярной биохимии. Тел.: (499)6177001, (495)9528801, klushnik2004@mail.ru, Зозуля С.А., Сиряченко Т.М., Каледа В.Г., Дупин А.М., Омельченко М.А.

ФГБУ «Научный центр психического здоровья» РАМН

В сыворотке крови пациентов с выраженными депрессивными расстройствами в рамках различных нозологий (аффективные расстройства, малопрогредиентная шизофрения, шизоаффективный психоз, приступообразно-прогредиентная шизофрения) определяли активность воспалительных медиаторов - лейкоцитарной эластазы (ЛЭ) и б₁-протеиназного ингибитора (б₁-ПИ). Выявлено значительное повышение активности ЛЭ и б₁-ПИ во всех обследованных группах по сравнению с контролем. Показано, что нарастание тяжести заболевания (от аффективных психозов к параноидной шизофрении) сопровождается увеличением активности ЛЭ. Выявлена прямая корреляционная связь между активностью ЛЭ и выраженностью тревожного компонента (по шкале HAM=D) у больных приступообразно-прогредиентной шизофренией. Ключевые слова: воспалительные маркеры, лейкоцитарная эластаза, альфа₁- протеиназный ингибитор, депрессивные расстройства.

шизофрения воспалительный медиатор

NEW INFLAMMATORY MАRKERS OF DEPRESSIVE DISORDERS. Kliushnik Tatiana P., Zozulya Svetlana A., Siryachenko Tatiana M., Kaleda V. G., Dupin Alexander M., Omelchenko Maria A. Mental Health Research Centre, Russian Academy of Medical Sciences. 115522, Moscow, Kashirskoye Sh., 34. The activity of inflammatory mediators - leukocyte elastase (LE) and б₁-proteinase inhibitor (б₁-PI) were measured in the blood serum of patients with severe depressive disorders in various nosology including: affective disorders, slow-progressive schizophrenia, schizoaffective psychosis, intermittent-progressive schizophrenia. There was a significant increase in activity of LE and б₁-PI in the all groups of patients compared with control. The increase in disease severity (from affective disorders to intermittent-progressive schizophrenia) was correlated with the significant elevation of LE activity. A significant positive correlation between the LE activity and total score of anxiety scale HAM=D was demonstrated in patients with intermittent-progressive schizophrenia. Key words: inflammatory mаrkers, leukocyte elastase, б₁-proteinase inhibitor, depressive disorders.

Введение

Во второй половине ХХ в. распространенной являлась так называемая серотониновая гипотеза возникновения депрессивных расстройств, предполагающая основной причиной развития депрессии дизрегуляцию серотонинергических структур мозга. В ее основе лежит факт снижения у больных депрессией уровней серотонина в серотонинергических синапсах мозга и тромбоцитах крови, являющихся экстрацеребральной моделью серотонинергического синапса ЦНС [1, 2]. При этом отмечена связь между уровнями снижения серотонина и тяжестью депрессивного состояния.

Хотя серотонин играет значительную роль в развитии депрессивных расстройств, его снижением не может полностью объяснить на молекулярно-рецепторном уровне патогенетические механизмы этого заболевания. Об этом, в частности, свидетельствует большой процент резистентных к терапии пациентов при использовании для их лечения современных антидепрессантов, являющихся ингибиторами обратного захвата серотонина, т. е. повышающих уровень серотонина в синаптической щели. В последние годы нейробиологами, занимающимися проблемами депрессивных расстройств, были получены принципиально новые данные, суть которых заключается в вовлеченности иммунной системы, прежде всего воспалительных реакций, в патофизиологию депрессивных расстройств.

Еще до недавнего времени считалось, что иммунная система и мозг функционируют независимо друг от друга. Однако сегодня не вызывает сомнения тот факт, что нервная и иммунная системы функционируют в условиях тесной взаимосвязи: нейрохимические процессы модулируют активность иммунной системы, а воспалительные процессы, в свою очередь, влияют на функционирование мозга и вносят существенный вклад в развитие симптомов, ассоциированных с аффективными расстройствами, шизофренией, нейродегенеративными заболеваниями.

Данные, подтверждающие активацию иммунной системы при маниакально-депрессивных психозах, стали появляться еще в конце прошлого столетия. Так, было отмечено увеличение количества циркулирующих лимфоцитов и фагоцитирующих клеток, а также концентрации острофазных белков и провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-2, ФНО-б в крови пациентов [3, 4]. Было также показано, что трициклические антидепрессанты и СИОЗС, использующиеся для лечения депрессий, ингибируют продукцию провоспалительных цитокинов, включая ИЛ-4, ИЛ-10 и антагонист ИЛ-1 рецептора.

О возможной вовлеченности цитокинов в патофизиологию депрессивных расстройств свидетельствовали также наблюдения над экспериментальными животными, на которых моделировалось воспаление путем инъекции провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-б. У этих животных наблюдались поведенческие реакции, которые получили название «болезненное поведение» и характеризовались такими симптомами, как сонливость, снижение интереса к окружающему, ухудшение аппетита и др., т. е. симптомами, схожими с наблюдаемыми при депрессии. Показано, что цитокины, синтезирующиеся на периферии, попадают в мозг по афферентным нейронам, а также через циркумвентрикулярные органы - зоны мозга, лишенные гематоэнцефалического барьера, либо по специфическим транспортным системам [5].

У добровольцев, которым вводился бактериальный липополисахарид эндотоксина - индуктор синтеза проспалительных цитокинов, также наблюдались симптомы «болезненного поведения» - ухудшение аппетита, умеренная лихорадка, сниженное настроение и ухудшение когнитивных функций [6].

Косвенно о вовлеченности цитокинов в формирование депрессии свидетельствуют также данные о том, что лечение некоторых форм рака (в частности злокачественная меланома) и гепатита С интерфероном-б (ИФН-б), т. е. препаратом, способным активировать иммунные клетки, часто сопровождается симптомами, свойственными депрессивному расстройству. Эти симптомы возникают непосредственно после применения ИФН-б и исчезают вскоре после завершения приема [7].

В целом анализ литературы показывает, что при исследовании роли воспалительных реакций при депрессивных расстройствах внимание исследователей, прежде всего, уделялось цитокинам. Это связано с тем, что, как было показано, цитокины влияют на метаболизм нейротрансмиттеров, прежде всего серотонина, смещая метаболизм триптофана в сторону образования кинуренина и хинолиновой кислоты. Кроме того, цитокины влияют на эндокринные функции, вызывая повышение концентрации кортизола в крови. Эти цитокин-индуцируемые изменения нейротрансмиттеров и эндокринной функции коррелируют с развитием депрессивных расстройств [8]. Однако воспалительные реакции являются многокомпонентными, в них вовлечено большое количество самых разнообразных медиаторов, синтезируемых не только клеточными элементами иммунной системы, но также печенью и сосудистой стенкой. И хотя нет данных о возможности их непосредственного воздействия на метаболизм нейротрансмиттеров, они, вероятно, также могут служить индикаторами воспалительных реакций при депрессивных расстройствах. В частности мы предположили, что в качестве воспалительного маркера при депрессивных расстройствах могут выступать молекулы, вовлеченные в увеличение проницаемости сосудистой стенки, например, лейкоцитарная эластаза (ЛЭ). Интерес к исследованию подобных молекул определяется также тем обстоятельством, что, как известно, при психических заболеваниях (в том числе и при депрессивных расстройствах) отмечено увеличение проницаемости гемато-энцефалического барьера и, как известно, ЛЭ вовлечена в этот процесс.

В связи с вышесказанным цель настоящей работы состояла в определении активности лейкоцитарной эластазы, а также б₁-протеиназного ингибитора (б₁-ПИ), регулирующего активность этого фермента, в крови пациентов с выраженными депрессивными расстройствами в рамках различных нозологий.

ЛЭ - сериновая протеаза, содержащаяся в азурофильных гранулах нейтрофилов, которая выбрасывается во внеклеточное пространство при активации этих клеток различными факторами. Субстратом этого фермента являются преимущественно эластиновые и коллагеновые волокна сосудистой базальной мембраны, что и определяет его роль в увеличении проницаемости сосудистой стенки, в том числе и сосудов гемато-энцефалического барьера. б₁-ПИ относится к острофазным белкам воспаления, синтезируемым печенью и выполняющим медиаторные функции. Роль б₁-ПИ заключается в образовании комплекса с ЛЭ, что способствует ограничению деструктивного потенциала этого фермента и контролю активности воспаления. Существуют простые, недорогие и надежные способы определения этих белков в сыворотке крови, которые могут быть легко перенесены в практику для мониторинга состояния пациентов в случае, если они окажутся связанными с развитием депрессивных расстройств.

Материалы и методы. Работа проводилась на базе клинических подразделений и лаборатории молекулярной биохимии ФГБУ НЦПЗ РАМН. Критерий для включения больных в исследование - наличие выраженных депрессивных расстройств в клинической картине заболевания. Из исследования исключались пациенты с клиническими и лабораторными признаками острых и хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваний. Обследовано 112 больных, 74 мужчины и 38 женщин в возрасте от 15 до 19 лет (средний возраст 17 лет), находившихся на стационарном лечении. Преобладание мужчин объясняется условиями работы с преимущественным обследованием больных в мужских отделениях.

Диагностически больные распределялись следующим образом: аффективные психозы - 24 больных; малопрогредиентная шизофрения - 21; шизоаффективный психоз - 57; приступообразно-прогредиентная форма шизофрении с аффективно-бредовым приступом с преобладанием в структуре психотического приступа депрессивной симптоматики - 10.

Наряду с клиническим методом выраженность депрессивных расстройств у пациентов оценивалась количественно с использованием шкалы Гамильтона (HAM=D). Наличие тревожного компонента с психомоторным возбуждением определялось и оценивалось количественно с учетом характеризующих его пунктов шкалы Гамильтона - «возбуждение» и «страх».

Контрольная группа состояла из 30 психически и соматически здоровых лиц, сопоставимых по возрасту с группой больных. Их отбор проводился при диспансерном обследовании в ФГБУ НЦПЗ РАМН.

Активность ЛЭ измеряли энзиматическим методом в модификации [9] с использованием специфического субстрата N-t-BOC-Ala-ONP, оценивали в нмоль/мин*мл. Функциональную активность б₁-ПИ определяли по степени ингибирования трипсина исследуемой сывороткой с применением унифицированного энзиматического метода и оценивали в ИЕ/мл (ингибиторные единицы/мл) [10]. Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью непараметрического статистического программного обеспечения Statistica-7 для Windows, (StatSoft Inc, США), используя Mann-Whitney U-test для сравнения двух независимых групп и коэффициент корреляции Spearman (r). Использовали уровень достоверности p<0,05.

Результаты и обсуждение

В таблице 1 приведены результаты оценки тяжести депрессии в обследованных группах больных. Из приведенных данных видно, что наибольшая выраженность депрессии, достоверно отличающаяся от соответствующей симптоматики в других группах (p<0,01), выявлена у больных шизоаффективным психозом. Отличий в степени тяжести депрессии между другими группами пациентов не выявлено.

Таблица 1Выраженность депрессивных симптомов в обследованных группах больных (в баллах по шкале HAM=D)

Примечание. * - Достоверные отличия от других групп, p<0,01.

Выраженность тревоги по шкале HAM=D по группам пациентов была следующей: аффективные психозы - 2,2±2,3; малопрогредиентная шизофрения - 1,9±2,2; шизоаффективный психоз - 5,2±1,09; приступообразная шизофрения - 3,1±0,74 (табл. 2). Показатель выраженности тревоги при шизоаффективном психозе достоверно отличался от других нозологий (p<0,001).

Таблица 2Выраженность тревоги у больных с депрессивной симптоматикой (в баллах по шкале HAM=D)

Примечание. * - Достоверные отличия от других групп, p<0,001. 1 - Аффективные расстройства, 2 - малопрогредиентная шизофрения, 3 - шизоаффективный психоз, 4 - приступообразно-прогредиентная шизофрения.

В таблице 3 приведены результаты определения изучаемых воспалительных маркеров в крови больных обследуемых групп. Из представленных данных следует, что во всех обследованных группах наблюдается значительное повышение активности ЛЭ по сравнению с контролем. В общей группе пациентов значимых взаимосвязей между активностью ЛЭ и тяжестью депрессивных расстройств и тревоги по соответствующим шкалам выявлено не было. Вместе с тем у больных приступообразно-прогредиентной шизофренией обнаружена положительная корреляция между активностью ЛЭ и выраженностью тревожного компонента (по шкале HAM=D) (Spearman r=0,74, р=0,015), а также определенная взаимосвязь (на уровне тенденции) между активностью ЛЭ и выраженностью депрессии у больных этой группы (Spearman r=0,6, р=0,063).

Таблица 3 Активность воспалительных медиаторов в крови больных обследуемых групп медиана (5-й, 95-й процентиль)

Примечание. * - Достоверные отличия от контрольной группы, p<0,01; ** - достоверные отличия от контрольной группы, p<0,001.

Кроме того, отмечено, что нарастание тяжести заболевания (от аффективных психозов к параноидной шизофрении) сопровождается увеличением активности ЛЭ (от 256 нмоль/мин*мл до 296 нмоль/мин*мл, см. рис. 1).

Рис. 1. Активность лейкоцитарной эластазы в сыворотке крови больных с депрессивными расстройствами в рамках разных нозологических единиц

Примечание. * - Достоверные отличия от контроля, p<0,01; ^# - достоверные отличия от больных шизоаффективными и аффективными расстройствами, p<0,05.

Таким образом, приведённые данные свидетельствуют о вовлеченности воспалительных медиаторов, определяющих сосудистую проницаемость, в патофизиологию депрессивных расстройств в рамках различных нозологических единиц. Вместе с тем следует отметить, что активность ЛЭ отражает в большей степени прогредиентность эндогенного патологического процесса, а не выраженность депрессивных расстройств.

Средние значения функциональной активности б₁-ПИ у больных всех обследованных групп достоверно превышали контрольные значения, при этом различий между диагностическими группами выявлено не было. Эти данные согласуются с результатами других исследователей, свидетельствующими о повышении уровня других острофазных белков, в частности С-реактивного белка, при депрессивных расстройствах.

В целом выявленное нами повышение активности ЛЭ подтверждает наличие воспалительного процесса при депрессивных расстройствах. Отсутствие выраженных взаимосвязей между исследуемыми биологическими показателями и тяжестью депрессивных расстройств может свидетельствовать о том, что воспалительные медиаторы, определяющие проницаемость сосудов, непосредственно не контролируют нейрохимические механизмы, определяющие эти расстройства. Однако воспалительные маркеры являются отражением прогредиентности патологического процесса в мозге. Нельзя исключить также того факта, что отсутствие значимых корреляций между активностью ЛЭ и выраженностью депрессивных расстройств может быть связано с гетерогенностью обследованных групп больных. Вероятно, для выяснения вопроса о наличии или отсутствии таких взаимосвязей необходимо провести исследование на репрезентативной выборке пациентов с различной выраженностью депрессивных расстройств в рамках лишь аффективной патологии.

Литература

1. Coppen A. The biochemistry of affective disorders // Br. J. Psychiatry. - 1967. - V. 113. - P. 1237--1264.

2. Schildkraut J. J. The catecholamine hypothesis of affective disorders: a review of supporting evidence // J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. - 1965. - V. 7. - P. 524--533.

3. Maes M., Vandoolaeghe E., Ranjan R. et al. Increased serum interleukin-1-receptor-antagonist concentrations in major depression // Affect Disord. - 1995. - V. 36, № 1--2. - P. 29--36.

4. Rothermundt M., Arolt V., Wiesmann M. et al. S-100b is increased in melancholic but not in non-melancholic major depression // Affect Disord. - 2001. - V. 66, № 1. - P. 89--93.

5. Dantzer R. Cytokine-induced sickness behavior: where do we stand? // Brain. Behav. Immunol. - 2001. - V. 15. - P. 7--24.

6. Reichhenberg A., Yirmiya R., Schuld A., Kraus T., Haack M., Morag A., Pollmacher T. Cytokine-associated emotional and cognitive disturbances in humans // Arch. Gen. Psychiatry. - 2001. - V. 58. - P. 445--452.

7. Capuron L., Ravaud A., Neveu P. J. et al. Association between decreased serum tryptophan concentrations and depressive symptoms in cancer patients undergoing cytokine therapy // Mol. Psychiatry. - 2002. - V. 7. - P. 468--473.

8. Miller A. N. Mechanisms of cytokine-induced behavioral changes : psychoneuroimmunology at the translational interface // Brain. Behav. Immun. - 2009. - V. 23. - P. 149--158.

9. Доценко В. Л., Нешкова Е. А., Яровая Г. А. Выявление лейкоцитарной эластазы человека из комплекса с плазменным б₁-протеиназным ингибитором по её энзиматической активности с синтетическим субстратом // Вопр. мед. химии. - 1994. - Т. 40, № 3. - С. 20--25.

10. Нартикова В. Ф., Пасхина T. С. Унифицированный метод определения активности б₁-антитрипсина и б₂-макроглобулина активности в сыворотке крови человека (плазмы) // Вопр. мед. химии. - 1979. - Т. 25, № 4. - С. 494--499.

Транслитерация русских источников

9. Dotsenko V. L., Neshkova E. A., Iarovaia G. A. Detection of human leukocyte elastase from a plasma alpha₁-proteinase inhibitor complex by its enzymatic activity with a synthetic substrate // Vopr. Med. Khim - 1994. - Т. 40, № 3. - С. 20--25.

10. Nartikova V. F., Paskhina T. S. Uniform method for determining the alpha₁-antitrypsin and alpha₂-macroglobulin activity in human blood serum (plasma) // Vopr. Med. Khim. - 1979. - Т. 25, № 4. - С. 494--499.

Размещено на Allbest.ru