Генетические исследования психических расстройств в Сибирском регионе

Размещено на http://www.allbest.ru/

ГУ НИИ психического здоровья ТНЦ СО РАМН

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПСИХИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ В СИБИРСКОМ РЕГИОНЕ

Е.В. Гуткевич, В.Я. Семке

Томск

Генетические исследования основных факторов распространенности психических расстройств в популяции и в семьях регионов Сибири и Дальнего Востока были организованы в НИИ психического здоровья Томского научного центра с 1981 года. Целесообразность изучения причин распространенности шизофренических расстройств, эпилепсии, пограничных психических расстройств среди населения определялась, с одной стороны, недостаточными теоретическими представлениями о механизмах, обеспечивающих возникновение этих заболеваний, с другой - необходимостью в разработке таких представлений для теории и практики психиатрии. В рамках современных представлений большинство психических расстройств рассматривались как мультифакториальные заболевания, имеющие наследственную предрасположенность, которая реализуется при взаимодействии генетических факторов с влиянием окружающей среды. Однако было трудно ответить на многие вопросы относительно эпидемиологических факторов основных психических расстройств, отсутствовали сведения о соотношении генетических и средовых причин их распространенности в конкретных популяциях. Возникла необходимость в генетико-эпидемиологических исследованиях мультифакториальных психических заболеваний.

Особенности сибирской популяции заключаются в том, что на территории Сибири живет как коренное монголоидное население, так и пришлое население - европеоидные популяции (славяне). Сибирские территории, и Томская область в их числе, характеризуются интенсивным притоком населения из различных регионов Сибири и выраженными внутрирегиональными миграционными процессами на протяжении всего прошедшего столетия. Происходят популяционно-генетические процессы, характерные для молодой формирующейся популяции. Основным фактором, оказывающим существенное влияние на частоту мутантных генов, является миграция. В сибирской популяции высоко число аутбредных браков между неродственными лицами, что поддерживает высокий уровень гетерозиготности и может приводить к повышенной скорости мутирования отдельных локусов генома. Аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные и Х-сцепленные заболевания являются в основном «привезенными» из различных регионов страны. Общая отягощенность наследственными менделирующими заболеваниями в Томской области варьирует от 0,60 (сельские районы) до 3,49 (Томск) на 1 000 населения (Пузырев В. П., Назаренко Л. П., 2000). Частота мультифакториальных заболеваний, болезней с наследственным предрасположением, для проявления которых необходимы средовые факторы, значительна.

С первых шагов осуществлялось два направления генетических исследований - клинико-генетическое и экспериментально-биоло-гическое, что нашло отражение в названиях лаборатории: клинической генетики (с 1981 г., рук. - к.м.н. Рицнер М. С.), генетики и клеточных моделей (с 1994 г., рук. - к.м.н. Карась С. И.), сектор генетических и молекулярно-биологических исследований (с 2001 г., рук. - д.м.н. Языков К. Г.). С 2003 г. исследования проводятся в лаборатории клеточных и молекулярно-биологических исследований (рук. - д.м.н. Иванова С. А.). Сравнительное исследование причин распространенности шизофрении и эпилепсии среди родственников и в популяции позволило выявить механизм эпидемиологического процесса этих заболеваний, который характеризуется экогенетическим взаимодействием трех групп факторов: главных генов, факторов среды и конституциональной готовности. Впервые показаны генетико-эпидемиологические закономерности полиморфизма одной из распространенных форм шизофренических расстройств - приступообразно-прогредиентной шизофрении, обоснована гипотеза о двух разных главных генах, обусловливающих распространенность среди родственников больных прогредиентным и шизоаффективным вариантами приступообразно-прогредиентной формы шизофрении (Карась С. И., 1987). Сформулирована монолокусная модель распространенности заболеваний с наследственным предрасположением, в которой на примере эпилепсии анализировались эпидемиологические (генетические, систематические средовые и случайные средовые) факторы распространенности этого заболевания в Хабаровском крае (Дригаленко Е. И., 1988). Впервые получены новые сведения о распространенности шизофрении в популяции Томской области с учетом возраста населения и больных. Показано, что заболевание шизофренией в молодом и зрелом возрастах не менее чем на одну треть определяется общими генетическими факторами (Гуткевич Е. В., 1989). Практическое значение для практики оказания медико-генетической помощи семьям больным психическими расстройствами имели методические рекомендации «Методика определения риска шизофрении с учетом возраста манифестации заболевания у родственников» (1988), «Прогноз возникновения эпилепсии» (1989), «Дифференцированное прогнозирование возникновения шизофрении» (1994), «Адаптация больных в семьях с наследственной отягощенностью шизофренией» (2004). Итогом многолетней работы являются единственные в нашей стране за 25 лет после выпуска в 1981 г. под научным руководством М. Е. Вартаняна методических рекомендаций «Медико-генетическое консультирование при шизофрении» методические рекомендации коллектива научных сотрудников ГУ НИИ ПЗ ТНЦ СО РАМН под редакцией проф. А. В. Семке «Медико-генетическая помощь при шизофрении» (2006).

В исследованиях пограничных психических расстройств, в частности, истерического невроза, среди ближайших родственников пациентов значимой оказалась наследственная отягощенность как гомономными, так и гетерономными расстройствами. Отягощенность тяжелыми психическими заболеваниями (биполярным аффективным расстройством, шизофренией, психозами возраста обратного развития и др.) и неврологическими болезнями (мигрень, эпилепсия без психотических расстройств, травмы черепа, рассеянный склероз) в роду встречались с примерно одинаковой частотой (Семке. В. Я., 1988). Также в этих семьях существует тенденция к накоплению алкоголизма по мужской линии (Макарова Е. В. и др., 1999). Распространенность психических расстройств выше в семьях больных истерическим расстройством личности (67,7 %), чем в семьях больных невротическим истерическим расстройством (37,1 %, P<0,01). Для семей больных истерическим расстройством личности характерно преобладание родственников I степени родства с гомономными патохарактерологическими качествами (истерическими и истеровозбудимыми) (11,6 %) по сравнению с родственниками больных невротическим диссоциативным расстройством (4,2 %, P<0,05). Суммарный показатель истерической акцентуации личности среди родственников больных истерической психопатией (25,2 %) в 2 раза превышает тот же показатель в семьях больных диссоциативным расстройством (P<0,01). Генетические факторы при истерическом расстройстве личности составляют 66,1 %, а при невротическом истерическом расстройстве - 35,3 % (P<0,05) (Гуткевич Е. В., 2003). В 2004 г. под редакцией акад. РАМН В. Я. Семке вышли в свет методические рекомендации «Истерические состояния (клинико-генетический и реабилитационный аспекты)».

На основании клинико-генетического исследования психических расстройств, семейных и социально-психологических особенностей оказания медико-генетической помощи разработана и внедрена научно-практическая модель «Центра медико-генетической помощи», представляющая собой новое звено в оказании специализированной превентивной помощи семьям больных. Превентивные медико-генетические программы включают в себя комплекс мероприятий и являются звеньями психопрофилактической помощи. За эти годы изданы методические рекомендации «Принципы организации медико-генетической помощи при психических расстройствах» (1999), «Психологические и психотерапевтические аспекты медико-генетической помощи при психических расстройствах» (2003). Итогом работы явилась монография «Медико-генетические основы превентивной психиатрии» (Гуткевич Е. В., Семке В. Я., 2004), где приведены факторы формирования психической патологии с учетом конституционально-биологических, психогенных (микросоциальных) и экзогенных воздействий, предлагаются пути преодоления данных расстройств с учетом региональной сибирской специфики и использованием подходов медико-генетической превенции и психопрофилактики.

За эти годы по материалам исследований генетико-эпидемиологических, генетико-демографических данных, изучения генетических (аутосомных, систематических, гоносомных) и случайных средовых факторов, клеточных моделей возникновения шизофренических расстройств, эпилепсии, аффективных (депрессивных) состояний и пограничных психических расстройств (истерических состояний, расстройств адаптации) защищено 7 кандидатских (Карась С. И., Дригаленко Е. И., Лещинский Б. С., Гуткевич Е. В., Языков К. Г., Макарова Е. В., Черных Е. И.) и 2 докторские (Языков К. Г., Гуткевич Е. В.) диссертации. Подготовлены и изданы 8 методических писем и рекомендаций, 5 монографий (из них две главы в коллективных монографиях).

В последние годы одним из направлений было семейно-популяционное исследование больших когорт больных пограничными (100 семей) и шизофреническими (88 семей) психическими расстройствами популяции Томской области с применением классического клинико-генеалогического метода, что позволило впервые определить показатели распространенности различных психических расстройств в семьях больных и выявить группы риска среди их родственников.

В результате исследования получены сведения о состоянии здоровья 1635 родственников больных с пограничными психическими расстройствами (ППР), из них 437 родственников I степени родства, 803 - II, 323 - III и 72 - IV степеней родства и 85 супругов. Среди родственников пробандов I степени родства психопатологию имеют 55 родственников (12,6 %). Алкоголизмом, ППР и шизофренией страдают 7,6, 1,8 и 1,14 % родственников. Отягощенность по биполярному аффективному расстройству, суициду и эпилепсии составляет по 0,5 %, на депрессивное расстройство, детский церебральный паралич и умственную отсталость приходится по 0,2 %. Среди родственников пробандов II степени родства выявлена психопатологическая отягощенность у 50 человек (6,2 %). Отягощенность алкоголизмом, ППР и шизофренией составляет 4,1, 1,0 и 0,5 %. Среди родственников пробандов III степени родства психопатологическая отягощенность выявлена у 7 родственников (2,2 %). Психопатологическая отягощенность среди родственников пробандов IV степени родства не выявлена. Общая психопатология родственников и супругов пробандов с пограничными психическими расстройствами составляет 6,85 и 18,8. Отягощенность родственников пробандов шизофренией составляет 0,61 %, ППР - 0,98 %, алкоголизмом - 4,22 %, эпилепсией - 0,37 %, суицидом - 0,24 %, биполярным аффективным расстройством - 0,12 %. Таким образом, в семьях больных пограничными психическими расстройствами отмечается накопление повторных случаев психопатологии, основная доля гомономных заболеваний наблюдалась у родственников I и II степеней родства. В семьях больных велика распространенность психических расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ - алкоголизм, наркомания.

Группу риска в семьях больных ППР составляют родственники I и II степеней родства. Выявлено, что у одного пробанда в среднем 1,4 сибса, 1 ребенок и 0,2 внука. психический расстройство генетический сибирь

В группе пробандов с эндогенными психическими заболеваниями получены сведения о состоянии здоровья 1470 родственников больных, из них 310 родственников I степени родства, 751 - II, 358 - III и 51 - IV степеней родства и 24 супругов. В группе родственников пробандов I степени родства психопатологию имеют 52 родственника (16,8 %). Алкоголизмом, ППР и шизофренией страдают 9,4, 2,9 и 1,9 %. На биполярное аффективное расстройство приходится 1,0 %, на инвалидность по психическому расстройству - 0,7 %. Отягощенность детским церебральным параличом и суицидом составляет по 0,3 %. Среди родственников II степени родства психопатология встречается у 33 человек (4,3 %). При этом на алкоголизм приходится 2,9 %, суицид и шизофрению - по 0,4 %, депрессивное расстройство - 0,3 %. Среди родственников III степени психопатологически отягощены 5 родственников (1,5 %). Среди родственников пробандов IV степени родства психопатология не выявлена. Общая психопатологическая патология родственников и супругов пробандов с эндогенными заболеваниями составляет 6,12 и 12,6. Отягощенность родственников пробандов шизофренией и ППР составляет по 0,68 %, алкоголизмом - 3,6 %, суицидом - 0,34 %, биполярным аффективным расстройством - 0,3 %, на эпилепсию, депрессивное расстройство и инвалидность по психическим расстройствам приходится по 0,2 %. Таким образом, в семьях больных эндогенными психическими расстройствами отмечается накопление повторных случаев гомономных заболеваний, при этом чем ближе степень родства, тем чаще болели родственники.

В семьях этой группы пробандов также велика распространенность психических расстройств, связанных с употреблением ПАВ (в основном алкоголизма). В группу риска входят близкие родственники пробандов с шизофреническими расстройствами. Определено, что на одного больного в среднем приходится 1,2 сибса, 0,3 ребенка и 0,07 внука.

В настоящее время становится все более очевидно, что поиски т. н. главного гена, ответственного за возникновение основных психических расстройств эндогенного и пограничного спектра, не могут привести к однозначным результатам, поскольку эти клинически гетерогенные заболевания могут быть обусловлены действием многих генов, вовлеченных в этиопатогенетические механизмы. Согласно современным представлениям, серотонин, дофамин, норадреналин являются медиаторами систем нейронов, связанных с разными аспектами психической деятельности и психическими расстройствами. Скорее всего, этиология и патогенез этих заболеваний зависят от неблагоприятного сочетания всех трех основных вариантов генов-предрасположенностей, т. е. проявления патологических мутаций соответствующих основных, главных генов модифицируются эффектами генов-триггеров, генов системы детоксикации и генов-рецепторов. Всякие межклеточные взаимодействия регулируются рецепторным аппаратом клеточных мембран с помощью генов клеточных рецепторов. В настоящее время известны гены 16 типов рецепторов серотонина, 4 - дофамина, рецептора андрогена, опиатного рецептора, никотиновых ацетихолиновых рецепторов. Известны мутации этих генов при шизофренических и аффективных расстройствах.

Гены детоксикации кодируют разнообразные ферменты, ответственные за метаболизм, деградацию, обезвреживание и выведение из организма различных ксенобиотиков. Именно их полиморфные варианты определяют индивидуальные особенности реакции организма на различные химические препараты и пищевые продукты. Биотрансформация ксенобиотиков происходит в 3 фазы: активация (гены системы цитохромов), детоксикация (гены семейства трансфераз) и выведение. Так, мутации гена тирозингидроксилазы могут менять обмен норадреналина и меланинов, а триптофангидроксилазы - серотонина с переходом на синтез кинуренина, что приводит к уменьшению синтеза серотонина и проявлению депрессивной симптоматики. Мутантная моноаминооксидаза модифицирует разложение серотонина, а алкогольдегидрогеназа и альдегиддегидрогеназа - алкоголя. Изменения генов катехол-О-метилтрансферазы и эндопептидазы, ограничивающей темп продукции энкефалина, могут быть связаны с проявлением тревожности.

Поломки генетических механизмов, приводящие к мультифакториальным заболеваниям, могут быть спровоцированы мутациями в генах-триггерах, играющих ключевую роль в поддержании клеточного гомеостаза. Дефектный ген ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ) связан с длительностью шизофренического процесса. Изменения гена нейтрофина и онкогена HRAS-1 могут наблюдаться при аутизме. При истерических и шизофренических расстройствах с эмоциональном инфантилизмом могут быть изменены гены-регуляторы процессов функционального созревания мозга и развития межполушарной доминантности. При психических расстройствах изменены гены переносчиков серотонина и дофамина.

В настоящее время актуальным является вопрос тестирования ассоциаций определенных признаков с проявлениями различных психических расстройств для выявления их возможного генетического сцепления, что и составляет предмет современных генетических исследований в ГУ НИИ психического здоровья ТНЦ СО РАМН.

Литература

1. Гуткевич Е. В., Семке В. Я. Медико-генетические основы превентивной психиатрии. Томск: Изд-во Том. ун-та, 2004. 319 с.

2. Гуткевич Е. В. Эффективность медико-генетической помощи при психических расстройствах // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2004. Вып. 3. С. 30--33.

3. Пузырев В. П., Назаренко Л. П. Генетическая эпидемиология наследственных болезней и врожденных пороков развития в Западной Сибири. Томск: STT, 2000. 192 с.

4. Семке В. Я. Истерические состояния. М.: Медицина, 1988. 224 с.

5. Семке В. Я. Превентивная психиатрия. Томск: Изд-во Том. ун-та, 1999. 403 с.

Размещено на Allbest.ru