Закономерности изменений иммуно-гормональной регуляции при вибрационной болезни и нейросенсорной тугоухости

¹ Восточно-Сибирский институт медико-экологических исследований Россия, г. Ангарск

² Иркутский национальный исследовательский технический университет Россия, г. Иркутск

РЕЗЮМЕ

Цель исследования - выявить закономерности иммуно-гормональной регуляции при вибрационной болезни и нейросенсорной тугоухости для обоснования информативных биомаркеров.

Материалы и методы. Проведено обследование мужчин с профессиональной патологией, индуцированной воздействием вибрации и шума. В первую группу включены 26 пациентов с вибрационной болезнью 1-П стадии, во вторую - 38 пациентов с профессиональной нейросенсорной тугоухостью. Методом имму- ноферментного анализа в сыворотке крови определяли содержание кортизола, дегидроэпиандростерона сульфата, пролактина, свободного трийодтиронина, свободного тироксина, тиреотропного гормона (ТТГ); интерлейкина (ГЬ) 1р, ГЬ-8, ГЬ-10.

Результаты. Результаты исследования позволили выявить особенности иммуно-гормональной регуляции при вибрационной болезни и нейросенсорной тугоухости. Общей закономерностью у пациентов с вибрационной болезнью и нейросенсорной тугоухостью являются возрастание кортизола, пролактина, ГЬ-8 и снижение свободного (св.) Т₄, ГЬ-1р. Различия выявленных изменений в иммуно-гормональном статусе характеризовались для первых усилением продукции ТТГ, для вторых - возрастанием продукции св. Т₃ и снижением ГЬ-10. При вибрационной болезни высокие уровни кортизола сопровождались снижением концентрации ГЬ-1р и ГЬ-10, а при нейросенсорной тугоухости возрастание концентрации пролактина - увеличением продукции ГЬ-8.

Заключение. Выявленные особенности иммуно-гормональных взаимоотношений могут быть обусловлены интенсивностью выработки кортизола и пролактина при воздействии физических факторов различной природы. Сохраняющиеся высокие концентрации кортизола и пролактина у обследованных являются важными патогенетически значимыми факторами в развитии и течении заболеваний. Определены новые биомаркеры для дополнительной диагностики профессиональной нейросенсорной тугоухости (ГЬ-4, пролактин, св. Т₃).

Ключевые слова: вибрационная болезнь, нейросенсорная тугоухость, гормональный статус, цитокины, маркеры диагностики.

иммунный гормональный вибрационная болезнь тугоухость

Проведено обследование 64 мужчин с профессиональной патологией, индуцированной воздействием вибрации и шума. В первую группу включены 26 пациентов с ВБ I-II стадии, средним возрастом (48,9 ± 1,8) лет и стажем работы (24,2 ± 1,9) года. Вторую группу составили 38 пациентов с профессиональной НСТ, средним возрастом (54,1 ± 0,1) года, стажем работы (31,1 ± 1,4) года. Постановка диагноза осуществлялась врачами клиники института в соответствии с Международной классификацией болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) с помощью функциональных методов исследования (электронейромиография и электроэнцефалография). Группу сравнения составили 24 практически здоровых мужчины (средний возраст - (49,0 ± 2,03) лет), не имеющие в профессиональном маршруте контакта с вибрацией и шумом.

Методом иммуноферментного анализа на автоматическом анализаторе Alisei Q.S. (SEAC, Италия) в сыворотке крови определяли концентрацию гормонов: кортизола, дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭА-С), пролактина, свободного трийодтиронина (св. Т₃), свободного тироксина (св. Т₄) и тиреотропного гормона (ТТГ) (компания «АлкорБио», г. Санкт-Петербург). А также цитокинов - интерлейкина (IL) ip, IL-4, IL-8, IL-10 (ЗАО «Вектор-Бест», г. Новосибирск). Работа не ущемляет права и не подвергает опасности благополучия обследованных работников в соответствии с требованиями биомедицинской этики, предъявляемыми Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации (2000) и Приказом Минздрава РФ J№ 266 от 19.06.2003.

Статистическую обработку результатов проводили с помощью пакета прикладных программ Statistica 6.0 (StatSoft Inc., США). Возраст и стаж работы обследованных представлены в виде средней и ее ошибки М ± т. Полученные в ходе исследования результаты сравнительной оценки уровня гормонов и цитокинов у пациентов с ВБ и НСТ представлены в виде медианы и интерквартильного размаха Me (Q₂₅-Q₇₅). Для оценки непараметрических данных использовали критерий Манна - Уитни с поправкой Бонферрони. За уровень статистической значимости различий принимали р < 0,016. Для выявления взаимосвязи признаков использовали корреляционный анализ Спирмена. Уровень статистической значимости принимали p < 0,05. Для многомерного дискриминантного анализа использовали модуль Discriminant analysis. Информативность анализируемых показателей оценивали шаговыми процедурами, граничным значением F включения выбрана величина F > 3,0 ; критерием классификации служила мера D2 Махаланобиса.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В предыдущих исследованиях нами показано, что у стажированных работников под действием вибрации на начальных этапах иммунокомпроментации происходит активация периферических мононуклеарных клеток с выбросом провоспалительных цитокинов (IL-ip и TNFa), которые, индуцируя выработку глюкокортикоидов, могут угнетать иммунную систему [3]. Предположим, что степень выраженности патологического процесса при развитии ВБ может определяться степенью соотношения влияния регулируемых структур. В этой связи, основываясь на том, что стероидные гормоны коркового слоя коры надпочечников являются регуляторами фундаментальных процессов жизнедеятельности организма: координированного роста, дифференцировки, размножения, адаптации, поведения [6], нами проведена сравнительная оценка уровней глюкокортикоидных и тиреоидных гормонов у пациентов с ВБ и НСТ (табл. 1).

Таблица 1

* различия по сравнению с группой сравнения; * различия между группами пациентов с ВБ и НСТ статистически значимы прир < 0,016.

В результате исследования выявлено превышение концентрации кортизола в сыворотке крови пациентов с ВБ в 1,7 раз (р = 0,043), а у пациентов с НСТ в 2,8 раза (р = 0,0003) по сравнению с лицами группы сравнения. При этом у пациентов с НСТ отмечается более выраженное (в 1,6 раз, р = 0,001) возрастание уровня кортизола, чем у пациентов с ВБ. Сравнительная оценка показателей ТТГ у пациентов обследуемых групп позволила выявить различия, характеризующиеся выраженным снижением его концентрации у пациентов в ВБ (р = 0,002) и ярко выраженной тенденцией к увеличению при НСТ (р = 0,19) по сравнению с группой сравнения. При этом у лиц с НСТ уровень тиреотропного гормона в 1,8 раза превышал таковой при ВБ (р = 0,00003). В нашем случае возрастание концентрации св. Т₃ обнаружено только у пациентов с НСТ относительно группы сравнения (р = 0,016). При этом показатели св. Т₄ у пациентов как с ВБ (р = 0,00001), так и с НСТ (р = 0,005) статистически значимо снижались относительно группы сравнения. Анализ сывороточных концентраций пролактина, стимулирующего продукцию ряда цитокинов [7], позволил выявить его превышение у пациентов с ВБ в 2,1 раза (р = 0,04), а у пациентов с НСТ в 4,5 раза (р = 0,001) относительно группы сравнения. Обращает на себя внимание значимое превышение указанного показателя у пациентов с НСТ по сравнению с лицами, страдающими ВБ (р = 0,002). Выявленные изменения в гормональном профиле обследованных пациентов сопровождались нарушением цитокинового баланса (табл. 2).

Обнаружены статистически значимое снижение концентрации провоспалительного ГЬ-1Р у пациентов с ВБ (р = 0,013) и ярко выраженная тенденция к его снижению при НСТ (р = 0,056) по сравнению с группой сравнения. Высокие значения ГЬ-8 определены у пациентов с ВБ и у пациентов с НСТ по сравнению с группой здоровых (р = 0,0047 и р = 0,0016 соответственно). Обращает на себя внимание снижение противовоспалительного ГЬ-10 только у пациентов с НСТ по сравнению с группой здоровых, р = 0,015.

Таблица 2

^* различия по сравнению с группой сравнения статистически значимы при р < 0,016.

На следующем этапе наших исследований представляло определенный интерес выявить особенности между изменениями показателей гормонального статуса и уровнем цитокинов. В результате корреляционного анализа установлены особенности имму- но-гормональной регуляции, характерные для ВБ и НСТ. Так, у пациентов с ВБ возрастание уровня кортизола сопровождалось снижением концентрации провоспалительного Ш-1Р (г = -0,49; р = 0,018) и повышением противовоспалительного ГЬ-10 (г = 0,49; р = 0,018). В то время как у пациентов с НСТ нарастание концентрации пролактина сопровождалось увеличением продукции Ш-8 (г = 0,44; р = 0,009).

Далее для обоснования наиболее информативных лабораторных показателей к дополнительной диагностике НСТ нами выполнен дискриминантный анализ, в который были включены 23 исследуемых показателя в группе пациентов, страдающих НСТ, и группе сравнения. В результате выполненных расчетов наиболее значимыми критериями являлись ^-4 (р = 0,0045), пролактин (р = 0,0098) и св. Т₃ (р = 0,0227). Точность диагностики НСТ составила 98%.

ОБСУЖДЕНИЕ

Сравнительная оценка уровня глюкокортикоидных и тиреоидных гормонов у пациентов с ВБ и НСТ позволила выявить как общие закономерности, так и отличительные особенности в их содержании. Установлено превышение концентрации кортизола у пациентов с ВБ и НСТ. Отмечено, что у пациентов с НСТ усиление продукции кортизола почти в два раза больше, чем у пациентов с ВБ. Содержание ДГЭА-С не выявило ожидаемых статистически значимых различий у пациентов с ВБ и НСТ по сравнению с лицами группы сравнения.

Известно, что длительная гиперкортизолемия может сопровождаться нарушением чувствительности клеток коры надпочечников к адренокортикотропному гормону и, как следствие, снижением продукции ДГЭА-С, который по своим биологическим эффектам рассматривается как антигормон по отношению к действию кортизола на различные системы организма (прежде всего, на иммунную систему и мозг) [8-10].

Отдельные авторы при некоторых заболеваниях, сопровождающихся нарушениями в ЦНС, отмечают уменьшение продукции ДГЭА-С, при этом уровень кортизола не меняется или слегка повышается, в результате чего снижается соотношение ДГЭА-С и кортизола [11]. У пациентов с НСТ по сравнению с пациентами с ВБ установлено также превышение более чем в два раза уровня пролактина, который во время стрессорного воздействия оказывает влияние на иммунную систему [12], стимулируя продукцию цитокинов, активируя Т-клеточную пролиферацию, НК-клетки, нейтрофилы, дендритные клетки [13]. Общей закономерностью для ВБ и НСТ являются снижение среднего уровня св. Т₄, 1Ь-1Р и возрастание 1Ь-8.

Особенность выявленных изменений для НСТ - возрастание продукции св. Т₃ и снижение уровня противовоспалительного 1Ь-10. Для пациентов с ВБ характерно усиление продукции ТТГ. Как известно [14], в регуляции выброса ТТГ участвуют Т₃ и Т₄. При этом основным супрессором является Т₃, высокие концентрации которого блокируют продукцию ТТГ, а низкие - увеличивают [15].

В работе Р.Г. Фединой и соавт. [16] показано, что уже у практически здоровых рабочих виброопасных профессий происходит значительное повышение кортизола, свидетельствующее о гиперкортизолемии, снижение Т₃ и Т₄ В то же время В.С. Рукавишниковым и А.В. Лизаревым [17] показано, что с увеличением стажа работы в динамике у пациентов с ВБ отмечаются лишь незначительные их колебания в зависимости от периода обследования. В литературе имеются данные обследования рабочих, трудящихся на предприятиях машиностроительной отрасли, где неблагоприятными производственными факторами также является повышенный уровень вибрации и шума. У рабочих отмечено усиление адренокорти- котропной и лютеотропной активности аденогипофиза, снижение секреции андрогенов [18].

Полученные результаты подтверждают факт того, что длительное воздействие высоких доз кортизола и пролактина способствует развитию различных нарушений в регуляции иммунной системы [19]. Так, у пациентов с ВБ высокий уровень кортизола сопровождался снижением концентрации провоспалительного -1р и противовоспалительного -10. У пациентов с НСТ возрастание концентрации пролактина сопровождалось увеличением продукции ГЬ-8. Следует отметить, что ГЬ-1, являясь многофункциональным цитокином, с одной стороны, легко проникает в мозг через гематоэнцефалический барьер, индуцируя в гипоталамусе секрецию кортикотропин-рилизинг-фактора, который, в свою очередь, оказывает влияние на функциональную активность гипофиза и надпочечников. В ответ на это гипофиз стимулирует секрецию адренокортикотропного гормона, а кора надпочечников - глюкокортикоидные гормоны. С другой стороны, имеются экспериментальные доказательства, что цитокины, характеризующиеся одновременно иммуно- и нейротропным действием, продуцируются в ЦНС и могут оказывать непосредственное влияние на нервную систему [20, 21].

Установленные различия иммуно-гормональных взаимоотношений, по-видимому, могут быть обусловлены интенсивностью выработки кортизола и пролактина при ВБ и НСТ. Полученные результаты доказывают, что высокие концентрации кортизола и пролактина у пациентов с ВБ и НСТ являются важными патогенетически значимыми факторами в развитии и течении заболеваний. В результате исследований обоснованы новые информативные лабораторные показатели для выявления изменений иммуно-гормональной регуляции при НСТ: ^-4, пролактин, св. Т₃.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В результате исследований выявлены закономерности иммуно-гормональной регуляции при ВБ и НСТ профессионального генеза. Общей закономерностью изменений гормонального и цитокинового профилей у лиц с ВБ и НСТ являются повышение уровня кортизола, пролактина, IL-8 и снижение св. Т₄, IL-1Я. Различия выявленных изменений характеризовались для профессиональной НСТ возрастанием продукции св. Т₃ и снижением противовоспалительного IL-10, а для пациентов с ВБ - усилением продукции ТТГ. Установлено, что у пациентов с ВБ высокие уровни кортизола сопровождались снижением концентрации провоспалительного IL-1Я и противовоспалительного IL-10, а у пациентов с НСТ возрастание концентрации пролактина коррелировало с усилением продукции IL-8. Выявленные особенности иммуно-гормональных взаимоотношений, по-видимому, могут быть обусловлены интенсивностью выработки кортизола и пролактина. Сохраняющиеся высокие уровни кортизола и пролактина являются важными патогенетически значимыми факторами в развитии и течении ВБ и НСТ. Обоснованы новые информативные лабораторные показатели (IL-4, пролактин, св. Т₃), позволяющие расширить доказательную базу диагностики и производственную обусловленность патологического процесса при НСТ.

ЛИТЕРАТУРА

1. Рукавишников В.С., Панков В.А., Кулешова М.В., Русанова Д.В., Картопольцева Н.В., Судокова Н.Г., Катаманова Е.В., Бодиенкова Г.М., Лизарев А.В., Кожевников В.В., Вершинина Т.Л., Потылицына С.А. Итоги и перспективы изучения профессиональных заболеваний у рабочих авиастроительной промышленности в Восточной Сибири. Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. 2012; 83 (1): 105-112.

2. Бодиенкова Г.М., Курчевенко С.И. Нейроиммуноэндокринные взаимоотношения при воздействии локальной вибрации на рабочих. Медицина труда и промышленная экология. 2015; 4: 39-42.

3. Жеглова А.В., Федина И.Н. Современные подходы к проведению профилактических осмотров рабочих виброопасных профессий. Гигиена и санитария. 2016; 95 (11): 1048-1064. DOI: 10.18821/0016-9900-2016-95-11-10481051.

4. Сааркоппель Л.М., Кирьяков В.А., Ошкодеров О.А. Роль современных биомаркеров в диагностике вибрационной болезни. Медицина труда и промышленная экология. 2017; 2: 6-10.

5. Преображенская Е.А., Сухова А.В., Ильницкая А.В., Зорькина Л.А. Сравнительная оценка диагностической чувствительности современных методов исследования слуха у рабочих «шумоопасных» профессий. Медицина труда и промышленная экология. 2017; 2: 38-41.

6. Рыбакина Е.Г., Шанин С.Н., Фомичева Е.Е., Филатенкова Т.А., Дмитриенко Е.В., Каплина Э.Н. Механизмы нейроиммунных взаимодействий при стрессе и подходы их коррекции. Фундаментальные исследования. 2013; 2-1: 120-123.

7. Goffin V., Binart N., Tourane P., Kelly P.A. Prolactin: the new biology of an old hormone. Ann. Rev. Physiol. 2002; 64: 4767. DOI: 10.1146/annurev.physiol.64.081501.131049.

8. Кочетков Я.А., Бельтикова К.В., Горобец Л.Н. Анаболическо-катаболический баланс при депрессии: влияние коаксила. Журнал неврологии и психиатрии. 2006; 106 (10): 47-51.

9. Пухальский А.Л., Шмарина Г.В., Алёшкин В.А. Иммунологические нарушения и когнитивный дефицит при стрессе и физиологическом старении. Вестник РАМН. 2014; 5-6: 14-22.

10. Селедцова Н.В., Хонина Н.А., Пасман Н.М. и др. Роль дегидроэпиандростерона в регуляции функциональной активности иммунокомпетентных клеток: обзор литературы. Бюллетень СО РАМН. 2007; 1 (27): 40-46.

11. Иванова С.А., Бохан Н.А., Семке В.Я., Гусев С.И., Кри- ковцов А.С. Стероиды и агрессия у пациентов с психическими расстройствами в условиях пенитенциарных учреждений. Судебная и социальная психиатрия (Казахстан). 2008; 2 (7): 9-12.

12. Попова Е.В., Тиньков А.А., Никоноров А.А., Попова Ю.В., Караулов А.В. Влияние пролактина на иммунитет при стрессе. Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2016; 1: 14-19. DOI: 10.14427/jipai.2016.1.14

13. Pearce S.H., Brabant G., Duntas L.H. et al. ETA guideline: Management of subclinical hypothyroidism. Eur. Thyroid. J. 2013; 2 (4): 215-228. DOI: 10.1159/000356507.

14. Строев Ю.И., Чурилов Л.П. О диагностическом значении определения тиреотропного гормона: всегда ли уровень тиреотропного гормона служит объективным критерием функции щитовидной железы? Медицина ХХ1 век. 2006; 5: 58-66.

15. Шестакова Т.П. Субклинический гипотиреоз - современный взгляд на проблему. Русский медицинский журнал «Медицинское обозрение». 2016; 1: 6-8.

16. Федина Р.Г., Потеряева Е.Л., Филиппова С.Н. Эндокринно-метаболические характеристики у практически здоровых мужчин-доноров и рабочих производственных виброопасных профессий. Аллергология и иммунология. 2017; 18 (3): 187-189.

17. Рукавишников В.С., Лизарев А.В. К обоснованию концепции «гироскопического» эффекта эндокринной системы при воздействии на организм физических факторов. Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. 2006; 3 (49): 99-101.

18. Кирьяков В.А., Сухова А.В., Крылова И.В., Новикова А.В. Гормонально-метаболические нарушения у рабочих машиностроения. Медицина труда и промышленная экология. 2011; 7: 27-29.

19. Kino T., Charmandari E., Chrousos G. P. Disorders of the hypothalamic-pituitary-adrenocortical system. Handbook of Neuroendocrinology. 2012; 1: 639-657.

20. Lynn M., Maclachlan L., Finkelmeyer A., Clark J., Locke J., Todryk S., Ng W.F., Newton J.L., Watson S. Reduction ofglucocorticoid receptor function in chronic fatigue syndrome. Mediators of Inflammation. 2018; 2018: 3972104. DOI: 10.1155/2018/3972104.

21. Бодиенкова Г.М., Курчевенко С.И., Русанова Д.В. Роль цитокинов в развитии нарушений периферической нервной системы при вибрационной болезни. Российский иммунологический журнал. 2017; 11 (20): 58-63.

Размещено на Allbest.ru