Уровень проадреномедуллина при хронической сердечной недостаточности ишемического генеза: ассоциации с клиническими проявлениями

Размещено на http://www.allbest.ru/

Астраханский государственный медицинский университет

Уровень проадреномедуллина при хронической сердечной недостаточности ишемического генеза: ассоциации с клиническими проявлениями

Мясоедова Е.И.

Россия, г. Астрахань

Резюме

Цель исследования - выявить и оценить взаимосвязи уровня проадреномедуллина с клиникоанамнестическими данными пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза.

Материалы и методы. Обследованы 240 мужчин с хроническими формами ишемической болезни сердца (средний возраст - 55,9 [43; 63] года) и перенесенным в прошлом (^-образующим инфарктом миокарда. Из них 110 пациентов с хронической сердечной недостаточностью и сохраненной фракцией выброса левого желудочка (группа 1) и 130 человек с хронической сердечной недостаточностью и дилатацией с низкой фракцией выброса левого желудочка (группа 2). Всем пациентам производилось определение в сыворотке крови уровня МК-ргоАБМ.

Результаты. В группе контроля уровень МК-ргоАБМ составил 0,49 [0,18; 0,58] нмоль/л. При этом в исследуемых группах пациентов он был статистически значимо выше, чем в группе контроля (р < 0,001 и р < 0,001 соответственно). А в группе пациентов с хронической сердечной недостаточностью и дилатацией с низкой фракцией выброса левого желудочка он статистически значимо превышал показатели в группе больных с хронической сердечной недостаточностью и сохраненной фракцией выброса левого желудочка (1,72 [1,56; 1,98] нмоль/л и 0,89 [0,51; 1,35] нмоль/л соответственно, р < 0,038). Исследование продемонстрировало наличие статистически значимых связей уровня МК-ргоАБМ со степенью тяжести хронической сердечной недостаточности и стенокардии напряжения, наличием постоянной формы фибрилляции предсердий и уровнями систолического и диастолического артериального давления.

Заключение. МК-ргоАБМ является новым перспективным маркером, который можно использовать в качестве диагностического стандарта и для оценки эффективности лечения пациентов кардиологического профиля.

Ключевые слова: проадреномедуллин, хронические формы ишемической болезни сердца, хроническая сердечная недостаточность, клинические проявления болезни.

Objective. To identify and evaluate the relationship between the level of proadrenomedullin and clinical and anamnestic data of patients with chronic heart failure of ischemic genesis.

Materials and methods. 240 men with chronic forms of coronary heart disease (mean age 55.9 [43; 63] years) and past Q-forming myocardial infarction were examined. Of these, 110 patients had chronic heart failure and preserved left ventricular ejection fraction (group 1) and 130 patients had chronic heart failure and dilatation with a low left ventricular ejection fraction (group 2). In all patients the MR-proADM level in the blood serum was determined.

Results. In the control group, the level of MR-proADM was 0.49 [0.18; 0.58] nmol /l. In the meantime, it was statistically significantly higher in the studied groups of patients than in the control group (p < 0.001 and p < 0.001, respectively). And in the group of patients with chronic heart failure and dilatation with a low left ventricular ejection fraction, it was statistically significantly higher than in the group of patients with chronic heart failure and preserved left ventricular ejection fraction (1.72 [1.56; 1.98] nmol/l and 0.89 [0.51; 1.35] nmol/l, respectively, p < 0.038). The study demonstrated the presence of statistically significant associations between the level of MR-proADM and the severity of chronic heart failure and exertional angina pectoris as well as between the presence of a constant form of atrial fibrillation and the levels of systolic and diastolic blood pressure.

Conclusion. MR-proADM is a new promising marker, which will be possible to use as a diagnostic standard for assessing the effectiveness of treatment of cardiac patients.

Key words: proadrenomedulin; chronic forms of coronary heart disease; chronic heart failure, clinical manifestations of the disease.

Введение

Во всем мире сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) остаются главной причиной инвали- дизации и смерти населения, при этом в значительной степени это обусловлено ишемической болезнью сердца (ИБС). Кроме этого, ИБС является самой частой этиологической причиной развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) [1, 2]. Указанные обстоятельства определяют необходимость улучшения лечебно-профилактических мероприятий ИБС, в основе которых лежит уточнение механизмов развития и прогрессирования заболевания и совершенствование методов его диагностики.

На сегодняшний день известно, что в сложные этиопатогенетические механизмы ИБС вовлекаются нейрогуморальные системы, нарушение которых наблюдается уже на ранних стадиях заболевания, предшествуя структурным изменениям органов мишеней, а также сопряжено с прогрессированием заболевания и исходом [3, 4]. Многие из нейрогуморальных факторов в настоящее время рассматриваются в качестве биомаркеров - лабораторных показателей, которые могут быть объективно измерены и являются индикаторами биологических процессов в норме и при патологии, а также при мониторинге лечебно-профилактических мероприятий [5-7].

Последние десятилетия ознаменовались лавинообразным количеством исследований в этом направлении. Это, с одной стороны, можно объяснить желанием найти «идеальный маркер», а с другой - научно-техническим прогрессом, который позволил создать лабораторные тест-системы, отличающиеся высокой чувствительностью, точностью и специфичностью. Биохимических маркеры ИБС условно, в соответствии с патогенезом, можно поделить на следующие группы: маркеры дислипидемии и модификации липопротеидов, маркеры тромбообразования и фибринолиза, противовоспалительные маркеры, маркеры ишемии и некроза миокарда, маркеры дисфункции миокарда, маркеры ремоделирования сердечной мышцы, маркеры нестабильности и повреждения атеросклеротической бляшки [8]. В настоящее время поиски высокоинформативных маркеров продолжаются. Так, в последние годы в зарубежной литературе производится и обсуждается оценка роли адреномедуллина (АМ) и его предшественника MR-proADM в диагностике ССЗ [9]. Его впервые выделили в 1993 г. в Японии K. Kitamura и соавт. из мозгового вещества надпочечников у пациентов с феохромоцитомой [10]. Установлено, что синтез и секреция АМ происходят эндотелиальными и гладкомышечными клетками сосудов, кардиомиоцитами, эпителиоцитами слизистой, макрофагами, фибробластами и адипоцитами преимущественно в таких органах, как надпочечники, сосуды, легкие, сердце, почки и жировая ткань [11]. Данный пептид обладает целым рядом физиологических действий: участвует в регуляции аппетита и жажды, артериального давления (АД), водно-электролитного баланса, эндокринной системы, реакции на стресс, нейротрансмиссии, во внутриутробном развитии человека, ангиогенезе, обладает пролиферативным и иммуномодулирующим эффектами, а также оказывает анаболическое действие на костную ткань. Кроме того, инотропно влияет на кардиомиоциты, вызывает бронходилатацию и повышает уровень глюкозы в крови, обладает противовоспалительным, анибак- териальным и антиоксидантным действиями [11, 12]. Указанная полифункциональность и определяет перспективность изучения диагностического значения АМ в кардиологии.

Цель исследования - выявить и оценить взаимосвязи уровня проадреномедуллина с клинико-анамнестическими данными пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза.

Материалы и методы

В одномоментное исследование вошли 240 мужчин с хроническими формами ИБС, средний возраст - 55,9 [43; 63] года, и перенесенным в прошлом Q-образующим инфарктом миокарда (ИМ), подтвержденным документально. В зависимости от наличия или отсутствия систолической дисфункции и дилатации левого желудочка (ЛЖ), а также тяжести клинического состояния были разделены на две группы. Группа 1 - 110 пациентов с хронической сердечной недостаточностью и сохраненной фракцией выброса (ФВ) ЛЖ. Критерии включения: наличие сохраненной сократительной функции миокарда ЛЖ (фракция выброса ЛЖ (Simpson) > 50%); отсутствие признаков дилатации ЛЖ по данным эхокардиографии. Группа 2 -- 130 больных с дилатацией и низкой ФВ ЛЖ (группа пациентов с ХСНнФВ). Критерии включения: наличие систолической дисфункции ЛЖ (ФВ ЛЖ (Simpson) 40%); признаки дилатации ЛЖ (КДО > 180 мл). Критерии исключения из исследования: возраст старше 65 лет, нестабильная стенокардия, ИМ и острые цереброваскулярные события давностью менее 6 мес до начала исследования, хроническая сердечная недостаточность с промежуточной ФВ ЛЖ 40-- 49%, врожденные пороки сердца, острые и (или) хронические заболевания в стадии обострения, аутоиммунные заболевания, злокачественные новообразования, давность хирургического вмешательства менее 6 мес. Контрольная группа состояла из 30 соматически здоровых лиц мужского пола, средний возраст -- 49,6 [41; 57] года. Клиническая характеристика пациентов представлена в табл. 1.

Таблица 1 Table 1

Функциональный класс стенокардии Functional class of angina pectoris

Стадия ХСН (по NYHA)

Stage of CHF (according to NYHA)

Функциональный класс ХСН (по NYHA) Functional class of CHF (according to NYHA)

В табл. 2 представлены данные о систоличе- зависимости от типа диастолической дисфункции ской функции ЛЖ и распределение пациентов в ЛЖ в исследуемых группах.

теста Колмогорова - Смирнова. Изучаемые показатели представлены в виде медианы, 5 и 95 процентилей Me [Р5, Р95]. При сравнении количественных параметров в двух независимых группах для проверки статистических гипотез использовали {/-критерий Манна - Уитни, в также критерий х2 Пирсона. Интенсивность корреляционной зависимости между показателями исследовалась с помощью рангового коэффициента корреляции Спирмена. Статистически значимыми различия считались при р < 0,05.

Таблица 2 Результаты оценки диастолической функции

Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики Good Clinical Practice и принципами Хельсинкской дкларации.

Результаты

Проведя исследование уровня MR-proADM в группах больных ХСНсФВ и ХСНнФВ, мы получили следующие результаты (табл. 3).

Как показывают приведенные в табл. 3 данные, значение уровня MR-proADM в группе контроля составило 0,49 [0,18; 0,58] нмоль/л. При этом в исследуемых группах пациентов он был статистически значимо выше, чем в группе контроля (р < 0,001 и р < 0,001 соответственно), а в группе ХСНнФВ он статистически значимо превышал показатели в группе ХСНсФВ (р < 0,038).

В табл. 4 приведены результаты уровня MR-proADM в исследуемых группах в зависимости от ФК ХСН.

Таблица 3 Table 3

Примечание. Уровень статистической значимости различий с группой контроля -- рг; с группой 1 -- р2.

Note. The level of statistical significance of the differences compared with the control group -- p^ with the group 1 -- pr

Таблица 4 Table 4

Примечание. Уровень статистической значимости различий с группой контроля -- р^ с группой больных с ФК 2 ХСН в соответствующих группах -- р; с группой больных с ФК 3 ХСН в соответствующих группах -- р3; с группой больных с ХСНсФВ и соответствующим ФК ХСН -- р4.

Note. The level of statistical significance of the differences compared with the control group -- p^ the group of patients with the FC 2 CHF in the respective groups - pЈ with the group of patients with FC 3 CHF in the respective groups - p^ with the group of patients with chronic heart failure and SVF and the corresponding FC CHF - p4.

Представленные в табл. 4 данные показывают, что в подгруппе пациентов с ХСНсФВ ФК 2 показатель уровня МК-ргоЛИМ статистически значимо не отличался от показателя группы контроля (р = 0,002). При этом в подгруппе ХСНнФВ ФК 2 он превышал контрольные значения, а также значения в группе ХСНсФВ. У пациентов с ФК 3 и 4 в обеих группах уровни изучаемого маркера были статистически значимо выше, чем в группе контроля. Кроме того, в группе ХСНнФВ они были статистически значимо выше, чем в соответствующих подгруппах пациентов с ХСНсФВ. Таким образом, в обеих группах пациентов увеличение уровня МК-ргоЛИМ ассоциируется со степенью нарушения функционального состояния пациента.

Поскольку ШОКС - интегральный показатель тяжести состояния больного ХСН, включающий несколько клинических признаков и устанавливающий возможные взаимосвязи между клиническими проявлениями болезни и уровнем изучаемого пептида, мы провели корреляционный анализ Спирмена. В обеих группах пациентов выявлены прямые статистически значимые связи уровня МК-ргоЛОМ с суммарным баллом по ШОКС (ХСНнФВ г = 0,516; р = 0,021; ХСНсФВ г = 0,482; р = 0,034). Наличие данных связей также говорит о сопряженности уровня МК-ргоЛОМ с клинической тяжестью ХСН. Кроме того, в обеих группах были статистически значимы коэффициенты корреляций между показателем теста 6-минутной ходьбы и уровнем МК-ргоЛЭМ (ХСНнФВ г = 0,350; р = 0,044; ХСНсФВ г = 0,283; р = 0,046).

Корреляционный анализ выявил наличие статистически значимой связи уровня МК-ргоЛЭМ с ФК стенокардии в обеих группах (ХСНсФВ г = 0,475; р = 0,021; ХСНнФВ г = 0,394, р = 0,045). Статистически значимых связей с длительностью ИБС и временем после ИМ в обеих группах не найдено. Мы также провели сравнение уровня МК-ргоЛЭМ в исследуемых группах пациентов в зависимости от наличия (отсутствия) у пациентов постоянной формы фибрилляции предсердий ФП (табл. 5).

Таблица 5 Table 5

Примечание. Уровень статистической значимости различий с группой контроля -- р; с группой больных с синусовым ритмом в соответствующих группах -- р2; с группой больных с фибрилляцией предсердий в соответствующих группах -- р3 Note. The level of statistical significance of the differences compared with the control group -- p2; the group of patients with sinus rhythm in the respective groups -- p2; with the group of patients with рermanent atrial fibrillation in the respective groups -- p3.

Исследование показало, что наличие постоянной формы ФП в обеих группах ассоциировано со статистически значимо более высокими уровнями МК-ргоЛЭМ по сравнению с лицами с синусовым ритмом.

Далее мы провели корреляционный анализ уровня МК-ргоЛЭМ с показателем длительности гипертонического анамнеза, уровнем систолического и диастолического артериального давления. В группе пациентов с ХСНсФВ выявлены статистически значимые связи уровня изучаемого маркера с уровнем систолического и диастолического артериального давления (г = 0,306; р = 0,034 и г = 0,306; р = 0,034 соответственно), в группе ХСНнФВ данные связи были также статистически значимы, но отрицательными и значительно слабее (г = -0,212, р = 0,043 и г = -0,195, р = 0,046 соответственно). С длительностью гипертонического анамнеза уровень МК-ргоЛЭМ в обеих группах не коррелировал.

Обсуждение

В результате проведенного исследования установлено увеличение уровня МК-ргоЛЭМ у больных ИБС, которые перенесли Q-образующий ИМ.

В работах зарубежных исследователей выявлено увеличение его уровня при ИБС и имеются указания на возможные причинно-следственные механизмы этого повышения. Например, О.Б. ИЫПоп и соавт. указывают на то, что состояние гипоксии и цитокиновый выброс при ИБС вызывает повышенную секрецию АМ сосудистыми клетками [15]. В других работах представлены данные о том, что увеличение АМ является механизмом компенсации, стимулирующим неоваскуляризацию при ишемических состояниях [16]. Также предполагается, что АМ через цАМФ сигнальный механизм подавляет коллагеновый синтез и пролиферацию фибробластов в ткани миокарда и может участвовать в структурно-функциональном ремоделировании сердца [17].

Мы выявили ассоциации уровня МК-ргоЛЭМ с выраженностью клинических симптомов ХСН (суммарным баллом по ШОКС, результатами теста 6-минутной ходьбы), что отражает роль АМ в процессах функциональной адаптации сердечно-сосудистой при ХСН и согласуется с предварительными данными клиническо-эксперимен- тальных исследований. Данные указывают на то, что АМ может быть важным биомаркером оценки тяжести ХСН. Так, Т.№зЫк1т1 и соавт. выявили у пациентов с ХСН повышение содержания АМ в крови пропорционально степени тяжести ХСН, что ученые объясняют увеличением объема плазмы и (или) активацией симпатической нервной системы [18]. Кроме того, имеются данные о том, что АМ увеличивает контрак- тильность миокарда через цАМФ-независимые механизмы, также подтверждая, что АМ является эндогенным инотропным пептидом при ХСН [11]. Установлено, что у пациентов со сниженной систолической функцией ЛЖ после перенесенного ИМ внутривенное введение АМ увеличивает контрактильность миокарда ЛЖ и улучшает его диастолическую функцию без повышения потребности миокарда в кислороде [12].

Представляет интерес выявление корреляции между уровнем МК-ргоЛИМ и ФК стенокардии, которая еще раз доказывает связь повышенной экспрессии изучаемого биомаркера с гипоксией, воспалением и неоангиогенезом в виде своеобразной компенсаторной реакции. Выявленные корреляционные взаимосвязи между уровнем МК-ргоЛИМ и наличием ФП могут быть отражением усиления процессов ремоделирования миокарда предсердий, что согласуется с данными об обнаружении АМ в предсердном миокарде в большем количестве, чем в желудочковом [11].

Роль АМ в регуляции тонуса сосудов подтверждается выявленной зависимостью между уровнем МК-ргоЛИМ, систолического и диастолического артериального давления в исследуемых группах. Известно, что АМ экспрессируется гладкомышечными клетками сосудов и через цАМФ/протеинкиназу опосредует свой вазодила- тирующий эффект, а в эндотелиальных клетках - ШБ/Ш -путем [18]. Кроме того, на уровень артериального давления изучаемый маркер может воздействовать через регуляцию водно-солевого баланса организма, оказывая влияние на диурез и натрийурез [19].

Заключение

Приведенные выше результаты исследования подтверждают наличие взаимосвязи уровня МК-ргоЛИМ с клиническо-анамнестическими данными пациентов с хроническими формами ИБС. Можно предполагать, что АМ является новым перспективным маркером, который в недалеком будущем будет использоваться в общеклинической практике в качестве диагностического стандарта и оценки эффективности лечения пациентов с ССЗ. На сегодняшний день при интерпретации результатов уровня МК-ргоЛИМ необходимо рассматривать комплексно анамнестические и клинические данные больного, а также учитывать референсные значения исследуемого маркера.

проадреномедуллин ишемический сердечный фибрилляция

Литература

1. Сайгитов Р.Т., Чулок А.А. Сердечно-сосудистые заболевания в контексте социально-экономических приоритетов долгосрочного развития России. Вестник Российской академии медицинских наук. 2015; 3: 286-- 299. [Saygitov R.T., Chulok A.A. Cardiovascular diseases in the context of social and economic priorities of the long-term development of Russia. Bulletin of the Russian Academy of Medical Sciences. 2015; 3: 286-299 (in Russ.)].

2. Концевая А.В., Драпкина О.М., Баданова Ю.А., Имае- ва А.Э., Суворова Е.И., Худяков М.Б. Экономический ущерб от сердечно-сосудистых заболеваний в Российской Федерации в 2016 году. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2018; 14 (2): 156-166. [Kontsevaya A.V., Drapkina O.M., Badanova Yu.A., Imae- va A.E., Suvorova E.I., Khudyakov M.B. Economic damage from cardiovascular diseases in the Russian Federation in 2016. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2018; 14 (2): 156-166 (in Russ.)].

3. Лупанов В.П. Стабильная ишемическая болезнь сердца: патогенез, клиническая диагностика и классификация (Лекция для врачей). Терапевт. 2017; 9: 34-40. [Lu- panov V.P. Stable coronary heart disease: pathogenesis, clinical diagnosis and classification. (Lecture for doctors). Therapist. 2017; 9: 34-40 (in Russ.)].

4. Хазов В.С. Общетеоретические и патофизиологические аспекты этиологии и патогенеза ИБС с системных позиций. Архивъ внутренней медицины. 2015; 21 (1): 46-53. [Khazov V.S. General theoretical and pathophysiological aspects of the etiology and pathogenesis of coronary artery disease from system positions. Archive of Internal Medicine. 2015; 21 (1): 46-53 (in Russ.)].Лямина Н.П., Карпова Э.С., Котельникова Е.В. Маркеры ишемии миокарда: патофизиологическое обоснование клинического применения. Патогенез. 2018; 16 (1): 17-25. [Lyamina N.P., Karpova E.S., Kotel'niko- va E.V. Markers of myocardial ischemia: pathophysiological substantiation for clinical use. Pathogenesis. 2018; 16 (1): 17-25 (in Russ.)].

5. Gaggin H.K., Januzzi J.L. Jr. Biomarkers and diagnostics in heart failure. Biochim. Biophys. Acta. 2013; 1832 (12): 2442-2450.

6. Медведева Е.А., Суркова Е.А., Лимарева Л.В., Щукин Ю.В. Молекулярные биомаркеры в диагностике, стратификации риска и прогнозировании сердечной недостаточности. Российский кардиологический журнал. 2016; 21 (8): 86-91. [Medvedeva E.A., Surkova E.A., Limareva L.V., Shchukin Yu.V. Molecular biomarkers in the diagnosis, risk stratification and prediction of heart failure. Russian Journal of Cardiology. 2016; 21 (8): 8691 (in Russ.)].

7. Островский О.В., Ткачева В.В., Островская В.О. Лабораторные маркеры повреждения миокарда в кардиологической практике. Поликлиника. 2013; 1-3: 31-36 [Ostrovskiy O.V., Tkacheva V.V., Ostrovskaya V.O. Laboratory markers of myocardial damage in cardiology practice. Poliklinika. 2013; 1-3: 31-36 (in Russ.)].

8. Neumann J.T., Tzikas, Funke-Kaiser A., Wilde S., Appelbaum S., Till K. Association of MR-proadrenomedullin with cardiovascular risk factors and subclinical cardiovascular disease. Atherosclerosis. 2013; 228 (2): 451-459.

9. Kitamura K., Kangawa K., Kawamoto M., Ichiki Y., Nakamura S., Matsuo H., Eto T. Adrenomedullin: a novel hypotensive peptide isolated from human pheochromo- cytoma. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993; 192 (2): 55-560.

10. Лискова Ю.В., Столбова М.В., Стадников А.А. Нейроэндокринные маркеры хронической сердечной недостаточности. Современные проблемы науки и образования. 2015; 5: 319 [Liskova Yu.V., Stolbova M.V., Stadnikov A.A. Neuroendocrine markers of chronic heart failure. Modern Problems of Science and Education. 2015; 5: 319 (in Russ.)].

11. Lu W.W., Qi Y.F. Cardiovascular effects and pathophysiological significance of adrenomedullin family peptides. Sheng Li Ke Xue Jin Zhan. 2013; 44 (3): 177-182.

12. Карпов Ю.А. Диагностика и лечение хронической ишемической болезни сердца. Кардиологический вестник. 2015; 10 (3): 3-33. [Karpov Yu.A. Diagnosis and treatment of chronic ischemic heart disease. Cardiac Herald. 2015; 10 (3): 3-33 (in Russ.)].

13. Мареев В.Ю., Фомин И.В., Агеев Ф.Т., Артюнов Г.П., Беграмбекова Ю.Л., Беленков Ю.Н., Васюк Ю.А., Га- лявич А.С., Гарганеева А. А., Гендлин Г.Е., Гилярев- ский С.Р., Глезер М.Г., Драпкина О.М., Дупляков Д.В., Кобалава Ж.Д., Козиолова Н.А., Лопатин Ю.М., Мареев Ю.В., Моисеев В.С., Недошивин А.О., Пере- печ Н.Б., Ситникова М.Ю., Скибицкий В.В., Тарлов- ская Е.И., Чесникова А.И., Шляхто Е.В. Клинические рекомендации. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН). Журнал Сердечная Недостаточность. 2017; 18 (1): 3-40. [Mareev V.Yu., Fomin I.V., Ageev F.T., Artyunov G.P., Begrambekova Yu.L., Belenkov Yu.N., Vasyuk Yu.A., Galyavich A.S., Gargane- eva A.A., Gendlin G.E., Gilyarevskiy S.R., Glezer M.G., Drapkina O.M., Duplyakov D.V., Kobalava Zh.D., Koziolova N.A., Lopatin Yu.M., Mareev Yu.V., Moiseev V.S., Nedoshivin A.O., Perepech N.B., Sitnikova M.Yu., Skibitskiy V.V., Tarlovskaya E.I., Chesnikova A.I., Shlyakhto E.V. Clinical guidelines. Chronic heart failure (CHF). Heart Failure Journal. 2017; 18 (1): 3-40 (in Russ.)].

14. Dhillon O.S., Khan S.Q., Narayan H.K., Ng K.H., Struck J., Quin P.A., Morgenthaler N.G., Squire I.B., Davies J.E., Bergmann A., Ng L.L. Prognostic value of mid-regional proadrenomedullin levels taken on admission and discharge in non-ST-elevation myocardial infarction: the LAMP (Leicester Acute Myocardial Infarction Peptide) II study. J. Am. Coll. Cardiol. 2010; 56 (2): 125-133.

15. Hay D.L., Walker C.S., Poyner D.R. Adrenomedullin and calcitonin gene-related peptide receptors in endocrine-related cancers: opportunities and challenges. En- docr Relat Cancer. 2011; 18 (1): 1-14.

16. Yamamoto C., Fukuda N., Jumabay M., Saito K., Mat- sumoto T., Ueno T., Soma M., Matsumoto K., Shimosa- wa T. Protective effects of statin on cardiac fibrosis and apoptosis in adrenomedullin-knockout mice treated with angiotensin II and high salt loading. Hypertens Res. 2011; 34 (4): 348-353.

17. Nishikimi T., Kuwahara K., Nakagawa Ya., Kangawa K., Nakao K. Adrenomedullin in cardiovascular disease: a useful biomarker, its pathological roles and therapeutic application. Curr Protein Pept. Sci. 2013; 14 (4): 256267.

18. Rademaker M.T., Charles C.J., Nicholls M.G., Richards A.M. Haemodynamic, endocrine and renal actions of ad- renomedullin 5 in an ovine model of heart failure. Clin. Sci. (Lond.). 2012; 122 (9): 429-437.

Размещено на Allbest.ru