Вклад генов главного комплекса гистосовместимости класса II в предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям

Размещено на http://www.allbest.ru/

Вклад генов главного комплекса гистосовместимости класса II в предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям

М.Ю. Захарова

Т.А. Белянина

А.В. Соколов

И.С. Киселев

А.Э. Мамедов

Реферат

ген гистосовместимость аутоиммунный заболевание

С использованием молекулярно-генетических методов показано, что одну из важнейших ролей в предрасположенности к аутоиммунным заболеваниям играет кластер генов главного комплекса гистосовместимости (MHC, major histocompatibility complex). Изучение вклада конкретных аллелей МНС, в большей степени MHC класса II, в предрасположенность к аутоиммунным нарушениям крайне важно для понимания патогенеза этих заболеваний. В обзоре рассмотрены наиболее значимые современные представления о взаимосвязи носительства определенных аллелей MHC II c повышенной (положительно ассоциированные аллели) и пониженной (отрицательно ассоциированные аллели) вероятностью развития наиболее распространенных аутоиммунных заболеваний, таких, как сахарный диабет типа 1, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, системная красная волчанка, аутоиммунный тиреоидит и др. Наиболее универсальные гаплотипы DR3-DQ2 и DR4-DQ8 положительно ассоциированы со многими заболеваниями, тогда как универсальный аллель HLA-D.RBP0701 является протективным.

Главный комплекс гистосовместимости (MHC), или лейкоцитарный антиген человека (HLA, human leukocyte antigen), представляет собой несколько групп генов, кодирующих поверхностные гетеродимерные белки, заякоренные в клеточной мембране и отвечающие за презентацию антигенов Т-клеткам с последующим развитием адаптивного иммунного ответа. Белки MHC делятся на класс I, класс II и класс III (система комплемента) [1]. MHC класса I присутствуют практически на всех типах клеток и отвечают за презентацию фрагментов собственных антигенов, которые экспонируются на поверхности клетки и могут вызывать развитие иммунного ответа, опосредованного CD8+ Т-лимфоцитами. MHC класса II обнаруживаются на поверхности профессиональных антигенпрезентирующих клеток (АПК) и презентируют, в основном, фрагменты чужеродных антигенов (бактериальных, вирусных и т.д.), захватываемых АПК. Комплекс «MHC II-пептид» далее взаимодействует с CD4+ Т-клетками (рис. 1).

Рис. 1. Схема процесса презентации антигена молекулами MHC II. (1) Антиген попадает во внутриклеточные везикулы. (2) Подкисление везикул активирует протеазы, которые гидролизуют антиген на пептидные фрагменты. (3) Везикулы, содержащие пептидные фрагменты, сливаются с везикулами, содержащими молекулы МНС II (зеленый). (4) Инвариантная цепь (Ii) (фиолетовый) связывается с вновь синтезированными молекулами MHC II, частично занимая пептидсвязывающую борозду. (5) Инвариантная цепь протеолитически деградирует, в результате чего в борозде остается связанным пептид CLIP (голубой). (6) DM (оранжевый) связывается с молекулами MHC II и катализирует пептидный обмен. (7) Молекулы MHC II, загруженные антигенным пептидом (красный), транспортируются на поверхность клетки, где они могут узнаваться рецептором CD4+ Т-клеток TCR (голубой-синий). Молекула корецептора CD4 (коричневый), присутствующая на Т-клетках, также связывается с молекулами МНС II. Чтобы происходила активация Т-клеток, костимулирующие молекулы CD80 или CD86 (розовый), экспрессируемые на антигенпрезентирующей клетке, должны связываться с костимулирующей молекулой CD28 (бежевый), экспрессируемой на Т-клетках

Белки MHC являются гетеродимерами, состоящими из двух цепей: длинной a-цепи с трансмембранным доменом и короткой универсальной Я2-микроглобулиновой цепи (MHC I); или же из длинных а- и Я-цепей, несущих внеклеточные, трансмембранные и короткие цитоплазматические домены (MHC І). Важный структурный элемент MHC - борозда, связывающая презентируемый пептид (peptide binding groove), так как именно ее структура определяет характер связывания пептида и дальнейший иммунный ответ на данный антиген. Молекулы HLA должны обладать высокой степенью полиморфизма, в связи с необходимостью презентации огромного множества пептидов.

Гены молекул MHC локализованы на хромосоме 6 (за исключением гена легкой цепи MHC I - Я2- микроглобулина, который расположен на хромосоме 15) и составляют обширные кластеры (рис. 2).

Рис. 2. Схематическое изображение локуса HLA на шестой хромосоме человека. Область HLA расположена на коротком плече шестой хромосомы от 6p21.1 до p21.3 и обозначена красной полосой. Показана протяженность генов класса II (красный), класса III (синий) и класса I (зеленый), которая простирается от центромерного до теломерного конца. Область класса II включает гены а- и Я-цепей молекул MHC класса II HLA-DR, -DP и -DQ. Кроме того, гены, кодирующие цепи DMa и DMЯ, и гены, кодирующие а- и Я-цепи молекулы DO (DOa и DOЯ соответственно), также расположены в области МНС класса II

К генам класса I относятся HLA-А, HLA-B и HLA-C, кодирующие a-цепи гетеродимера. Молекулы MHC класса II в основном кодируются генами локусов HLA-DR, HLA-DQ и HLA-DP, каждый из которых включает гены а- и Я-цепей (например, в локусе HLA-DR - это ген a-цепи DRA1 и гены Я-цепей DRB1, DRB3, DRB4 и DRB5). Такая номенклатура возникла вследствие исторической очередности открытия антигенов HLA - их называли римскими цифрами и буквами алфавита по мере открытия.

Локус MHC является самым полиморфным в геноме человека [2], что приводит к существованию огромного разнообразия белковых форм MHC. Для классификации продуктов экспрессии этих генов молекулы MHC начали разделять на группы в соответствии с их серологической специфичностью (например, серогруппа HLA-DR1). Развитие молекулярно-генетических методов позволило уточнить номенклатуру и определять группы аллелей генов HLA, соответствующие серогруппам их белковых продуктов (DRA*01 + DRB1*01 соответственно), а впоследствии и конкретные аллели генов (DRA*01 + DRB1*0101, *0102 или *0103 соответственно) [3]. Ген HLA-B является самым полиморфным среди MHC класса I (описано 1077 аллелей), а ген HLA-DRB1, насчитывающий 669 аллелей, среди MHC класса II [4, 5]. В области расположения генов HLA также можно наблюдать протяженные участки (до 500 т.п.н.) так называемого «неравновесного сцепления генов» при передаче потомству (НС, linkage disequilibrium) [6]. Наличие таких протяженных наследуемых кластеров генов затрудняет идентификацию конкретных аллелей этих генов, ассоциированных с заболеваниями, так как часто их невозможно выделить из состава наследуемого гаплотипа.

На сегодняшний день множество биомедицинских исследований сфокусированы на роли молекул MHC II в развитии аутоиммунных реакций, так как в патологических условиях они могут презентировать не только экзогенные, но и эндогенные пептиды для CD4+ T-клеток. Описано множество примеров ассоциации носительства определенных аллелей MHC II с риском возникновения аутоиммунных заболеваний (АЗ) (таблица). Этот факт является одной из серьезных причин развития аутоиммунного процесса и объясняет свойство «аутоиммунитета» на молекулярном уровне.

При развитии аутоиммунных болезней, таких, как рассеянный склероз (РС), системная красная волчанка (СКВ), сахарный диабет первого типа (Д1Т), ревматоидный артрит (РА), болезнь Грейвса (БГ) и других, синтезируются аутоиммунные антитела против собственных антигенов, а также часто происходит проникновение лимфоцитов в орган-мишень с его последующим воспалением и частичным разрушением. Эти болезни почти всегда хронические, и, хотя на сегодняшний день при некоторых из них удается поддерживать состояние больного на стабильном уровне, для разработки эффективных методов лечения по-прежнему остро необходимо детальное понимание механизмов заболевания. Презентация антигенов и дальнейшая активация Т-клеток считаются ключевым звеном аутоиммунного ответа при многих заболеваниях [7], на который может быть направлена терапия, поэтому крайне важным представляется изучение основ процесса презентации антигенов, в частности структуры белков семейства MHC I и II и их особенностей.

Ассоциация аллелей HLA-DRB1, HLA-DQA1 и HLA-DQB1 с аутоиммунными заболеваниями

Примечание. РС - рассеянный склероз, Д1Т - диабет типа 1, РА - ревматоидный артрит, БГ - болезнь Грейвса, Н - нарколепсия, СКВ - системная красная волчанка, АТ - аутоиммунный тиреоидит.

Интересно, что аутоиммунные болезни, при которых вырабатываются аутоантитела, обычно ассоциированы с MHC II, тогда как заболевания, при которых аутоантитела не обнаруживаются, чаще ассоциированы с определенными аллелями MHC I [8]. При многих болезнях также наблюдается ассоциация с гаплотипами, включающими целые кластеры генов, что, по всей видимости, обусловлено НС этих генов при наследовании. Например, для АТ и Д1Т характерна ассоциация с гаплотипом MHC II DR3-DQ2, а также с аллелями MHC I HLA-B8 и HLA-A1, которые входят в состав длинного и консервативного гаплотипа [8].

ВОЗМОЖНЫЕ МЕХАНИЗМЫ АССОЦИАЦИИ АЛЛЕЛЕЙ MHC II С РИСКОМ ВОЗНИКНОВЕНИЯ ОПРЕДЕЛЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

Молекулы MHC II принимают участие в процессе презентации антигенов, в том числе аутоантигенов (рис. 1). Иммунный ответ развивается после того, как антигенный пептид длиной 13-18 аминокислотных остатков презентируется АПК с помощью определенной молекулы MHC II и узнается соответствующим Т-клеточным рецептором на поверхности CD4+ Т-клетки. В роли АПК могут выступать дендритные клетки, B-лимфоциты и макрофаги [9].

MHC II синтезируется в эндоплазматическом ретикулуме и покидает данный компартмент в комплексе с инвариантной цепью (ИЦ) [10]. ИЦ ускоряет процесс выведения MHC II из эндоплазматического ретикулума и препятствует его агрегации. В поздних эндосомах ИЦ подвергается протеолизу, и связанным с MHC II остается небольшой фрагмент ИЦ - CLIP. По всей видимости, CLIP затрудняет взаимодействие MHC II с неспецифическими пептидами, блокируя их доступ к карманам связывания [9].

В поздних эндосомах происходит обмен пептида CLIP на антигенный пептид [11]. Важную роль здесь играет HLA-DM - «неклассическая» молекула MHC класса II [12], не полиморфная и не способная взаимодействовать с антигенными пептидами, однако сходная по структуре с остальными молекулами MHC II. HLA-DM катализирует процесс связывания антигенного пептида с HLA-DR, значительно повышая скорость этой реакции [13, 14]. Таким образом, HLA-DM способствует специфическому связыванию MHC II c высокоаффинными пептидами. Далее комплексы «MHC II-пептид» транспортируются к плазматической мембране для презентации пептидов CD4+ T-клеткам, взаимодействие с которыми определяет, будет ли развиваться иммунный ответ. В случае инициации иммунного ответа CD4+ T-лимфоциты активируют наивные B-клетки для последующей продукции специфических антител / аутоантител (в случае презентации собственных антигенов), а также способствуют вовлечению макрофагов в процесс иммунного ответа. Найдены аутореактивные CD4+ T-клетки к целому ряду собственных антигенов при АТ, БГ и РС [15].

Существует несколько гипотез возникновения аутоиммунных процессов с участием определенных аллелей MHC II. Так, разнонаправленная (положительная и отрицательная) ассоциация АЗ с различными аллелями HLA может определяться особенностями строения антигенсвязывающей борозды молекулы MHC, кодируемой конкретным аллелем гена и ответственной за связывание пептида, а именно, локализацией конкретных аминокислот в определенных позициях в структуре этой борозды: например, в положениях 11, 71 и 74 в Я-цепи MHC [8, 16]. Такие MHC c точечными заменами могут с различной степенью эффективности связывать и презентировать собственные пептиды [17, 18]. Структурные элементы MHC, косвенно связанные с запуском аутоиммунного ответа, могут располагаться не только в пептид- связывающей борозде, но и рядом, в области непосредственного контакта с Т-клеточным рецептором. Полиморфизм MHC в этой области может приводить к потенциальному связыванию аутореактивных эф- фекторных Т-клеток либо к слабому отбору регуляторных Т-клеток [6].

Запуск аутоиммунного ответа также возможен из-за молекулярной мимикрии экзогенных вирусных или бактериальных пептидов с собственными эндогенными пептидами. Определенные аллели MHC (например, аллель риска DRB1.15 при РС) могут презентировать как определенные экзогенные пептиды, так и структурно очень похожие на них эндогенные пептиды с последующей инициацией аутоиммунного ответа [19].

Описаны примеры, когда в пептидсвязывающей борозде определенного аллеля MHC могут эффективно связываться лекарственные препараты, например абакавир, при терапии ВИЧ [8, 20] или даже низкомолекулярные соединения, например Be2+ [21], тем самым изменяя специфичность презентации пептидов и давая шанс презентации собственных пептидов.

Известны случаи, например, при целиакии [22] или РА [23], когда презентируемые пептиды подвергаются посттрансляционной модификации и получают преимущество при презентации на аллелях риска.

Данные о положительной и отрицательной ассоциации определенных аллелей MHC c риском развития АЗ исключительно важны для успешной таргетной иммуно-терапии с помощью препаратов, направленных на стадию презентации антигенов на MHC II.

МНОГООБРАЗИЕ АЛЛЕЛЕЙ MHC II, АССОЦИИРОВАННЫХ C РИСКОМ ВОЗНИКНОВЕНИЯ НАИБОЛЕЕ РАСПРОСТРАНЕННЫХ АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Рассеянный склероз

Рассеянный склероз - хроническое воспалительное нейродегенеративное заболевание центральной нервной системы (ЦНС), которое диагностируется у 0.1% европейской и североамериканской популяций [24]. Развитию РС способствуют генетическая предрасположенность с полигенным типом наследования и ряд внешних факторов, таких, как некоторые инфекционные заболевания, особенности питания, различные социальные и климатические факторы [25].

Показана четкая связь данного заболевания с носительством различных генетических вариантов MHC II. У европеоидов выявлена наиболее значимая ассоциация с РС протяженного гаплоти- па DR15-DQ6 (HLA-DRB1*1501/HLA-DRB5*0101/ HLA-DQA1*0102/HLA-DQB1*0602) [26]. Поскольку все эти аллели обладают существенным НС, долгое время оставалось неясным, какой именно из аллелей в наибольшей степени отвечает за предрасположенность к РС. Продвинуться в разрешении этой задачи позволило исследование связи генов MHC II с РС в популяции американцев африканского происхождения. У них в меньшей степени проявляется неравновесие по сцеплению и преимущественная ассоциация аллеля HLA-DRB1*1501 с РС, что говорит о его главенствующей роли среди трех входящих в гаплотип аллелей [27]. К настоящему моменту аллель HLA-DRB1*1501 признан основным аллелем риска РС у европеоидов, его связь с заболеванием показана в большинстве изученных популяций [28].

Рассеянный склероз традиционно считается скорее «женским» заболеванием, так как соотношение женщин и мужчин, больных основной ремиттирующей (или вторично-прогрессирующей) формой заболевания, составляет 2.5 : 1. Интересно, что согласно данным [29], носителями HLA-DRB1*15 также чаще являются женщины.

Кроме DRB1*1501 - универсального аллеля риска РС, описаны и другие варианты гена HLA-DRB1, положительно ассоциированные с РС в различных популяциях (таблица). Ассоциацию DRB1*03 с РС наблюдали во многих европейских популяциях, причем у носителей гомозиготного генотипа риск развития заболевания существенно повышался [30]. У больных из Сардинии и Японии, кроме HLA-DRB1*03, с РС положительно ассоциирована группа аллелей HLA-DRB1*04 [31, 32]. Аллель HLA-DRB1*13, также выявляемый у больных РС из Сардинии в составе гаплотипа HLA-DRB1*1303/HLA-DQB1*0301, признан ассоциированным с заболеванием и у населения Израиля [33]. В ряде работ выявлена высокая положительная связь носительства варианта HLA- DRB1*08 с риском развития РС у европеоидов с генотипом HLA-DRB1*15/08 [34, 30].

Основным протективным аллелем (т.е. аллелем, имеющим отрицательную ассоциацию с заболеванием и снижающим риск его возникновения по сравнению со средним по популяции) в северноевропейской популяции признан вариант HLA-DRB1*14 [34]. К протективным, в меньшей степени у европеоидов, также относят группы аллелей HLA-DRB1*01, *07 и *11 [30, 35, 36]. Вариант HLA-DRB1*11 обладает выраженным протективным эффектом также в популяции афроамериканцев [37] и на Сардинии [32]. Аллель DRB1*0901 можно считать протективным при РС в японской популяции, причем его частота встречаемости в норме в азиатских странах выше, чем в других [31].

Исследования последних лет показали, что эффект протективных и предрасполагающих аллелей при гетерозиготном носительстве может компенсироваться. Так, снижение эффекта аллелей риска HLA- DRB1*15 и *03 наблюдали в присутствии протектив- ных вариантов HLA-DRB1*14 или *11 [30, 34].

Следует отметить, что носительство определенных аллелей HLA ассоциировано с возрастом начала заболевания при РС. Так, носительство главного аллеля риска РС HLA-DRB1*1501 ассоциировано с более ранним началом заболевания у европеоидов, а в японской популяции заболевание начиналось в более раннем возрасте у носителей аллеля DRB1*0405 [31]. Известно, что при РС происходит аутоиммунная атака на компоненты миелиновой оболочки олигодендроцитов [39], описан ряд аутоантигенов при РС: основный белок миелина (MBP, myelin binding protein), протеолипидный белок (PLP, proteolypid protein), миелин-олигодендроцитарный гликопротеин (MOG, myelin oligodendrocyte glycoprotein) и миелин-ассоциированный гликопротеин (MAG, myelin-associated glycoprotein). На сегодняшний день MBP рассматривается как важнейший из них. MBP-специфичные CD4+ Т-лимфоциты обнаружены в тканях мозга больных РС [40], а непосредственно в очагах демиелинизации выявлены АПК, которые презентируют основной энцефалитогенный пептид MBP (фрагмент, содержащий аминокислотные остатки 85-99) [41, 42]. В презентации этого пептида на поверхности АПК существенную роль играют молекулы MHC II, кодируемые универсальным аллелем риска РС HLA-DRB1*1501, который связывается с фрагментом MBP85, описан аутоиммунный ответ на данный комплекс у гуманизированных мышей [43], что можно рассматривать как один из механизмов, объясняющих наблюдаемую ассоциацию.

Сахарный диабет типа 1

Сахарный диабет первого типа (Д1Т), обнаруживаемый у 0.06-0.15% популяции, возникает в результате аутоиммунного воспаления тканей поджелудочной железы и, как следствие, нарушения синтеза инсулина [41, 44]. Показано, что именно презентация фрагментов инсулина на молекулах MHC II при Д1Т и приводит к возникновению аутореактивных Т-клеток. Ранее всего была описана ассоциация Д1Т с группами аллелей DRB1*03 и DRB1*04 [6, 45]. Позже обнаружили ассоциацию с вариантами гена DQB1, причем его аллели (например, HLA-DQB1*0302 (DQ8) или HLA-DQB1*0201 (DQ2)) ассоциированы с высоким риском Д1Т лишь в том случае, когда они кодируют нейтральную аминокислоту в положении 57, например аланин. Если же в этом положении находится отрицательно заряженная аспарагиновая кислота, как у аллелей DQB1*0602 (DQ6.2) и DQB1*0303 (DQ9) [46], то соответствующий аллель обладает протективной активностью [6, 47]. Показано, что аминокислотный остаток 57 расположен в положении p9 пептидсвязывающей борозды и отвечает за образование гетеродимера DQA1-DQB1 [47]. По всей видимости, если в данном положении происходит замена аспарагиновой кислоты на нейтральную аминокислоту, то молекула MHC меняет свою специфичность и приобретает способность презентировать фрагменты инсулина. Интересно, что аллели HLA-DRB1*0301, HLA-DRB1*0405 и HLA-DRB1*0401 положительно ассоциированы с Д1Т, тогда как очень близкий аллель HLA-DRB1*0403 ассоциирован отрицательно [46, 48]. Вероятно, для данного заболевания характерно структурное сходство антигенсвязывающих борозд положительно и отрицательно ассоциированных молекул MHC II, имеющих лишь точечные отличия, которые влияют на специфичность связывании пептида. Кроме того, высокие протективные показатели показывают аллели HLA-DRB1*0701, HLA-DRB1*1401 и HLA-DRB1*1501 [46].

Ревматоидный артрит

Ревматоидный артрит является хроническим воспалительным заболеванием, влияющим на суставы. Практически все больные РА являются носителями аллелей HLA-DRB1*0401, HLA-DRB1*0404, HLA- DRB1*0405 или HLA-DRB1*0101 [49-51]. Интересно, что Я-цепи MHC II, являющиеся продуктами данных вариантов, имеют общий аминокислотный мотив внутри пептидсвязывающей борозды в позициях 67-74, который формирует так называемый «вырожденный эпитоп» [41, 18]. Показано, что точечные замены внутри вырожденного эпитопа меняют заряд и влияют на ассоциацию с РА и часто являются единственными отличиями между аллелями риска и протектив- ными аллелями DRB1*0103, DRB1*0402, DRB1*0701, DRB1*1102 и DRB1*1301 [6, 7, 49, 52]. Для РА показана также положительная ассоциация с вариантами гена DQB1 [53], хотя, по всей видимости, это является следствием неравновесного сцепления с аллелями DRB1 [54].

Болезнь Грейвса

Болезнь Грейвса (БГ), или диффузный токсический зоб, или Базедова болезнь, - это аутоиммунное заболевание, обусловленное избыточной секрецией тиреоидных гормонов диффузной тканью щитовидной железы, которое приводит к отравлению этими гормонами - тиреотоксикозу. У женщин заболевание встречается в 8 раз чаще, чем у мужчин. Чаще всего оно развивается в среднем возрасте (обычно между 30 и 50 годами). Наблюдается значительная семейная предрасположенность к БГ, что указывает на важный вклад генетической компоненты в развитие данного заболевания. На сегодняшний день показано, что предрасположенность к БГ, как и к РА, связана с вырожденным мотивом в продукте гена DRB1, а конкретно, с аминокислотой в положении 74 Я-цепи комплекса MHC II. Так, молекула MHC, кодируемая ассоциированным с БГ вариантом DRB1*03, и продукт протективного варианта DRB1*07 несут в положении 74 аргинин и глутамин соответственно [55, 56]. Интересно отметить, что различие между протективными аллелями MHC II и аллелями риска по положению 74 характерно также для Д1Т и РА. Вероятно, положение 74 Я-цепи MHC исключительно важно, так как этот аминокислотный остаток лежит в области кармана для остатка р4 в пептиде, где перекрывается пептидсвязывающий мотив MHC c областью докинга Т-клеточного рецептора [57].

Нарколепсия

Нарколепсия - это хроническое нейродегенеративное заболевание, характеризующееся повышенной сонливостью днем и нарушением ночного сна [41, 58]. Это комплексное заболевание с не до конца понятной этиологией, предположительную аутоиммунную природу которого ранее объясняли четкой ассоциацией с аллелем MHC II DQB1*0602, носителями которого являются почти 100% пациентов с данным диагнозом [59]. На сегодняшний день получены также данные по аутоиммунному Т-клеточному ответу при этом заболевании [60]. Так как структурно очень близкий аллель HLA-DQB1*06011 (отличается от HLA-DQB1*0602 всего 9 кодонами в гене Я-цепи) является протективным при этом заболевании [61], по-видимому, в данном случае механизм ассоциации/протекции также связан с варьированием силы связывания презентируемого пептида и докинга Т-клеточного рецептора. Антиген, фрагменты которого может презентировать продукт HLA-DQ6.2 (DQA1*0102/DQB1*0602), на сегодняшний день точно не определен, однако предполагается, что это может быть нейромедиатор орексин (гипокретин), регулирующий сон и синтезирующийся в гипоталамусе [51]. Определена кристаллическая структура молекулы HLA-DQ6.2 с пептидом - производным гипокретина [62].

Интересно, что накопление данных о связи MHC II с аутоиммунной патологией позволило обнаружить ассоциацию одних и тех же вариантов с несколькими заболеваниями. Часто эти варианты входят в состав протяженных гаплотипов, включающих гены DRB1, DQA1 и DQB1, наследуемых совместно, благодаря сильному НС. Аллели, входящие в так называемые удлиненные гаплотипы DR3-DQ2 (DRB1*03/ DQA1*0501/DQB1*0201) и DR4-DQ8 (DRB1*04/ DQA1*0301/DQB1*0302), ассоциированы с Д1Т [41, 63]. При этом DR3 ассоциирован еще и с РС, БГ, СКВ и АТ, поэтому он получил название «аутоиммунный гаплотип» [6]. DR4 также ассоциирован с рядом заболеваний, включая РА и АТ. С другой стороны, можно отметить, что аллель HLA-DRB1*0701 обладает протективным действием при многих заболеваниях, как например, при РС, Д1Т, РА, БГ и АТ (таблица).

Недавние исследования показали, что степень ассоциации определенного аллеля MHC с АЗ зависит также и от регулируемого уровня экспрессии этого аллеля. Выявлено также, что увеличение уровня экспрессии конкретного MHC II может изменять репертуар Т-клеточных рецепторов в процессе созревания Т-клеток в тимусе и влиять на выживание и экспансию зрелых Т-клеточных клонов. Показано, что регуляция уровня экспрессии MHC может происходить как на транскрипционном, так и на посттранскрипционном уровне [64].

Развитие множества аутоиммунных болезней обусловлено воздействием целого ряда факторов, включая генетические, социальные, климатические, зависит от возраста и пола пациента, от курения, инфекций в анамнезе и т.д., однако, при наличии генетической предрасположенности, очень часто определяющейся носительством определенных генов MHC, вероятность заболевания статистически значимо увеличивается. На сегодняшний день охарактеризованы варианты MHC II, носительство которых у конкретного индивида может с высокой вероятностью привести к развитию определенного аутоиммунного заболевания. Описан ряд аллелей генов MHC II, обладающих протективным свойством по отношению к конкретным болезням. Набор генов MHC II с положительной и отрицательной ассоциацией с болезнями может варьировать в зависимости от принадлежности человека к определенной этнической группе. С каждым годом расширяется спектр структурных данных об особенностях презентации фрагментов аутоантигенов молекулами MHC II, получена информация о структурах нескольких тримолекулярных комплексов «MHC II-пептид-Т-клеточный рецептор». Для дальнейшего полного понимания механизмов индукции АЗ и разработок новейших терапевтических методов необходим комплексный подход с всесторонним исследованием механизмов презентации аутоантигенов на молекулах MHC II профессиональными АПК, механизмов протективности разных аллелей MHC II, кинетических характеристик процесса загрузки аутоантигенов на молекулы MHC II и возникновения последующего аутоиммунного ответа с участием CD4+ активированных Т-лимфоцитов.

Список литературы

1. Campbell R.D., Trowsdale J. // Immunol. Today. 1993. V. 14. № 7. P. 349-352.

2. Mungall A.J., Palmer S.A., Sims S.K., Edwards C.A., Ashurst J.L., Wilming L., Jones M.C., Horton R., Hunt S.E., Scott C.E., et al. // Nature. 2003. V. 425. № 6960. P. 805-811.

3. McCluskey J., Kanaan C., Diviney M. // Curr. Protoc. Immunol. 2017. V. 118. P. A1S1-A1S6.

4. Aliseychik M.P., Andreeva T.V., Rogaev E.I. // Biochemistry (Mosc.). 2018. V. 83. № 9. P 1104-1116.

5. Shiina T., Hosomichi K., Inoko H., Kulski J.K. // J. Hum. Genet. 2009. V. 54. № 1. P. 15-39.

6. Gough S.C., Simmonds M.J. // Curr. Genomics. 2007. V. 8. № 7. P. 453-465.

7. Simmonds M.J., Gough S.C. // Br. Med. Bull. 2004. V. 71. P. 93-113.

8. Sollid L.M., Pos W., Wucherpfennig K.W. // Curr. Opin. Immunol. 2014. V. 31. P. 24-30.

9. Neefjes J., Jongsma M.L., Paul P, Bakke O. // Nat. Rev. Immunol. 2011. V. 11. № 12. P 823-836.

10. Busch R., Doebele R.C., Patil N.S., Pashine A., Mellins E.D. // Curr. Opin. Immunol. 2000. V. 12. № 1. P. 99-106.

11. Villadangos J.A. // Mol. Immunol. 2001. V. 38. № 5. P. 329346.

12. Kropshofer H., Vogt A.B., Moldenhauer G., Hammer J., Blum J.S., Hammerling G.J. // eMbO J. 1996. V. 15. № 22. P. 6144-6154.

13. Pos W., Sethi D.K., Wucherpfennig K.W. // Trends Immunol. 2013. V. 34. № 10. P 495-501.

14. Schulze M.S., Wucherpfennig K.W. // Curr. Opin. Immunol. 2012 V. 24. № 1. P. 105-111.

15. Nielsen C.H., Moeller A.C., Hegedus L., Bendtzen K., Leslie R.G. // J. Clin. Immunol. 2006. V. 26. № 2. P 126-137.

16. Gregersen P.K., Silver J., Winchester R.J. // Arthritis Rheum. 1987. V. 30. № 11. P. 1205-1213.

17. Gromme M., Neefjes J. // Mol. Immunol. 2002. V. 39. № 3-4. P. 181-202.

18. Parham P. // Immunol. Rev. 1996. V. 154. P. 137-154.

19. Lang H.L., Jacobsen H., Ikemizu S., Andersson C., Harlos K. , Madsen L., Hjorth P., Sondergaard L., Svejgaard A., Wucherpfennig K., et al. // Nat. Immunol. 2002. V. 3. № 10. P. 940-943.

20. Mallal S., Phillips E., Carosi G., Molina J.M., Workman C., Tomazic J., Jagel-Guedes E., Rugina S., Kozyrev O., Cid J.F., et al. // N. Engl. J. Med. 2008. V. 358. № 6. P. 568-579.

21. Clayton G.M., Wang Y., Crawford F., Novikov A., Wimberly T., Kieft J.S., Falta M.T., Bowerman N.A., Marrack P., Fontenot A.P., et al. // Cell. 2014. V. 158. № 1. P. 132-142.

22. Molberg O., McAdam S.N., Korner R., Quarsten H., Kristiansen C., Madsen L., Fugger L., Scott H., Noren O., Roepstorff P., et al. // Nat. Med. 1998. V. 4. № 6. P. 713-717.

23. Girbal-Neuhauser E., Durieux J.J., Arnaud M., Dalbon P., Sebbag M., Vincent C., Simon M., Senshu T., Masson-Bessiere, Jolivet-Reynaud C., et al. // J. Immunol. 1999. V. 162. № 1. P. 585-594.

24. Keegan B.M., Noseworthy J.H. // Annu. Rev. Med. 2002. V. 53. P. 285-302.

25. Ebers G.C. // Lancet Neurol. 2008. V. 7. № 3. P. 268-277.

26. Fogdell A., Hillert J., Sachs C., Olerup O. // Tissue Antigens. 1995. V. 46. № 4. P. 333-336.

27. Oksenberg J.R., Barcellos L.F., Cree B.A., Baranzini S.E., Bugawan T.L., Khan O., Lincoln R.R., Swerdlin A., Mignot E., Lin L., et al. // Am. J. Hum. Genet. 2004. V. 74. № 1. P. 160-167.

28. Hollenbach J.A., Oksenberg J.R. // J. Autoimmun. 2015. V. 64. P. 13-25.

29. Hensiek A.E., Sawcer S.J., Feakes R., Deans J., Mander A., Akesson E., Roxburgh R., Coraddu F., Smith S., Compston A. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2002. V. 72. № 2. P. 184-187.

30. Ramagopalan S.V., Morris A.P., Dyment D.A., Herrera B.M., DeLuca G.C., Lincoln M.R., Orton S.M., Chao M.J., Sadovnick A.D., Ebers G.C. // PLoS Genet. 2007. V. 3. № 9. P. 1607-1613.

31. Yoshimura S., Isobe N., Yonekawa T., Matsushita T., Masaki K., Sato S., Kawano Y., Yamamoto K., Kira J., South Japan Multiple Sclerosis Genetics C. // PLoS One. 2012. V. 7. № 11. P. e48592.

32. Cocco E., Murru R., Costa G., Kumar A., Pieroni E., Melis C., Barberini L., Sardu C., Lorefice L., Fenu G., et al. // PLoS One. V. 8. № 4. P. e59790.

33. Karni A., Kohn Y., Safirman C., Abramsky O., Barcellos L., Oksenberg J.R., Kahana E., Karussis D., Chapman J., Brautbar // Mult. Scler. 1999. V. 5. № 6. P. 410-415.

34. Barcellos L.F., Sawcer S., Ramsay P.P., Baranzini S.E., Thomson G., Briggs F., Cree B.C., Begovich A.B., Villoslada P., Montalban X., et al. // Hum. Mol. Genet. 2006. V. 15 № 18. P. 2813-2824.

35. Zhang Q., Lin C.Y., Dong Q., Wang J., Wang W. // Autoimmun. Rev. 2011. V. 10. № 8. P. 474-481.

36. Dyment D.A., Herrera B.M., Cader M.Z., Willer C.J., Lincoln M.R., Sadovnick A.D., Risch N., Ebers G.C. // Hum. Mol. Genet. V. 14. № 14. P. 2019-2026.

37. Isobe N., Gourraud P.A., Harbo H.F., Caillier S.J., Santaniello A., Khankhanian P., Maiers M., Spellman S., Cereb N., Yang S., et al. // Neurology. 2013. V. 81. № 3. P. 219-227.

38. Ramagopalan S.V., Byrnes J.K., Dyment D.A., Guimond C., Handunnetthi L., Disanto G., Yee I.M., Ebers G.C., Sadovnick A.D. // J. Hum. Genet. 2009. V. 54. № 9. P. 547-579.

39. Sospedra M., Martin R. // Annu. Rev. Immunol. 2005. V. 23. P. 683-747.

40. Oksenberg J.R., Panzara M.A., Begovich A.B., Mitchell, Erlich H.A., Murray R.S., Shimonkevitz R., Sherritt M., Rothbard J., Bernard C.C., et al. // Nature. 1993. V. 362. № 6415. P. 68-70.

41. Jones E.Y., Fugger L., Strominger J.L., Siebold C. // Nat. Rev. Immunol. 2006. V. 6. № 4. P. 271-282.

42. Krogsgaard M., Wucherpfennig K.W., Cannella B., Hansen E., Svejgaard A., Pyrdol J., Ditzel H., Raine C., Engberg J., Fugger L. // J. Exp. Med. 2000. V. 191. № 8. P. 1395-1412.

43. Madsen L.S., Andersson E.C., Jansson L., Krogsgaard M., Andersen C.B., Engberg J., Strominger J.L., Svejgaard A., Hjorth J.P., Holmdahl R., et al. // Nat. Genet. 1999. V. 23. № 3. P. 343-347.

44. Atkinson M.A., Eisenbarth G.S. // Lancet. 2001. V. 358. № 9277. P. 221-229.

45. Nerup J., Platz P., Andersen O.O., Christy M., Lyngsoe J., Poulsen J.E., Ryder L.P., Nielsen L.S., Thomsen M., Svejgaard A. // Lancet. 1974. V. 2. № 7885. P. 864-866.

46. Erlich H., Valdes A.M., Noble J., Carlson J.A., Varney M., Concannon P., Mychaleckyj J.C., Todd J.A., Bonella P., Fear A.L., et al. // Diabetes. 2008. V. 57. № 4. P. 1084-1092.

47. Todd J.A., Bell J.I., McDevitt H.O. // Nature. 1987. V. 329. № 6140. P. 599-604.

48. Cucca F., Lampis R., Congia M., Angius E., Nutland S., Bain S.C., Barnett A.H., Todd J. A. // Hum. Mol. Genet. 2001. V. 10. № 19. P. 2025-2037.

49. Gibert M., Balandraud N., Touinssi M., Mercier P., Roudier J., Reviron D. // Hum. Immunol. 2003. V. 64. № 10. P. 930-935.

50. Stastny P. // N. Engl. J. Med. 1978. V. 298. № 16. P. 869-871.

51. Wordsworth B.P., Lanchbury J.S., Sakkas L.I., Welsh K.I., Panayi G.S., Bell J.I. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1989. V. 86. № 24. P. 10049-10053.

52. de Vries N., Tijssen H., van Riel P.L., van de Putte L.B. // Arthritis Rheum. 2002. V. 46. № 4. P. 921-928.

53. van der Horst-Bruinsma I.E., Visser H., Hazes J.M., Breedveld F.C., Verduyn W., Schreuder G.M., de Vries R.R., Zanelli E. // Hum. Immunol. 1999. V. 60. № 2. P. 152-158.

54. de Vries N., van Elderen C., Tijssen H., van Riel P.L., van de Putte L.B. // Arthritis Rheum. 1999. V. 42. № 8. P. 1621-1627.

55. Chen Q.Y., Huang W., She J.X., Baxter F., Volpe R., Maclaren N. K. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. V. 84. № 9. P. 3182-3186.

56. Tomer Y., Davies T.F. // Endocr. Rev. 2003. V. 24. № 5. P. 694-717.

57. Chelvanayagam G. // Hum. Immunol. 1997. V. 58. № 2. P. 61-69.

58. Okun M.L., Lin L., Pelin Z., Hong S., Mignot E. // Sleep. 2002. V. 25. № 1. P. 27-35.

59. Matsuki K., Grumet F.C., Lin X., Gelb M., Guilleminault C., Dement W.C., Mignot E. // Lancet. 1992. V. 339. № 8800. P. 1052.

60. Reading P.J. // J. Neurol. 2019. V. 266. № 7. P. 1809-1815.

61. Mignot E., Lin L., Rogers W., Honda Y., Qiu X., Lin X., Okun M., Hohjoh H., Miki T., Hsu S., et al. // Am. J. Hum. Genet. 2001. V. 68. № 3. P. 686-699.

62. Siebold C., Hansen B.E., Wyer J.R., Harlos K., Esnouf R.E., Svejgaard A., Bell J.I., Strominger J.L., Jones E.Y., Fugger L. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004. V. 101. № 7. P. 1999-2004.

63. Stern L.J., Brown J.H., Jardetzky T.S., Gorga J.C., Urban R.G., Strominger J.L., Wiley D.C. // Nature. 1994. V. 368. № 6468. P. 215-221.

64. Gianfrani C., Pisapia L., Picascia S., Strazzullo M., Del Pozzo G. // J. Autoimmun. 2018. V. 89. P. 1-10.

Размещено на Allbest.ru