TAL1: его роль в гемопоэзе и в злокачественном перерождении клеток крови

Размещено на http://www.allbest.ru/

2

TAL1: его роль в гемопоэзе и в злокачественном перерождении клеток крови

Э.Р. Вагапова*, П. В. Спирин, Т. Д. Лебедев, В. С. Прасолов

Институт молекулярной биологии им. В. А. Энгельгардта РАН



РЕФЕРАТ T

AL1 (SCL/TAL1, T-cellacuteleukemiaprotein 1) - транскрипционный фактор и один из основных участников гемопоэза. TAL1 участвует в процессах дифференцировки клеток крови из мезодермы на ранних стадиях эмбриогенеза и регулирует гемопоэз в зрелом организме. TAL1 необходим для сохранения мультипотентности гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) и удержания их в фазе покоя G0. TAL1 формирует комплексы с различными транскрипционными факторами-участниками гемопоэза (E2A/HEB, GATA1-3, LMO1-2, Ldbl, ETO2, RUNX1, ERG, FLI1). В составе таких комплексов TAL1 участвует в нормальной дифференцировке кроветворных клеток миелоидного ряда, контролирует пролиферацию эритроидных предшественников, а также определяет выбор направления дифференцировки ГСК. SCL-комплекс, основными компонентами которого являются TAL1, E2A, GATA1 (или GATA2), LMO2 и Ldbl, может участвовать в злокачественном перерождении клеток крови. Одна из ключевых ролей SCL-комплекса в канцерогенезе - позитивная регуляция экспрессии рецепторной тирозинкиназы C-KIT.В настоящее время TAL1 и его партнеры рассматриваются в качестве перспективной терапевтической мишени при острых лимфобластных лейкозах.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА гемопоэз, острый миелоидный лейкоз, рецепторная тирозинкиназа C-KIT, T-клеточный острый лимфобластный лейкоз.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ГСК - гемопоэтическая стволовая клетка; ОМП - общий миелоидный предшественник; ОЛП - общий лимфоидный предшественник; Т-ОЛЛ - Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз; ТФ - транскрипционный фактор; ЭСК - эмбриональная стволовая клетка.

стволовые клетки гемопоэз



ВВЕДЕНИЕ

Процесс гемопоэза включает несколько этапов, в том числе образование ранних кроветворных клеток- предшественников из мезодермы, формирование гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) и их дальнейшую дифференцировку в зрелые клетки крови. Нарушение регуляции этих процессов в гемопоэтических клетках-предшественниках часто приводит к нарушению их нормальной дифференцировки и пролиферации и, как следствие, к злокачественной трансформации. Один из основных регуляторов гемопоэза - транскрипционный фактор TAL1 - имеет домен спираль-петля-спираль, он связывается с ДНК в регуляторных участках, взаимодействуя с последовательностью E-бокса (CANNTG, где N- любой нуклеотид), и в участках связывания факторов GATA, Ets, Runx[1]. Показано, что подавление экспрессии гена TAL1приводит к полному отсутствию гемопоэза в желточном мешке [2]. Во взрослом организме наиболее высокий уровень экспрессии TAL1характерен для плюрипотентных ГСК, мультипотентных миелоидных и лимфоидных предшественников, а также для клеток эритроидного и мегакариоци- тарного ряда [3]. TAL1 участвует в формировании комплексов с различными транскрипционными факторами (E47/E2A, LMO2, GATA1-3, LMO1/2, Ldbl, ETO2, Runxl, ERG, FLI1) [4, 5]. Состав комплекса может быть разным. От состава комплекса зависит, с какими внутриклеточными мишенями он будет взаимодействовать, оказывая активирующее или ингибирующее действие на экспрессию факторов, ассоциированных с дифференцировкой клеток миелоидного и лимфоидного ряда [6-8]. Нарушение уровня экспрессии или мутации генов, продукты трансляции которых входят в состав SCL-комплекса, может приводить к злокачественному перерождению клеток крови. Около 60% случаев Т-клеточных острых лимфобластных лейкозов (T-ОЛЛ) характеризуются аномально высоким уровнем экспрессии TAL1[9]. Мутантные формы TAL1 в клетках мие- лоидных и лимфоидных лейкозов обнаруживают у 20% пациентов [10]. Одной из основных мишеней TAL1 в злокачественных клетках крови считается промоторный участок гена C-KIT,кодирующего рецепторную тирозинкиназу. В ряде случаев показано, что прогрессия злокачественных заболеваний крови (в том числе острых миелоидных лейкозов) сопровождается аномально повышенной экспрессией C-KIT[11, 12].



TAL1: СТРУКТУРА ГЕНА, ИЗВЕСТНЫЕ ИЗОФОРМЫ БЕЛКА И ИХ ФУНКЦИИ В ГЕМОПОЭЗЕ

Локус гена TAL1находится на хромосоме 1 человека. TAL1 относится к семейству транскрипционных факторов с мотивом спираль-петля-спираль (bHLH). Ген TAL1содержит шесть экзонов, из которых кодирующими являются экзоны 4-6. Согласно базе данных PubMedна 2017 год, в настоящий момент описано шесть вариантов транскриптов гена TAL1 (рис. 1). Известны две изоформы белка TAL1: длинная (TAL1^) с молекулярной массой 34.3 кДа, состоящая из 331 аминокислотного остатка, и короткая (TAL1-^, состоящая из 156 аминокислотных остатков. Соотношение между TAL1^ и TAL1^ различно в клетках мегакариотического и эритро- идного ряда [13]. Пре-мРНК TAL1подвергается альтернативному сплайсингу, в результате которого может образоваться мРНК, не содержащая экзоны 1-4. В белке TAL1^ - продукте трансляции такой мРНК - отсутствует ЕТ02-связывающий домен, а также сайты фосфорилирования, тогда как ДНК- связывающие домены и домен спираль-петля-спи- раль сохраняются. Кроме того, третий экзон TAL1 содержит высоконсервативную последовательность uORF- короткую открытую рамку считывания, которая выступает в роли ^ис-регуляторного элемента при образовании изоформ TAL1. Наличие uORFделает возможной инициацию трансляции при участии факторов eIF2 и eIF4Eс альтернативных сайтов, находящихся в экзонах 4-5 [14], что приводит к образованию укороченной формы белка TAL1.

Укороченная форма TAL1^ необходима для дифференцировки по эритроидному пути, тогда как полноразмерный белок TAL1^ необходим для мегакариотической дифференцировки клеток- предшественников. Показано, что обработка линий клеток эритроидного лейкоза человека TF1 и HELиндукторами эритроидной дифференцировки (ДМСО и эритропоэтином) приводит к образованию не только основной (полноразмерной) формы белка TAL1^, но и укороченной формы TAL1^ [15]. Установлено, что некоторые противоопухолевые препараты, дей-

ствующие на компоненты сигнальных путей, связанных с регуляцией инициации трансляции, могут влиять на соотношение TALl-д и TALI-к. В частности, рапамицин (Rap, ингибитор mTOR) блокирует образование укороченных форм, а 2-аминопурин (2AP, ингибитор е^2а-киназ) - полноразмерных форм [14].

Рис. 1. Структура гена TAL1и его транскриптов. А -- ген TAL1, экзоны I--VI. Б -- один из транскриптов TAL1,в ходе трансляции с которого может образоваться как полноразмерный белок TALI-д, так и укороченный TALI-к. UTR-- нетранслируемый участок мРНК. uORF-- короткая открытая рамка считывания. bHLH-- область, кодирующая домен спираль-петля-спираль. В -- транскрипт TAL1, с которого транслируется укороченная форма белка TALI-к

ФУНКЦИИ TAL1 В ЭМБРИОГЕНЕЗЕ

Транскрипционный фактор TAL1 необходим для нормального эмбриогенеза. Его экспрессия начинается на 7-й день после оплодотворения за сутки до начала образования компонентов кровеносной системы. Экспрессия TAL1обнаружена в клетках островков кроветворения желточного мешка, эндо- телиоцитах и ангиобластах, а позднее в печени и селезенке плода - основных кроветворных органов в эмбриогенезе. Показано, что клетки, участвующие в образовании скелетной и нервной ткани, также экспрессируют TAL1[16]. В желточном мешке и зародышевой печени основными мишенями TAL1 являются промотор гена Runxlи энхансер гена Runx3 [17]. В регуляторных областях этих генов обнаружены участки связывания факторов Ets, GATA и Runx, а также последовательность E-бокса. TAL1 и его партнеры GATAI, GATA2, E47, Ldbl, LMO2 могут образовывать комплексы на этих участках ДНК [18]. Гемопоэтические клетки-предшественники также могут происходить из клеток гемогенного эндотелия при участии транскрипционного фактора Runx1. Для образования клеток гемогенного эндотелия из мезодермы необходим TAL1 [19]. На более поздних стадиях эмбрионального развития TAL1 регулирует дифференцировку предшественниковклеток крови в эритроциты, мегакариоциты и тромбоциты [20]. В ходе эмбриогенеза клетки, формирующие кровеносные сосуды, также экспрессируют TAL1[16]. Отсутствие экспрессии TAL1приводит не только к нарушению кроветворения, но и к ранней гибели эмбрионов [2, 21]. На мышиной модели показано, что эмбриональные стволовые клетки (ЭСК), не экспрессирующие TAL1, не дифференцируются в кроветворные клетки под действием факторов гемопоэтической дифференцировки [21]. Эктопическая экспрессия TAL1в ЭСК приводит к индукции формирования гемопоэтических клеток. В экспериментах invitroпоказано, что ЭСК, не экспрессирующие TAL1, с низкой эффективностью дифференцируются в клетки эритроидных предшественников и не способны образовывать колонии лимфоидных и миело- идных клеток-предшественников [22].

Таким образом, в эмбриональном развитии TAL1 направляет дифференцировку кроветворных предшественников на всех трех этапах кроветворения. TAL1 действует на предшественники клеток крови в желточном мешке (первый этап кроветворения), определяет развитие и дифференцировку гемангио- бластов с момента их агрегации в первичной полоске до миграции в островки кроветворения желточного мешка (второй этап кроветворения). В начале третьего этапа кроветворения TAL1 необходим для диф- ференцировки гемангиобластов в ГСК, он активирует экспрессию генов, важных для созревания эритроид-ных, мегакариотических и тучных клеток, а также участвует в ремоделировании сосудистой системы (рис. 2) [23].

Рис. 2. Процесс образования гемопоэтических клеток в ходе эмбрионального развития. Над стрелками указаны некоторые транскрипционные факторы, определяющие ход дифферен- цировки клеток. ЭСК - эмбриональная стволовая клетка, ГСКП - гемопоэтическая стволовая клетка- предшественник

РОЛЬ TAL1 В РЕГУЛЯЦИИ ГЕМОПОЭЗА

Зрелые клетки крови взрослого организма образуются из плюрипотентных ГСК. ГСК удерживаются в костном мозге на стадии репликационного покоя G0 за счет взаимодействия их поверхностных клеточных белков-рецепторов (C-KIT, MPL, CXCR4) и лигандов на поверхности стромальных клеток [24, 25]. В ответ на гемопоэтический стресс плюрипотентные ГСК выходят из фазы покоя, начиная активно пролиферировать, получают сигналы для дальнейшей дифферен- цировки и дают начало миелоидным и лимфоидным клеткам-предшественникам. Некоторые транскрипционные факторы, необходимые для осуществления процесса гемопоэза, также являются ключевыми для поддержания ГСК в фазе покоя. К ним относят TAL1, E47, GATA2 и Ldbl, LMO2 - компоненты SCL-комплекса [26]. Переход KLS+/CD150+ /CD48+ ГСК из фазы покоя G0 в стадию G1 осуществляется при участии циклинзависимой киназы P21/ CDKN1A. TAL1 блокирует этот переход, усиливая экспрессию ингибитора P21/CDKN1A[27]. Одновременно TAL1 усиливает экспрессию транскрипционного фактора ID1. Важно отметить, что TAL1 не относится к белкам, необходимым для выживания и самообновления ГСК [3]. Родственный ему белок LYL1 обеспечивает выживание ГСК в случае нокаута TAL1[28]. Интересно, что TAL1 выполняет противоположные функции в ГСК пуповинной крови, где он, напротив, активирует переход G0-G1, который регулируется при участии сигнального пути mTOR[29]. Однако в процессах дифференцировки TAL1 и LYL1 не являются взаимозаменяемыми - оба белка необходимы для нормального эритропоэза и формирования B-клеток соответственно [30]. В отличие от ГСК, в ми- елоидных и лимфоидных предшественниках TAL1 выполняет функцию активатора клеточного цикла, подавляя экспрессию ингибиторов циклинзависи- мых киназ p21 и p16/Ink4a[31, 32]. Гемопоэтические транскрипционные факторы TAL1, GATA2, LMO2, уровень экспрессии которых различен в клетках каждого типа, регулируют процесс дифференциров- ки и созревания клеток крови (рис. 3) [33]. Экспрессия

TAL1неодинакова во всех гемопоэтических клетках. Высокие уровни экспрессии данного гена обнаружены в ГСК, в миелоидных предшественниках и в некоторых зрелых клетках миелоидного ряда (мегакари- оцитах, эритроцитах, тучных клетках и базофилах). Низкие уровни TAL1 характерны для лимфоидных предшественников, эозинофилов, макрофагов и нейтрофилов [34-36]. Зрелые T- и B-клетки не экспрессируют TAL1[37]. Активацию некоторых генов, специфичных для эритроидных клеток, осуществляет комплекс, образованный GATA1 и TAL1 [38].



Рис. 3. Схема гемопоэза, на которой представлены некоторые транскрипционные факторы, регулирующие процессы дифференцировки и созревания клеток крови. ГСК - гемопоэтическая стволовая клетка, МПП - мультипотентный предшественник, ОМП - общий миелоидный предшественник, ОЛП - общий лимфоидный предшественник, КОЭ-Мгкц - колониеобразующая единица мегакариоцитов, КОЭ-Э - колониеобразующая единица эритроцитов, КОЭ-ГМ - колониеобразующая единица миелобластов и монобластов

С помощью анализа ChIP-seqпоказано, что TAL1 контролирует как общие для всех клеток процессы (регуляция клеточного цикла, пролиферация, апоптоз), так и характерные только для эритроидных клеток (окислительно-восстановительные процессы, биосинтез гема, организация цитоскелета), что кос-венно указывает на его мультифункциональность [39]. В миелоидных и лимфоидных клетках-предше- ственниках мишенями TAL1 служат гены, контролирующие пролиферацию и апоптоз. К тому же, паттерн связывания TAL1 с генами-мишенями сильно меняется по мере созревания клеток. Динамические изменения экспрессии TAL1говорят о том, что фактор TAL1 проявляет различную активность в клетках при первоначальном выборе направления диф- ференцировки и образовании зрелых клеток крови. А его мультифункциональность связана непосредственно со способностью образовывать многокомпонентные комплексы в регуляторных областях генов-мишеней [8]. Получены данные, показывающие, что функция TAL1 в дифференцировке клеток эри- троидного ряда реализуется, в том числе, при участии каспазы-3, индуцирующей расщепление этого белка. Показано, что ее активность, в конечном итоге, приводит к снижению экспрессии GATA1и BCL-XL, тем самым индуцируя апоптоз в этих клетках [40]. Некоторые аминокислотные остатки TAL1 могут подвергаться фосфорилированию. Например, в эритроцитах киназа Akt фосфорилирует Thr90 в TAL1. Эта модификация приводит к снижению способности TAL1 репрессировать промотор гена EPB42,продукт которого - белок 4.2, необходим для построения цитоскелета эритроцита [41]. Остаток Ser172 также может быть фосфорилирован cAMP-зависимой протеинкиназой (PKA), что влияет на связывание TAL1 с E-боксом в регуляторных участках различных генов [42].

Рис. 4. TAL1 и белки-партнеры в регуляции процессов диф- ференцировки, пролиферации и выживания гемопоэтических клеток

SCL-КОМПЛЕКС: ЕГО КОМПОНЕНТЫ И МИШЕНИ В НОРМАЛЬНОМ ГЕМОПОЭЗЕ

В гемопоэтических клетках основными партнерами TAL1 являются белки, участвующие в нормальном гемопоэзе: LMO2, Ldb1-2, Gata1-3, Lyl-1, E2A/HEB, Runxl, ETO2, ERG, FL1 (рис. 4). TAL1 напрямую связывается с LIM-доменом белка LMO2, который, в свою очередь, взаимодействует с Ldbl. LMO2 не имеет ДНК-связывающего домена и выступает в роли соединяющего фактора (bridgefactor), который объединяет TAL1 в комплекс с другими транскрипционными факторами в гемопоэтических клетках [43, 44]. Также он может образовывать расширенный комплекс, связывая ETO2, RUNX1, ERGили FLI1 [45]. Для связывания TAL1 с последовательностями E-бокса (CANNTG) в регуляторных областях геномной ДНК необходимы E-белки (E12, E47), содержащие домены типа спи- раль-петля-спираль. TAL1 в составе комплекса выступает в роли регулятора активности некоторых сигнальных путей во время дифференцировки гемопоэтических клеток. Например, TAL1 необходим для выживания гемопоэтических предшественников, культивируемых в присутствии SCF, лиганда рецепторной тирозинкиназы C-KIT, которая выполняет важную функцию в гемопоэзе [46]. Основная роль SCL-комплекса в регуляции C-KITсвязана с его способностью связываться с промотором данного гена. Также установлено, что компоненты SCL-комплекса могут связываться с различными компонентами сигнального пути C-KITи приводить к изменению его активности [46-51].

Рис. 5. Структура SCL- комплекса в промоторной области гена рецепторной тирозинкиназы C-KIT

Кроме того, существует прямая корреляция между уровнем экспрессии TAL1и фосфорилирован- ными формами киназ MEK и ERK1/2, компонентов сигнального пути MEK/ERK [40]. В гемопоэтических клетках активность киназ MEK и ERK1/2 ассоциирована с дифференцировкой гемопоэтических клеток миелоидного, эритроидного и мегакариотического рядов [52]. Вероятно, участие TAL1 в дифференциров- ке CD34+ гемопоэтических клеток реализуется через сигналы MEK/ERK [52, 53].

ФУНКЦИИ SCL-КОМПЛЕКСА и его отдельных КОМПОНЕНТОВ В КАНЦЕРОГЕНЕЗЕ

Как отмечалось выше, в норме уровень экспрессии TAL1в лимфоидных клетках значительно ниже, чем в миелоидных [37]. Повышенный уровень экспрессии TAL1в T-клетках часто приводит к их злокачественному перерождению. Аномально высокая экспрессия TAL1может быть результатом хромосомных перестроек, делеций и мутаций, затрагивающих этот ген [54]. Хромосомная транслокация t(1;14)(p32;q11) обнаружена в 3% случаев T-клеточного лейкоза. Хромосомная транслокация t(1;14)(p32;q11), приводящая к образованию слитого гена TRA/TAL1, обнаружена в 3% случаев T-клеточного лейкоза. Делеция 90 т.п.н. между 5'-некодирующей областью гена TAL1и геном SILприводит к образованию слитого гена SIL-TAL1,контролируемого промотором гена SIL[54]. Уровень экспрессии SILв T-клетках в норме очень высок, поэтому эта транслокация приводит к высокой экспрессии слитого гена SIL-TAL1 [55]. Такая делеция обнаружена у 20-25% пациентов с T-ОЛЛ [54, 56, 57]. Однако в большей части TALl-позитивных случаев T-клеточных лейкозов аномально высокая экспрессия TAL1реализуется не за счет хромосомных перестроек. Наряду с высокой экспрессией TAL1в большей части образцов первичного Т-ОЛЛ обнаружен значительный уровень экспрессии TLX1и LMO2[58]. Повышенная активность TAL1в T-клетках приводит к увеличению времени нахождения лимфоидных клеток в виде незрелых тимоцитов. Предполагается, что это можно считать событием, инициирующим возникновение T-клеточных лейкозов [59].

В клетках T-ОЛЛ TAL1 предпочтительно связывается с последовательностями CAGGTGE-бокса. Несмотря на то что факторы GATA1-3 часто служат посредниками в связывании TAL1 с регуляторными участками ДНК в клетках T-клеточного лейкоза, существуют и альтернативные участки связывания, в частности Runxи Ets[59]. Показано, что транскрипционный фактор TAL1 непосредственно активирует экспрессию Runxl, Ets1и GATA3в бластных клетках пациентов с T-ОЛЛ [60]. Кроме того, факторы GATA3 и Runx1 усиливают экспрессию гена TAL1, что может указывать на необходимость положительной обратной связи для возникновения аномальной экспрессии факторов, участвующих в злокачественном перерождении клеток крови. В 45% случаев TALl-позитивных лейкозов обнаружены мутантные белки LMO1 и LMO2, образованные в результате хромосомных перестроек кодирующих их генов [61]. Экспрессия всех этих факторов приводит к тому, что двойные негативные (CD4-CD8-) прелей- козные тимоциты приобретают способность к делению. Кроме того, в этих клетках часто бывает активирован сигнальный путь Notch, компоненты которого участвуют в накоплении мутаций и нарушении процессов дифференцировки. Это приводит к возникновению и прогрессии Т-клеточного лейкоза [62]. При злокачественном перерождении TAL1 нередко участвует в нарушении нормальной транскрипции различных генов. При этом, как и при нормальном гемопоэзе, он образует комплексы с гемопоэтическими факторами LMO2, Ldbl, E12/E47, GATA1-3 [46, 47]. Установлено, что в клетках T-ОЛЛ часто наблюдается сверхэкспрессия TAL1 и LMO2. В норме LMO2 и TAL1 независимо друг от друга регулируют транскрипцию собственных генов-мишеней, однако в клетках Т-ОЛЛ они кооперативно нарушают функцию фактора Е2А, что способствует развитию лейкозов [63, 64]. Показано, что транскрипционный фактор FOXP3 может играть роль опухолевого супрессора при T-клеточных лейкозах. Он связывается с LMO2 и уменьшает вероятность его взаимодействия с TAL1, что приводит к снижению транскрипционной активности комплекса TAL1/LMO2 [65]. Рецепторная тирозинкиназа C-KITслужит одной из основных мишеней TAL1 [48, 66]. Для гемопоэтических клеток-предшественников характерен высокий уровень экспрессии TAL1и C-KIT.Показано, что эктопическая экспрессия TAL1приводит к индукции экспрессии C-KITв B-лимфоцитах, в которых в норме эти гены не экспрессируются [66]. При некоторых злокачественных заболеваниях крови, в том числе при остром миелоидном лейкозе и хроническом миелоидном лейкозе, наблюдается аномально высокая экспрессия C-KIT.Комплекс SCLдействует как специфический активатор промотора гена рецепторной тирозинкиназы C-KIT(рис. 5). Для проявления его максимальной активности необходимы все компоненты комплекса (TAL1, LMO2, Ldbl, GATA2, E47). На модели эмбриональных фибробластов мыши показано, что транскрипционные факторы E47 и GATAпо отдельности не влияют на активность промотора гена C-KIT, несмотря на то, что они активируют транскрипцию многих генов в гемопоэтических клетках человека [66]. В этой же мышиной системе показано, что активация промотора происходит только при формировании многокомпонентного комплекса, основным компонентом которого является TAL1. GATA1 и GATA2 взаимозаменяемы, однако комплекс, содержащий GATA1, обладает меньшей транскрипционной активностью. Для формирования активного SCL-комплекса необходим также белок Spl, содержащий цинковые пальцы и связывающий GC-богатые последовательности. Показано, что удаление E-бокса и GATA из промоторной области C-KITне снижает активирующую активность SCL-комплекса. Возможно, Spl участвует также в привлечении компонентов комплекса к некоторым генам-мишеням.

Рис 6. Схема возможных партнеров TAL1 и взаимодействий между ними в нормальных и злокачественных гемопоэтических клетках



КЛИНИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ TAL1

Большое количество данных об участии TAL1 в развитии Т-клеточных лейкозов указывает на возможность использования ингибиторов этого белка, а также ингибиторов сигнальных каскадов, ассоциированных с ним, в качестве перспективных терапевтических средств борьбы с лейкозами, для которых характерна аномальная активность TALl. В настоящее время во многих лабораториях активно разрабатываются и синтезируются новые низкомолекулярные ингибиторы TAL1. Однако до сих пор не получен достаточно мощный и специфичный ингибитор данного белка. Для транскрипционной активности TALlнеобходимо его фосфорилирование киназами MEK/ERK. Обсуждается перспектива использования ингибиторов компонентов сигнального пути MAPK/MEK/ERK в качестве возможных терапевтических мишеней [67]. В то же время получены данные, свидетельствующие о том, что обработка клеточной культуры мезенхимальных стромальных клеток (компонентов стромы костного мозга) ингибиторами MEK приводит к секреции ими провоспалительного цитокина интерлейкина-18 [68]. Это способствует улучшению выживаемости бластных клеток T-ОЛЛ. В качестве перспективных мишеней для терапии TALl-ассоциированных Т-клеточных лейкозов рассматривают потенциальные белковые мишени TAL1, связанные с реализацией его транскрипционной активности (рис. 6). К числу таких белков относится деметилаза UTX (также называемая KDM6A). Показано, что обработка TALl-позитивных бластных клеток Т-ОЛЛ ингибитором UTX приводит к снижению скорости их пролиферации и к стимуляции апоптоза [69]. Установлено, что использование ингибиторов гистоновых деацетилаз HDACприводит к снижению экспрессии TAL1и к индукции апоптоза бластных клеток T-клеточных лейкозов [70]. В настоящее время активно изучают стехиометрию SCL-комплекса. Ожидается, что результаты этих исследований откроют новые возможности для поиска высокоэффективных терапевтических агентов, направленных на TALl-позитивные лейкозы, которые действуют путем нарушения белок-белковых взаимодействий между компонентами SCL-комплекса и не влияют на жизнеспособность нормальных гемопоэтических клеток [41]. ¹



СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1.Hoang T., Lambert J.A., Martin R. // Curr. Top. Dev. Biol. 2016. V. 118. P. 163-204.

2.Robb L., Lyons I., Li R., Hartley L., Kontgen F., Harvey R.P., Metcalf D., Begley C.G. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995.

V. 92. № 15. P. 7075-7079.

3.Mikkola H.K., Klintman J., Yang H., Hock H., Schlaeger T.M., Fujiwara Y., Orkin S.H. // Nature. 2003. V. 421. № 6922.

P. 547-551.

4.Lйcuyer E., Hoang T. // Exp. Hematol. 2004. V. 32. № 1.

P. 11-24.

5.Goardon N., Lambert J.A., Rodriguez P., Nissaire P., Herblot

S., Thibault P., Dumenil D., Strouboulis J., Romeo P.H., Hoang

T.// EMBO J. 2006. V. 25. № 2. P. 357-366.

6.Anderson K.P., Crable S.C., Lingrel J.B. // J. Biol. Chem. 1998. V. 273. № 23. P. 14347-14354.

7.Org T., Duan D., Ferrari R., Montel-Hagen A., van Handel B., Kerenyi M.A., Sasidharan R., Rubbi L., Fujiwara Y., Pellegrini

M., et al. // EMBO J. 2015. V. 34. № 6. P. 759-777.

8.Wu W., Morrissey C.S., Keller C.A., Mishra T., Pimkin M., Blobel G.A., Weiss M.J., Hardison R.C. // Genome Res. 2014.

V. 24. № 12. P. 1945-1962.

9.Ferrando A.A., Neuberg D.S., Staunton J., Loh M.L., Huard C., Raimondi S.C., Behm F.G., Pui C.H., Downing J.R., Gilliland D.G., et al. // Cancer Cell. 2002. V. 1. № 1. P. 75-87.

10.Begley C.G., Aplan P.D., Davey M.P., Nakahara K., Tchorz K., Kurtzberg J., Hershfield M.S., Haynes B.F., Cohen D.I., Waldmann T.A., et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1989. V. 86. № 6. P. 2031-2035.

11.Spirin P.V., Lebedev T.D., Orlova N.N., Gornostaeva A.S., Prokofjeva M.M., Nikitenko N.A., Dmitriev S.E., Buzdin A.A., Borisov N.M., Aliper A.M., et al. // Leukemia. 2014. V. 28. № 11. P. 2222-2228.

12.Orlova N.N., Lebedev T.D., Spirin P.V., Prassolov V.S. //

Molec. Biol. 2016. V. 50. № 3. P. 344-352.

13.Jin S., Su H., Tran N.T., Song J., Lu S.S., Li Y., Huang S., Abdel-Wahab O., Liu Y., Zhao X. // PLoS One. 2017. V. 12. № 5. P. e0175523.

14.Calkhoven C.F., Muller C., Martin R., Krosl G., Pietsch H., Hoang T., Leutz A. // Genes Dev. 2003. V. 17. № 8. P. 959-964.

15.Zhen F., Lan Y., Yan B., Zhang W., Wen Z. // Development. 2013. V. 140. № 19. P. 3977-3985.

16.Kallianpur A.R., Jordan J.E., Brandt S.J. // Blood. 1994. V. 83. № 5. P. 1200-1208.

17.Landry J.R., Kinston S., Knezevic K., de Bruijn M.F., Wilson

N., Nottingham W.T., Peitz M., Edenhofer F., Pimanda J.E., Ottersbach K., et al. // Blood. 2008. V. 111. № 6. P. 3005-3014.

18.Real P.J., Ligero G., Ayllon V., Ramos-Mejia V., Bueno C., Gutierrez-Aranda I., Navarro-Montero O., Lako M., Menendez P. // Mol. Ther. 2012. V. 20. № 7. P. 1443-1453.

19.Lancrin C., Sroczynska P., Stephenson C., Allen T., Kouskoff V., Lacaud G. // Nature. 2009. V. 457. № 7231. P. 892-895.

20.Toscano M.G., Navarro-Montero O., Ayllon V., Ramos-Mejia V., Guerrero-Carreno X., Bueno C., Romero T., Lamolda M., Cobo M., Martin F., et al. // Mol. Ther. 2015. V. 23. № 1. P. 158-170.

21.Shivdasani R.A., Mayer E.L., Orkin S.H. // Nature. 1995.

V. 373. № 6513. P. 432-434.

22.Robertson S.M., Kennedy M., Shannon J.M., Keller G. // Development. 2000. V. 127. № 11. P. 2447-2459.

23.Porcher C., Chagraoui H., Kristiansen M.S. // Blood. 2017.

V. 129. № 15. P. 2051-2060.

24.Curtis D.J., Hall M.A., van Stekelenburg L.J., Robb L., Jane S.M., Begley C.G. // Blood. 2004. V. 103. № 9. P. 3342-3348.

25.Gottgens B., Nastos A., Kinston S., Piltz S., Delabesse E.C., Stanley M., Sanchez M.J., Ciau-Uitz A., Patient R., Green A.R. // EMBO J. 2002. V. 21. № 12. P. 3039-3050.

26.Zhang Y., Payne K.J., Zhu Y., Price M.A., Parrish Y.K., Zielinska E., Barsky L.W., Crooks G.M. // Stem Cells. 2005.

V. 23. № 6. P. 852-860.

27.Lacombe J., Herblot S., Rojas-Sutterlin S., Haman A.,

Barakat S., Iscove N.N., Sauvageau G., Hoang T. // Blood. 2010. V. 115. № 4. P. 792-803.

28.Capron C., Lecluse Y., Kaushik A.L., Foudi A., Lacout C., Sekkai D., Godin I., Albagli O., Poullion I., Svinartchouk F., et al. // Blood. 2006. V. 107. № 12. P. 4678-4686.

29.Benyoucef A., Calvo J., Renou L., Arcangeli M.L., van den Heuvel A., Amsellem S., Mehrpour M., Larghero J., Soler E., Naguibneva I., et al. // Stem Cells. 2015. V. 33. № 7. P. 2268-2279.

30.Souroullas G.P., Salmon J.M., Sablitzky F., Curtis D.J., Goodell M.A. // Cell Stem Cell. 2009. V. 4. № 2. P. 180-186.

31.Chagraoui H., Kassouf M., Banerjee S., Goardon N., Clark K., Atzberger A., Pearce A.C., Skoda R.C., Ferguson D.J., Watson S.P., et al. // Blood. 2011. V. 118. № 3. P. 723-735.

32.Dey S., Curtis D.J., Jane S.M., Brandt S.J. // Mol. Cell. Biol. 2010. V. 30. № 9. P. 2181-2192.

33.Zhu J., Emerson S.G. // Oncogene. 2002. V. 21. № 21. P. 32953313.

34.Akashi K., Traver D., Miyamoto T., Weissman I.L. // Nature. 2000. V. 404. P. 193-197.

35.Green A.R., Salvaris E., Begley C.G. // Oncogene. 1991. V. 6. № 3. P. 475-459.

36.Hall M.A., Curtis D.J., Metcalf D., Elefanty A.G., Sourris K., Robb L., Gothert J.R., Jane S.M., Begley C.G. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003. V. 100. № 3. P. 992-997.

37.Mouthon M.A., Bernard O., Mitjavila M.T., Romeo P.H., Vainchenker W., Mathieu-Mahul D. // Blood. 1993. V. 81. № 3.

P. 647-655.

38.Moignard V., Macaulay I.C., Swiers G., Buettner F., Schutte J., Calero-Nieto F.J., Kinston S., Joshi A., Hannah R., Theis F.J., et al. // Nat. Cell Biol. 2013. V. 15. № 4. P. 363-372.

39.Kassouf M.T., Hughes J.R., Taylor S., McGowan S.J., Soneji S., Green A.L., Vyas P., Porcher C. // Genome Res. 2010. V. 20. № 8. P. 1064-1083.

40.Zhou R.Q., Wu J.H., Gong Y.P., Guo Y., Xing H.Y. // Blood Cells Mol. Dis. 2014. V. 53. P. 39-46.

41.Palamarchuk A., Efanov A., Maximov V., Aqeilan R.I., Croce C.M., Pekarsky Y. // Cancer Res. 2005. V. 65. № 11. P. 45154519.

42.Prasad K.S., Brandt S.J. // J. Biol. Chem. 1997. V. 272. № 17.

P. 11457-11462.

43.Wadman I.A., Osada H., Grutz G.G., Agulnick A.D., Westphal H., Forster A., Rabbitts T.H. // EMBO J. 1997. V. 16. № 11.

P. 3145-3157.

44.Osada H., Grutz G.G., Axelson H., Forster A., Rabbitts T.H. // Leukemia. 1997. V. 11. P. 307-312.

45.Schuh A.H., Tipping A.J., Clark A.J., Hamlett I., Guyot B., Iborra F.J., Rodriguez P., Strouboulis J., Enver T., Vyas P., et al. // Mol. Cell. Biol. 2005. V. 25. № 23. P. 10235-10250.

46.Krosl G., He G., Lefrancois M., Charron F., Romeo P.H., Jolicoeur P., Kirsch I.R., Nemer M., Hoang T. // J. Exp. Med.

1998.V. 188. № 3. P. 439-450.

47.Rojas-Sutterlin S., Lecuyer E., Hoang T. // Curr. Opin. Hematol. 2014. V. 21. № 4. P. 256-264.

48.Lacombe J., Krosl G., Tremblay M., Gerby B., Martin R., Aplan P.D., Lemieux S., Hoang T. // Blood. 2013. V. 122. № 7.

P. 1150-1161.

49.Cheng J.T., Cobb M.H., Baer R. // Mol. Cell. Biol. 1993. V. 13.

№ 2. P. 801-808.

50.Tang T., Prasad K.S., Koury M.J., Brandt S.J. // Biochem. J.

1999.V. 343. P. 615-620.

51.Tang T., Arbiser J.L., Brandt S.J. // J. Biol. Chem. 2002. V. 277. № 21. P. 18365-18372.

52.Bugarski D., Krstic A., Mojsilovic S., Vlaski M., Petakov M., Jovcic G., Stojanovic N., Milenkovic P. // Exp. Biol. Med. (Maywood). 2007. V. 232. № 1. P. 156-163.

53.Zeuner A., Eramo A., Testa U., Felli N., Pelosi E., Mariani G., Srinivasula S.M., Alnemri E.S., Condorelli G., Peschle C., et al. // Cell Death Differ. 2003. V. 10. № 8. P. 905-913.

54.Liu Y., Easton J., Shao Y., Maciaszek J., Wang Z., Wilkinson M.R., McCastlain K., Edmonson M., Pounds S.B., Shi L., et al.

// Nat. Genet. 2017. V. 49. № 8. P. 1211-1218.

55.Chen Q., Cheng J.T., Tasi L.H., Schneider N., Buchanan G., Carroll A., Crist W., Ozanne B., Siciliano M.J., Baer R. //

EMBO J. 1990. V. 9. № 2. P. 415-424.

56.Correia N.C., Arcangeli M.L., Pflumio F., Barata J.T. // Leukemia. 2016. V. 30. № 10. P. 1968-1978.

57.Begley C.G., Green A.R. // Blood. 1999. V. 93. № 9. P. 27602770.

58.Sayitoglu M., Erbilgin Y., Hatirnaz Ng O., Yildiz I., Celkan T., Anak S., Devecioglu O., Aydogan G., Karaman S., Sarper N., et al. // Turk. J. Haematol. 2012. V. 29. № 4. P. 325-333.

59.Zhou Y., Kurukuti S., Saffrey P., Vukovic M., Michie A.M., Strogantsev R., West A.G., Vetrie D. // Blood. 2013. V. 122.

№ 26. P. 4199-4209.

60.Liau W.S., Ngoc P.C., Sanda T. // Adv. Exp. Med. Biol. 2017.

V. 962. P. 139-147.

61.Palii C.G., Perez-Iratxeta C., Yao Z., Cao Y., Dai F., Davison J., Atkins H., Allan D., Dilworth F.J., Gentleman R., et al. // EMBO J. 2011. V. 30. № 3. P. 494-509.

62.Aplan P.D., Jones C.A., Chervinsky D.S., Zhao X., Ellsworth M., Wu C., McGuire E.A., Gross K.W. // EMBO J. 1997. V. 16.

№ 9. P. 2408-2419.

63.Ryan D.P., Duncan J.L., Lee C., Kuchel P.W., Matthews J.M.

// Proteins. 2008. V. 70. № 4. P. 1461-1474.

64.Patterson L.J., Gering M., Eckfeldt C.E., Green A.R., Verfaillie C.M., Ekker S.C., Patient R. // Blood. 2007. V. 109.

№ 6. P. 2389-2398.

65.Fleskens V., Mokry M., van der Leun A.M., Huppelschoten S., Pals C.E., Peeters J., Coenen S., Cardoso B.A., Barata J.T., van Loosdregt J., et al. // Oncogene. 2016. V. 35. № 31. P. 4141-4148.

66.Lecuyer E., Herblot S., Saint-Denis M., Martin R., Begley C.G., Porcher C., Orkin S.H., Hoang T. // Blood. 2002. V. 100.

№ 7. P. 2430-2440.

67.Spirin P., Lebedev T., Orlova N., Morozov A., Poymenova N., Dmitriev S.E., Buzdin A., Stocking C., Kovalchuk O., Prassolov V. // Oncotarget. 2017. V. 8. № 34. P. 56991-57002.

68.Uzan B., Poglio S., Gerby B., Wu C.L., Gross J., Armstrong F., Calvo J., Cahu X., Deswarte C., Dumont F., et al. // EMBO Mol. Med. 2014. V. 6. № 6. P. 821-834.

69.Benyoucef A., Palii C.G., Wang C., Porter C.J., Chu A., Dai F., Tremblay V., Rakopoulos P., Singh K., Huang S., et al. // Genes Devel. 2016. V. 30. № 5. P. 508-521.

70.Cardoso B.A., de Almeida S.F., Laranjeir

Размещено на Allbest.ru