Исследование факторов влияния на состояние здоровья яйцеклетки и сохранение эмбриона: обзор литературы

Размещено на http://www.allbest.ru/

Исследование факторов влияния на состояние здоровья яйцеклетки и сохранение эмбриона: обзор литературы

Клевакина Наталья Владимировна,

Самарский государственный медицинский университет

Стажер-исследователь

В статье рассмотрены актуальные и значимые вопросы репродуктивности и здоровья яйцеклетки в организме женщины, рассмотрены варианты повышения ее фертильности, проанализированы механизмы и методы воспроизводства и сохранения эмбриона, рассмотрено различное влияние на яйцеклетку, сделаны выводы.

Ключевые слова: медицина, репродуктивность, яйцеклетка, эмбрион, ооциты, оксидативный стресс, вспомогательные репродуктивные технологии.

The article considers current and significant issues of reproductive and health of the egg in the woman's body, examines the options for increasing her fertility, analyzes the mechanisms and methods of reproduction and preservation of the embryo, examines the various effects on the egg, and draws conclusions.

Key words: medicine, reproductivity, egg, embryo, oocytes, oxidative stress, assisted reproductive technologies.

Многие авторы [5; 21; 25 и др.] формулируют понятие «овариальный резерв» как функциональный резерв яичника, который определяет способность последнего к развитию здорового фолликула с полноценной яйцеклеткой и адекватный ответ на овариальную стимуляцию. Овариальный резерв отражает количество фолликулов, находящихся в яичниках (примордиальных пул и растущие фолликулы) и зависит от физиологических и патофизиологических факторов. Понятие овариального резерва следует отличать от фолликулярного запаса, который включает в себя число фолликулов и не отражает их функционального состояния.

К физиологическим факторам, определяющим овариальный резерв, относится, в первую очередь, количество примордиальных фолликулов (примордиальных пул), находящихся в яичниках девочки до момента становления менструальной функции. В норме она составляет 270000 -- 470000 фолликулов. После начала своего роста, фолликулы или испытывают атрезии, или доходят до овуляции (в норме один фолликул в менструальный цикл). При жизни у женщины до овуляции доходят 400 -- 500 фолликулов. Процесс фолликулогенеза отображается в трех периодах. В гормон-независимый период фолликулы растут от стадии примордиального к стадии вторичного. Эта стадия роста проходит в аваскулярной зоне и в условиях отсутствия гипофизарных гонадотропинов. Этот период крайне длительный и может составлять несколько месяцев. До настоящего времени не было найдено маркеров [9], которые могли бы дать представление о показателях гормононезависимой стадии фолликулогенеза.

В период фоликулогенеза происходит рост фолликулов от стадии вторичного до стадии крупного антрального (1-2 мм в диаметре) [15]. Это стадия роста фолликулов может происходить только в присутствии базальных уровней гипофизарных гонадотропинов, в первую очередь, фолликулостимулирующий гормон (ФСГ). Этот период длится около 100-120 дней (3-4 менструальных циклов) и называется гормоночувствительной фазой. На сегодня выявлен фактор, по которому можно составлять представление о гормон-чувствительной фазе фолликулогенеза -- это Антимюллеров гормон (АМГ). Этот гормон выделяется клетками гранулезы фолликулов в течение всего гормон-чувствительного периода, уровень АМГ в крови определяет число фолликулов на данной стадии роста фолликула.

Третий или гормон-зависимый период роста фолликулогенеза начинается в конце лютеиновой фазы цикла, когда формируется группа фолликулов, находится на стадии больших антральных (около 1-2 мм в диаметре). После регрессии желтого тела и падения уровней половых стероидов (эстрадиола и прогестерона), а также нестероидного гормона ингибина А, наблюдается, по принципу обратной связи, увеличение продукции ФСГ гипофизом [19]. Под влиянием этого гормона антральной фолликулы начинают расти, причем наблюдается тонкое взаимодействие между продукцией клеток гранулезы предоминантных фолликулов ингибина В и выделением гипофизом ФСГ. Чем больше число антральных фолликулов производит ингибин В, тем ниже уровень ФСГ и наоборот [28]. Особенно большое клиническое значение приобретает измерение так называемых базальных уровней ФСГ и ингибина В, которые определяются на 2-3-й дни менструального цикла, отражает рост фолликулов, из которых будет выбран доминантный. Подавляющее большинство показателей овариального резерва характеризует гормон-зависимую стадию роста фолликулов. К ним относятся определения базальных уровней ФСГ, эстрадиола, ЛГ, а также ультразвуковое определение числа антральных фолликулов и объема яичников. яйцеклетка эмбрион репродуктивность

Кроме физиологических факторов, на овариальный резерв влияют различные патологические состояния, к которым относятся перенесенные и существующие заболевания, интоксикации и различные ятрогенные состояния (оперативные вмешательства, химиотерапия и радиационное облучение органов малого таза) [17; 32], преждевременное истощение яичников. К крайнему случаю воздействия на ткань яичника и истощение овариального резерва следует отнести синдром преждевременного истощения яичников (СПИЯ). Это состояние характеризуется аменореей, низким уровнем в крови эстрогенов и повышенными уровнями гипофизарных гонадотропинов, в первую очередь ФСГ [14]. Диагноз этого заболевания устанавливается на основании наличия аменореи более 4 месяцев у женщины младше 40 лет и двух анализов уровней ФСГ более 40 мМе / мл. Для выявления этих пациенток, определение показателей овариального резерва может играть ведущую роль.

Кроме состояний типа СПИЯ, при которых резко снижается репродуктивный потенциал яичников, существует большое количество гинекологических заболеваний, при которых этот потенциал также значительно уменьшается [23; 36]. Воспалительные заболевания органов малого таза, сопровождающиеся выраженным склерозом тканей с нарушением трофики яичникового фолликулярного аппарата, способны значительно снижать овариальный резерв. Другими факторами, снижающими овариальный резерв, есть интоксикации, вызванные различными химическими веществами, которые используются в промышленности и сельском хозяйстве в качестве пестицидов, гербицидов, растворителей, а также влияние различных отходов промышленности -- тяжелых металлов и продуктов химического синтеза. Они могут значительно влиять на работу репродуктивной системы, действуя как аналоги эстрогенов, связываясь с их рецепторами [46]. Влияние других веществ, таких как соли тяжелых металлов, пестициды и гербициды, также ассоциированный с повышенным числом выкидышей, бесплодием и нарушением менструального цикла [41.]. Несомненную роль в уменьшении овариального резерва играет курение женщин. Более того, время наступления менопаузы наступает у курильщиков в среднем на два года раньше. Широко известно [10; 48 и др.] о значительном негативном влиянии на репродуктивную функцию радиационного и химиотерапевтического лечения различных опухолевых заболеваний.

У женщин, проходящих лечение по поводу бесплодия, в анамнезе часто имеют место перенесенные оперативные вмешательства [43]. Широко распространены резекции по поводу различных кист яичников и при лечении синдрома поликистозных яичников. Последние проводятся крайне широко, без всякого учета дальнейшего репродуктивного потенциала женщины и часто приводят к выраженному снижению овариального резерва. В последние годы уделяется много внимания показаниям для резекции яичников и сохранения овариальной функции. Ряд исследователей [6; 18; 45 и др.] проанализировали овариальный ответ и количество ооцитов в яичниках женщин, проходящих лечение в программе ЭКО-ЭТ после удаления кисты яичника. Авторы делают вывод, что эта процедура значительно уменьшает овариальный ответ. Некоторые ученые сравнили овариальный резерв 162 женщин с одним яичником и 1066 женщин с двумя яичниками, проходивших лечение в программе ЭКО-ЭТ. Обнаружено, что у женщин с одним яичником был значительно увеличен базальный уровень ФСГ и, соответственно, более низкий ответ на овариальную стимуляцию и количество полученных ооцитов. Отдельного внимания заслуживает такое заболевание, как эндометриоз, что является одной из ведущих причин женского бесплодия [15]. Как показали исследования, первая и вторая стадии эндометриоза, по классификации Американского Общества Репродуктивной Медицины, не влияют на показатели овариального резерва, тогда как третья и четвертая стадии могут быть ассоциированы со значительным его уменьшением. Эффективность применения ВРТ у пациенток с эндометриозом значительно снижается у пациенток с выраженными стадиями этого заболевания, перенесших резекцию яичников по поводу их поражения эндометриозом.

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) может быть причиной оперативных вмешательств на яичниках, что может приводить к уменьшению овариального резерва [30]. Однако не менее спорным является соотношение между СПКЯ и показателями овариального резерва и без оперативных вмешательств. Изучение новых маркеров овариального резерва показало, что у пациенток с СПКЯ уровень АМГ более высокий, чем у здоровых женщин. Однако также было показано, что если рассчитать уровень АМГ при наличии фолликулов диаметром от 3 до 10 мм, то уровень АМГ в расчете на один фолликул будет меньше, чем в норме, что свидетельствует об изменениях в продукции гранулезы пациенток с СПКЯ гормонов, регулирующих рост фолликулов.

Считают [3; 31; 35 и др.], что важнейшим физиологическим фактором, определяющим овариальный резерв, является возраст пациентки. Однако существуют значительные индивидуальные особенности во времени наступления менархе (10-16 лет), времени наступления менопаузы (45-55 лет), которые могут определять индивидуальный биологический возраст женщины. Также следует отметить, что наличие менструальной и даже овуляторной функции, не отражает репродуктивного потенциала женщины. Интересно отметить, что исследование роли яичников и матки в развитии возрастной гипофертильности подтвердили, что ведущую роль в развитии последней играет яичниковый фактор, и, в первую очередь, уменьшение овариального резерва. Приведенные выше данные свидетельствуют о недостаточной информативности хронологического возраста женщины как показателя репродуктивного потенциала яичников. Это диктует необходимость разработки тестов, определяющих индивидуальный биологический возраст женщины (овариальный резерв), применение которых улучшает проведения схем контролируемой овариальной стимуляции в циклах ЭКО.

Известно [20; 22; 39 и др.], что с возрастом обычно уменьшается продолжительность менструального цикла. В работе некоторых исследователей показано, что по сравнению с женщинами 18-30 лет, у женщин 45-56 лет менструальный цикл сокращается с 28 + 3 до 24 + 3 дня соответственно. Больше всего страдает фолликулярная фаза цикла, продолжительность которой уменьшается с 17 + 3 до 8 + 3 дня соответственно. В обеих группах женщин не было найдено статистически достоверных различий в продолжительности лютеиновой фазы цикла и в уровнях прогестерона.

О повышении уровня гипофизарных гонадотропинов в период премепопаузы и их клиническое значение известно с начала 60-х годов. Применение радиоиммунологических и иммуноферментных методик определения уровней гормонов в сыворотке крови, позволило выяснить, что это повышение происходит, в первую очередь, за счет ФСГ [2; 40 и др.]. Общепризнанно, что ФСГ является поздним маркером репродуктивного старения. Уровень ФСГ в начале цикла у женщин до 40 лет начинает значительно повышаться, по признанию многих авторов, является значительной разницей между концентрациями ФСГ у пожилых и более молодых женщин. Итак, умеренное повышение ФСГ в относительно молодом возрасте не обязательно свидетельствует о раннем старении яичников. В случаях быстрой потери яичниковой ткани, например, во время оперативных вмешательств, в относительно молодом возрасте относительно высокие концентрации ФСГ в большей степени отражают количество, чем качество ооцитов. Хотя, в конце концов, в результате быстрого истощения в первую очередь качественных ооцитов, в яичниках остаются ооциты плохого качества. Известно, что уровень ЛГ также повышается с возрастом, но позже, чем уровень ФСГ, в то время как концентрации эстрадиола и прогестерона с возрастом не меняются.

Другим физиологическим параметром, который меняется с возрастом, является число антральных фолликулов (ЧАФ) (2-5 мм в диаметре), которые определяются при ультразвуковом исследовании яичников вагинальным датчиком в начале фолликулярной фазы цикла. Исследователями [1; 8; 42 и др.] показано, что ЧАФ в раннюю фолликулярную фазу цикла у женщин в возрасте 22 -- 25 лет составляет 35,5, тогда как в возрасте 39-42 года -- 19,0. Несколько отличные данные получили зарубежные ученые, которые обнаружили в ранней фолликулярной фазе цикла у женщин 20-30 лет 17,0 фолликулов диаметром 2-5 мм, а в возрасте 38-46 лет -- 4,0 фолликула. Разницу в числе фолликулов у этих авторов можно объяснить различиями в чувствительности ультразвукового оборудования, а также возможной неоднородностью групп обследуемых женщин. Однако эти исследования показывают, что число фолликулов, измеренных в раннюю фолликулярную фазу, может служить качественным методом в определении индивидуального овариального резерва.

Таким образом, хотя показано [16; 37; 44 и др.], что ЧАФ является перспективным скрининговым методом для прогнозирования, в первую очередь, характера ответа яичников на стимуляцию, есть ряд вопросов, требующих выяснения. Это -- вариабельность между циклами и исследованиями. Ключевым вопросом является то, отражает ли достаточно надежно пул растущих фолликулов у женщин до 40 лет пул остаточных фолликулов. Согласно данным некоторых авторов [13; 47 и др.], процент фолликулов, входящих в фазу роста, повышается с возрастом, и таким образом, уменьшение пула примордиальных фолликулов частично компенсируется. Другой вопрос, который значимость ЧАФ и прогностическая ценность в отношении низкого ответа яичников (НОЯ).

Другим методом в определении индивидуального возраста яичников может служить определение объема яичников при ультразвуковом исследовании. Современные авторы [26; 32 и др.] исследовали яичники женщин всех возрастов. Объем яичника был ими определен по упрощенной формуле эллипса, как производное длины, толщины и высоты яичника, умноженное на значение числа р, и разделено на 6. Авторы обнаружили, что если в возрасте 10 лет средний объем яичника составляет 0,7 см3, в 17 лет он составляет уже 5,8 см3. Авторы также обнаружили, что объем яичников остается примерно одинаковым до 40 лет и не зависит от отсутствия или наличия родов. В дальнейшем объем яичников начинает постепенно уменьшаться до менопаузы, после чего уменьшается резко, вплоть до отсутствия визуализации при ультразвуковом обследовании. Авторы делают вывод о том, что прекращение менструаций, а не хронологический возраст играет ведущую роль в уменьшении объема яичников. Этот метод определения индивидуального возраста имеет ряд недостатков. Объем яичников может меняться по циклу в связи с ростом доминантного фолликула и желтого тела, и точное измерение должно проводиться только в раннюю фолликулярную фазу при отсутствии рецидуальной активности желтого тела, которое осталось с предыдущего цикла.

Недавно было показано, что падение уровня АМГ при переходе к менопаузе происходит раньше, чем уменьшение уровней ингибина В, числа антральных фолликулов и увеличению уровня базального ФСГ. Было показано, что уровень АМГ меньше 0,86 нг / мл четко соответствует началу времени перехода организма к менопаузе, хотя сам предменопаузальный период может длиться до 4-5 лет.

Таким образом, вышеуказанные методы определения состояния овариального резерва, по данным разных авторов, имеют различную диагностическую ценность и иногда получают противоположные данные. При применении программ ВРТ важно пользоваться достоверными маркерами определения репродуктивного потенциала, позволяющими формировать полноценное представление о функционировании фолликулярного аппарата. К сожалению, даже комплексная оценка и сопоставление данных существующих методик не позволяют прогнозировать характер овариальной ответы в циклах ЭКО с высокой вероятностью. Это может быть обусловлено несовершенством данных методик с патогенетической точки зрения, или множественностью природных факторов, приводящих к слабому ответу яичников при контролируемой овариальной стимуляции (КОС). Это подчеркивает необходимость доработки существующих методов определения состояния овариального резерва и поиска совершенно новых методик, что отражают современные представления о состоянии фолликулярного аппарата и созревания яйцеклеток в циклах контролируемой овариальной стимуляции.

Одним из важнейших факторов успешного проведения экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и Интрацитоплазматического введения сперматозоида (ИКСИ) является эффективная овариальная стимуляция и получение достаточного количества зрелых ооцитов. В связи с этим реализация программ ВРТ у пациентов со слабой ответом на стимуляцию является большой проблемой, поскольку снижение фолликулярного ответа приводит к уменьшению количества получаемых ооцитов, способных к оплодотворению, выбора эмбрионов для переноса и последующей имплантации [11].

Первое описание пациента с низкой овариальным ответом на контролируемую стимуляцию состоялся 28 лет назад. Состояние характеризовалось уменьшением фолликулярной реакции, низкими уровнями эстрадиола и получением нескольких яйцеклеток, которые подходили для искусственного оплодотворения. С тех пор, появилось более сотни научных публикаций, исследовали низкий овариальный ответ, патогенез его развития, клиническое течение, лечебную тактику, такие пациенты получили название «плохие ответчики», «poor responders». В литературе [4; 29 и др.] это патологическое состояние известно также под названием низкий ответ яичников (НОЯ) или синдром слабого ответа яичников. В течение многих лет не было четкого и международно-признанного определения НОЯ и единых критериев, что было обусловлено недостаточным количеством исследований и разнородностью полученных данных. Заседанием специальной проблемной группы Европейского сообщества репродукции человека и эмбриологии ЕRSHE, которое состоялось в г. Болонья в 2011 году, было создано впервые утвержденное к практическому применению единое определение «плохих ответчиков» (Болонские критерии):

1. Поздний репродуктивный возраст матери (?40 лет) или любой другой фактор риска НОЯ (оперативные вмешательства на яичниках, СПВЯ, перенесенные воспалительные заболевания).

2. НОЯ в предыдущем цикле КОС (<3 ооциты в стандартном протоколе стимуляции).

3. Низкий тест овариального резерва (то есть ЧАФ <5-7 фолликулов или АМГ <0,5, 1 нг / мл).

Два и более из перечисленных критериев позволяют употреблять термин «плохой ответчик» в отношении пациента. Два эпизода НОЯ после максимальной стимуляции большинство исследователей считают достаточными для определения больного как «плохого ответчика» при отсутствии позднего репродуктивного возраста матери или пониженного ОРТ.

Тесты овариального резерва (ОРТ) обеспечивают косвенное измерение когорты антральных фолликулов, присутствующих в окне ФСГ в начале каждого менструального цикла. ОРТ помогают спрогнозировать индивидуальную реакцию на КОС. Некоторые сообщения проанализировали прогностическую ценность отдельных и комбинированных методов оценки овариального резерва, проведенных в базальных условиях. Из всех испытаний, ЧАФ и АМГ имели лучшую чувствительность и специфичность для прогнозирования ответа яичников. Тем не менее, даже эти маркеры овариального резерва в отдельных случаях дают 10-20% погрешность в оценке функционального состояния фолликулярного аппарата. Некоторые исследователи ставят под сомнение практическую пользу в клинической практике для прогнозирования овариального ответа в первом цикле ЭКО.

Лучшие пороговые значения для АМГ, представленные в диапазоне от 0,5 до 1,1 нг / мл, тогда как для ЧАФ значения изменяются от менее чем 5 до менее чем 7. С практической точки зрения, ЧАФ является наиболее широко используемым маркером овариального резерва, что обусловлено доступностью ультразвуковой методики [12]. Определение уровней ФСГ также может использоваться для оценки состояния фолликулярного аппарата, но значительно уступает по специфичности, с точки зрения прогнозирования НОЯ, таким маркерам овариального резерва, как АМГ и ЧАФ. Использование базальных уровней ФСГ, как маркера НОЯ, имеет прогностическую ценность только при высоких пороговых значениях ФСГ. Использование возраста женщины, объема яичников, уровней ФСГ, ингибина В значительно уступает по точности АМГ и ЧАФ в прогнозировании НОЯ. Прогностические критерии, такие как поздний репродуктивный возраст или снижены показатели ОРТ, отмена в предыдущем цикле ЭКО, получение менее 4 яйцеклеток в предыдущем цикле чаще всего используются сегодня для оценки риска НОЯ.

Остаются невыясненными многие аспекты лечебной тактики у женщин с НОЯ. Практически единственным методом коррекции НОЯ считается модификация протоколов КОС. Для улучшения яичникового ответа у пациенток с низким овариальным резервом предлагаются различные режимы стимуляции: использование коротких протоколов стимуляции, уменьшение дозы агонистов гонадотропин-рилизинг гормона (а-ГнРГ), использование антагонистов гонадотропин-рилизинг гормона (ант-ГнРГ) и прочее. Но основным компонентом этих модифицированных протоколов является увеличение дозы гонадотропных гормонов (гонадотропинов) (ГТ), то есть, более агрессивная стимуляция яичников. Результативность этих стратегий вызывает определенные сомнения. Некоторые исследователи [17; 24 и др.] отмечают меньший процент вывода из циклов, повышение частоты наступления беременности после применения модифицированных протоколов, другие авторы не наблюдают никакого улучшения результативности таких программ. Однако не существует единой мысли по выбору протокола КОС у пациентов со сниженными показателями ОРТ и высоким риском НОЯ, некоторые ученые считают более эффективными протоколы стимуляции с ант-ГнРГ, чем длинный протокол с а-ГнРГ, что обусловливает необходимость совершенствования существующих протоколов стимуляции и разработки схем адъювантной терапии.

Успешный результат ВРТ, в том числе оплодотворения in vitro, достижения беременности и рождения живого ребенка, зависит от многих факторов, среди которых активные кислородные формы (АФК) играют важную роль. Развитие оксидативного стресса (ОС) является одной из главных причин дефекта гамет или нарушения развития эмбрионов. ОС -- неспособность клетки преодолеть увеличение выделения активных форм кислорода и предотвратить повреждение клеточных структур в результате этого увеличения [27]. Это происходит потому, что процесс ЭКО происходит в искусственных условиях и не может воспроизвести точных условий, при которых возможно естественное оплодотворение. Среди важнейших факторов, не позволяющих процедуре ЭКО максимально имитировать естественное оплодотворение, это жесткий контроль уровня АФК, который поддерживается в пределах физиологических концентраций антиоксидантами в естественных условиях. С целью оптимизации качества эмбрионов и улучшения результатов ЭКО целесообразны профилактические меры, которые сведут к минимуму негативные последствия ОС при ВРТ. Один из способов достижения этой цели -- повышение антиоксидантной защиты эмбрионов от вредного воздействия окисления.

Свободные радикалы представляют собой молекулы или атомы с нечетным числом электронов [33; 38]. Хотя это явление необходимо для функционирования организма, свободные радикалы вредны в больших количествах и участвуют в патофизиологии различных заболеваний. Свободные радикалы химически активны и участвуют в цепных реакциях, которые вызывают дестабилизацию других молекул и генерируют еще больше свободных радикалов. АФК в высоких концентрациях способны вызвать клеточную токсичность и могут нарушать способность сперматозоидов оплодотворять яйцеклетки. Тем не менее, небольшое количество АФК необходима для регулирования различных клеточных функций.

Несмотря на улучшение методик ВРТ, половые клетки и эмбрионы, образующиеся в процессе ЭКО, подвержены влиянию потенциально АФК-индуцированными факторами. В пробирке риск развития оксидативного стресса больше, чем в естественных условиях, и его негативное влияние может быть усилено за счет отсутствия физиологических механизмов защиты, отсутствия природных антиоксидантов и наличии нескольких потенциальных источников АФК. Эти источники АФК в ходе процедуры ЭКО происходят эндогенно из гамет или с помощью экзогенных факторов окружающей среды. Отсутствие мер по укрощению АФК, их эндогенных и экзогенных источников, в конце концов приводит к развитию ОС, который негативно влияет на эффективность репродуктивных методик и исход беременности. Генерации АФК, особенно во время эмбрионального развития, связанные с чрезмерной активацией генома, эмбрионального уплотнения и штриховки, поскольку эти процессы требуют большого количества энергии. С другой стороны, эмбрионы подвергаются воздействию высоких уровней АФК, что снижает их качество и приводит к риску замедления и блока раннего эмбрионального развития.

Уровни АФК играют важную роль в аспектах женской репродукции, включая процессы созревания яйцеклеток, фолликулогенез, овуляцию и инволюцию желтого тела. Чрезмерный уровень АФК может влиять на цитоскелет ооцитов, снижать их качество, вызвать хромосомные анеуплоидии и приводить к нарушению развития эмбриона, что значительно ухудшает результат ЭКО.

Кумулюс-клетки образуются из относительно недифференцированных клеток гранулезы, окружающих яйцеклетку и состоят из кучевых клеток и внеклеточного матрикса. Кумулюс-клетки тесно взаимодействуют между собой и оказывают поддержку в развитии и созревании яйцеклеток, разделяют микросреду ооцитов и снижают избыток АФК. Эти клетки способны вырабатывать такие антиоксиданты, как супероксиддисмутаза (СОД), которые защищают ооцит от АФК-индуцированного повреждения. Более высокие уровни СОД в кумулюсных клетках значительно повышают успешность ЭКО. Повышенные уровни биомаркеров оксидативного стресса в кумулюсных клетках, наоборот, значительно ухудшают оплодотворения ооцитов и качество эмбрионов. Фолликулярная жидкость производится тека-клетками и гранулезой клеток и заполняет антральный фолликул. Низкие уровни АФК в фолликулярной жидкости могут быть использованы для прогнозирования потенциального успеха ЭКО. Беременность, полученная вследствие ИКСИ негативно связана с высоким уровнем АФК в фолликулярной жидкости, но положительно связана с общим содержанием в ней антиоксидантов. Хотя уровень АФК, как сообщается, выше при культивировании эмбрионов в лабораторных условиях, по сравнению с естественными, остается неясным, насколько процедура искусственного оплодотворения (используемые методы и условия) повышает уровни ОС.

К биомаркерам действия ОС относят 8-изопростагландин F2б (8-изопростан), 8-гидроксигуанозин и 8-гидрокси-2?-дезоксигуанозина. Высокие концентрации биомаркеров определяются в жидкостях тела или тканях пациентов с возрастными и дегенеративными заболеваниями [7].

Чувствительным методом определения интенсивности ОС является выявление в биологических образцах 8-изопростана (8-изо-простагландин F2б, 8-изо-PGF2б). 8-изопростан (8-ИСП) -- стабильная простагландин-F2-образная субстанция, которая формируется при окислении арахидоновой кислоты в клеточной мембране неферментативным путем, которая была предложена как новый индекс ОС.

Изопростаны появляются в тканях и плазме как следствие оксидативной деградации фосфолипидных мембран, отражая изменение целостности и изменчивости мембран под действием ОС. Они присутствуют в плазме и моче в нормальных условиях и повышаются при ОС. Уровень 8-ИСП позволяет оценить ОС и антиоксидантную защиту. Он также надежный индикатор целостности липидосодержащих образцов (сыворотка, плазма, клеточные препараты). Его уровень повышается с возрастом у здоровых особей. Уровень 8-ИСП повышается при многих нейродегенеративных заболеваниях, ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии.

8-ИСП -- стимулятор пролиферации сосудистых гладкомышечных и эндотелиальных клеток, сильный вазоконстриктор для сосудов почек и легких, стимулятор гиперпродукции коллагена в модели печеночного фиброза, медиатор гепаторенального синдрома и токсичности кислорода в легких, ингибитор агрегации тромбоцитов [2; 42].

Концентрация 8-ИСП в биологических жидкостях используется для мониторинга активности ОС. Согласно данным некоторых исследований, более высокие уровни концентрации 8-ИСП наблюдались, например, у курильщиков (24 ± 8 мкг / мл) и у пациентов с муковисцидозом (43 ± 7 пг / мл) по сравнению со здоровыми людьми (11 ± 4 мкг / мл), а также при артритах, катаракте в старших возрастных группах населения, гипертензии, астме, сахарном диабете II типа.

Особого внимания заслуживает вопрос определения биомаркеров ОС, в том числе 8-ИСП, при заболеваниях репродуктивной системы и бесплодии, поскольку это направление недостаточно освещено существующими литературными источниками.

Оксидативный стресс определяется как дисбаланс между окислителем (АФК) и антиоксидантным защитой в организме в пользу оксидантов [24; 43].

Мелатонин -- гормон фотопериодичности, выделяется преимущественно ночью, поэтому его выделение подавляется импульсами, поступающими из сетчатки глаза. Мелатонин синтезируется пинеалоцитами эпифиза (пинеальной железой) из серотонина, он подавляет секрецию гонадолиберина гипоталамусом и гонадотропинами передней доли гипофиза. При нарушении функции эпифиза в детском возрасте наблюдается преждевременное половое созревание. Инверсия влияния мелатонина на некоторые эндокринные функции в зависимости от режима освещения свидетельствует о том, что представление о мелатонине как об универсальном ингибиторе гонадотропной функции долгое время было достаточно упрощенным.

Таким образом, профилактическое применение пероральных антиоксидантов и использование их в качестве компонентов культуральных сред может принести значительную пользу в улучшении качества половых клеток и развития эмбриона. Тем не менее, остаются открытыми вопросы выбора соответствующих антиоксидантов, схемы их применения и комбинирования с другими препаратами.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Александрова А.А., Балахонов А.В., Беляева И.В., Виссарионов С.В., Даниленко О.В., Зиятдинова Г.М., Костик М.М., Курапеев Д.И., Ларионова В.И., Михайлов В.И., Ниаури Д.А., Плоткин В.Я., Рудник А.Ю., Строев Ю.И., Утехин В.И., Философов Н.Г., Чурилов Л.П., Шишкин А.Н. Системная патология соединительной ткани. -- Санкт-Петербург, 2014. - 368 с.

2. Алябьев Ф.В., Парфирьева A.M., Логвинов С.В. Морфометрические показатели надпочечников крыс в динамике общей гипотермии // Морфология. 2007. Т. 132. № 6. С. 52-56.

3. Аниконова Л.И., Команденко М.С., Шостка Г.Д., Дору-Товт В.П. Нефрогенная анемия в диализной популяции Санкт-Петербурга: эпидемиология, лечение // Нефрология и диализ. 2005. Т. 7. № 3. С. 346.

4. Апарцин К.А. Патогенетические механизмы развития послеоперационного гипоспленизма и способы его лечения // Bulletin of the International Scientific Surgical Association. 2006. Т. 1. № 2. С. 11-12.

5. Афонин А.А., Кравченко Л.В., Ефанова Е.А., Валенцева К.В., Левкович М.А. Способ прогнозирования нарушений адаптации новорожденных детей от матерей с хроническими воспалительными гинекологическими заболеваниями // Патент на изобретение RUS 2237900 22.04.2002

6. Боташева Т.Л., Линде В.А., Ермолова Н.В., Саргсян О.Д., Рогова Н.А. Особенности системы сосудистоэндотелиальных факторов роста при физиологической беременности в зависимости от пола плода // Медицинский вестник Юга России. 2013. № 4. С. 38-42.

7. Быканова М.А. Клиническая и функциональная межполушарная асимметрии у пациентов с болезнью Паркинсона: автореф. дисс. … канд. мед. наук. -- Москва, 2011. - 25 с.

8. Вербицкий Е.В. Моделирование взаимодействия пейсмекеров веретен сигма-ритма // Биофизика. 2005. Т. 50. № 5. С. 920-927.

9. Веселовская Н.Г., Чумакова Г.А., Отт А.В., Гриценко О.В. Неинвазивный маркёр инсулинорезистентности у пациентов с ожирением // Российский кардиологический журнал. 2013. № 6 (104). С. 28-32.

10. Герасименко М.Ю., Гейниц А.В., Москвин С.В., Астахов П.В., Бабушкина Г.В., Гущина Н.В., Дербенев В.А., Качковский М.А., Кончугова Т.В., Кочетков А.В., Кротов Ю.А., Кульчицкая Д.Б., Матушевская Е.В., Меньшикова И.В., Наседкин А.Н., Орехова Э.М., Агасаров Л.Г., Жуков Б.Н., Карнеев А.Н., Корчажкина Н.Б. и др. Лазерная терапия в лечебно-реабилитационных и профилактических программах: клинические рекомендации. -- Москва, 2015. - 80 с.

11. Гольдштейн Е.В., Козицына С.И., Грицай И.Г. Осложнения операции имплантации и их профилактика // Институт стоматологии. 2015. № 4 (69). С. 105-107.

12. Городин В.Н. Применение плазмафереза в терапии лептоспироза // Эфферентная терапия. 2003. Т. 9. № 1. С. 70.

13. Готье С.В., Ачкасов Е.Е., Шилов Е.М., Цирульникова О.М., Жирнова Т.Ю., Аршакян С.В. Физическая реабилитация в трансплантологии (обзор литературы) // Нефрология и диализ. 2013. Т. 15. № 3. С. 200-208.

14. Еремин М.В., Евсевьева М.Е., Кошель В.И. Хронический тонзиллит и дисплазия соединительной ткани. -- Ставрополь, 2008. - 123 с.

15. Ермолова Н.В. Патогенетические механизмы формирования наружного генитального эндометриоза и его стадий у пациенток репродуктивного возраста // Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук. -- Ростов-на-Дону, 2009. - 220 с.

16. Жарков А.Н., Ратников В.А., Бутко Д.Ю. Магнитно-резонансная томография в комплексной клинико-лучевой оценке прогрессирования дисциркуляторной энцефалопатии // Медицинская визуализация. 2005. № 2. С. 23-27.

17. Зиганшин А.М., Кулавский В.А. Состояние мышц тазового дна у женщин, перенесших преждевременные роды // В книге: Инновационные технологии в охране репродуктивного здоровья женщины Материалы Республиканской научно-практической конференции. 2007. С. 207-209.

18. Кадиева Ф.Г., Алискандиев A.M., Саидов М.З. Клинико-иммунологические особенности герпес-вирусных инфекций у новорожденных с задержкой внутриутробного развития // Вопросы современной педиатрии. 2006. Т. 5. № 1. С. 230.

19. Карпюк В.Б., Перова М.Д., Шубич М.Г. К изучению свежевыделенных аутологичных стромальных клеток подкожной жировой клетчатки для регенерации биологических тканей // Институт стоматологии. 2009. Т. 3. № 44. С. 74-76.

20. Киворкова А.Ю., Соловьев А.Г., Боев И.В. Применение биологической обратной связи в медико-психологической реабилитации жен военнослужащих // Экология человека. 2015. № 9. С. 3-6.

21. Кокина О.А., Гурьева В.А., Немцева Т.В. Заболеваемость сифилисом. влияние инфекции на течение и исходы беременности // Журнал акушерства и женских болезней. 2009. Т. LVIII. № 2. С. 28-33.

22. Константинова О.В., Дутов В.В., Катибов М.И., Трапезникова М.Ф., Яненко Э.К., Меринов Д.С. Опыт применения минеральной воды «Нафтуся» Збручанского месторождения в лечении пациентов с мочевыми камнями // Урология. 2013. № 6. С. 9-13.

23. Кубанова А.А., Фриго Н.В., Ротанов С.В., Нестеренко В.Г., Ловенецкий А.Н., Дударева Л.А. Опыт использования метода иммуноблоттинга для диагностики сифилиса // Вестник дерматологии и венерологии. 2006. № 2. С. 4-11.

24. Куташов В.А., Ульянова О.В., Хабарова Т.Ю., Скороходов А.П., Белинская В.В., Дутова Т.И., Дудина А.А., Титаренко А.А. Особенности диагностики и неврологических проявлений катастрофического антифосфолипидного синдрома // Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья. 2016. № 65. С. 117-123.

25. Левкович М.А., Орлов В.И., Дударева М.В. Анализ секреции цитокинов при угрозе прерывания беременности различного генеза // Российский аллергологический журнал. 2008. № 1. С. 153.

26. Липатова Е.Е. Показатели обмена соединительной ткани у больных анкилозирующим спондилоартритом под влиянием лечения с использованием лазеропунктуры // Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. -- Уфа, 1998. - 145 с.

27. Малышев И.И., Романова Л.П., Воробьева О.В. Микроскопическая морфология заживления механической травмы печени у плодов и новорожденных крысят при применении биологически активных веществ «трепел» и «сувар» // Вестник Чувашского государственного педагогического университета им. И.Я. Яковлева. 2010.№ 4. С. 117-121.

28. Матвеева Е.Л., Макушин В.Д., Чегуров О.К., Солдатов Ю.П. Понятие нормы в исследовании синовиальной жидкости // Клиническая лабораторная диагностика. 2002. № 10. С. 18.

29. Мигачева Н.Б., Печкуров Д.В., Зайнуллина О.Н. Иммунологические эффекты пробиотиков в профилактике аллергических заболеваний у детей // Вопросы детской диетологии. 2016. Т. 14. № 6. С. 25-32.

30. Мухин А.С., Отдельнов Л.А., Симутис И.С., Котова Т.Г. Комплексный подход к ведению периоперационного периода у больных с постнекротическими кистами поджелудочной железы // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». 2015. № 2. С. 43-48.

31. Окунев О.Б. Модели динамики демографических показателей населения России // Инновации и инвестиции. 2010. № 4. С. 20-23.

32. Омельченко В.П., Короткиева Н.Г., Мороз К.А., Гончарова З.А. Использование метода многомерного шкалирования для анализа электроэнцефалографических данных // Фундаментальные исследования. 2007. № 12-1. С. 117-118.

33. Панченков Д.Н., Баранов М.В., Логинов В.А., Серов И.А., Ким П.П., Костин A.Ю., Мороз О.В. Особенности течения острого панкреатита в условиях моделирования эффектов микрогравитации (экспериментальное исследование) // Анналы хирургической гепатологии. 2009. Т. 14. № 2. С. 89-93.

34. Пиневич А.А., Самойлович М.П., Шашкова О.А., Вартанян Н.Л., Полысалов В.Н., Киселева Л.Н., Карташев А.В., Айзенштадт А.А., Климович В.Б. Характеристика мезенхимальных стромальных клеток при раке молочной железы // Клеточные технологии в биологии и медицине. 2014. № 2. С. 84-91.

35. Пузин С.Н., Меметов С.С., Потапов В.Н., Балека Л.Ю., Рукодайный О.В., Храмов И.С. О классификациях и критериях, используемых при осуществлении медико-социальной экспертизы граждан федеральными государственными учреждениями медико-социальной экспертизы на современном этапе // Вестник Всероссийского общества специалистов по медико-социальной экспертизе, реабилитации и реабилитационной индустрии. 2016. № 1. С. 10-17.

36. Салмина А.Б., Инжутова А.И., Моргун А.В., Окунева О.С., Малиновская Н.А., Лопатина О.Л., Петрова М.М., Таранушенко Т.Е., Фурсов А.А., Кувачева Н.В. НАД+-конвертирующие ферменты в клетках нейрональной и глиальной природы: cd38 как новая молекула-мишень для нейропротекции // Вестник Российской академии медицинских наук. 2012. № 10. С. 29-37.

37. Самойлов А.С., Арутюнов Ю.А. Математическое моделирование сердечно-сосудистой системы для исследования гемодинамики, физико-механики и электрофизики миокарда новой топологии // Биомедицина. 2014. Т. 1. № 3. С. 104.

38. Слесаренко С.С., Федоров В.Э. Принципы хирургической тактики и лечения больных механической желтухой неопухолевого генеза // Анналы хирургической гепатологии. 2003. Т. 8. № 2. С. 115.

39. Углева Т.Н. Физическое развитие и ранняя адаптация новорожденных при ожирении женщин // Научный медицинский вестник Югры. 2013. № 2 (4). С. 48-55.

40. Упницкий А.А. Исследования с бисопрололом при хронической сердечной недостаточности: cibis, cibis II и cibis III // Качественная клиническая практика. 2008. № 2. С. 13-21.

41. Харламова Н.В., Чаша Т.В., Малышкина А.И., Панова И.А., Матвеева Е.А. Медицинская помощь детям, родившимся на сроке гестации 27 недель и менее // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2015. № 4. С. 31-32.

42. Хорева О.В. Клинико-морфологический анализ острой почечной недостаточности при материнской смерти: автореф. дисс. … канд. мед. наук. -- Челябинск, 2000. - 20 с.

43. Хритинин Д.Ф., Гарданова Ж.Р., Кулакова Е.В. Пограничные психические расстройства у женщин с бесплодием в программе «суррогатного материнства» в рамках лечения методом экстракорпорального оплодотворения // Психические расстройства в общей медицине. 2008. № 4. С. 6-8.

44. Шайдук А.М., Останин С.А., Коновалов В.К., Леонов С.Л., Козлов Д.Ю., Колмогоров В.Г., Лобанов М.Н. Проблема стандартизации масштаба при вычислении фрактальной размерности медицинских изображений // Известия Алтайского государственного университета. 2012. № 1-1. С. 233-235.

45. Шляпников М.Е., Жестков А.В., Арутюнян К.Н., Кияшко И.С. Микробиологическая характеристика родовых путей у родильниц после срочных и преждевременных самопроизвольных родов // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2011. Т. 13. № 2. С. 38.

46. Ermolova N.V. Implication of impaired cell regulatory processes in the development of external genital endometriosis // Российский вестник акушера-гинеколога. 2008. Т. 8. № 3. С. 33-36.

47. Martynova A.V., Balabanova L.A. Community-acquired pneumonias in different age groups on data of the far east of Russia // Respirology. 2014. Т. 19. № S3. С. 50.

48. Tjulandin S.A., Bias P., Buchner A., Elsдsser R., Gertz B., Kohler E., Lipatov O.N., Bakirov A.B. Epoetin theta with a new dosing schedule in anaemic cancer patients receiving nonplatinum-based chemotherapy: a randomised controlled trial // Archives of Drug Information. 2011. Т. 4. № 3. С. 33-41.

Размещено на Allbest.ru