Пробиотики и пребиотики

Размещено на http://www.allbest.ru/

Всемирная Гастроэнтерологическая Организация

Практические рекомендации

Пробиотики и пребиотики



Содержание

1. Пробиотики - концепция

1.1 История и определения

1.2 Что такое пробиотики

1.3 Пребиотики и синбиотики

1.4 Класс, виды и штаммы

2. Продукты, медицинская значимость и продажа

2.1 Рыночный потенциал

2.2 Медицинская значимость

2.3 Обоснованность - исследования и доказательства

2.4 Продукты: дозы и качество

2.5 Безопасность продукта

3. Пробиотики - научные данные

3.1 Микробная экосистема и иммунитет слизистой оболочки

3.2 Механизмы действия

4. Клиническое применение

4.1 Кардиоваскулярные заболевания

4.2 Рак толстой кишки

4.3 Диарея

4.4 Эрадикация Herlicobacter pylori

4.5 Печеночная энцефалопатия

4.6 Иммунный ответ

4.7 Воспалительная болезнь кишечника (ВБК)

4.8 Синдром раздраженного кишечника (СРК)

4.9 Мальабсорбция лактозы

4.10 Некротический энтероколит

4.11 Неалкогольная жировая болезнь печени

4.12 Профилактика системных инфекций

5. Пробиотики и доказательства - глобальная картина

Рекомендуемая литература



1. Пробиотики - концепция

1.1 История и определения

Сто лет назад, Илья Мечников (русский ученый, лауреат Нобелевской премии и профессор Пастеровского института в Париже) выдвинул теорию, что бактерии молочной кислоты (БМК) способствуют улучшению здоровья и долголетию. Он предположил, что «кишечная аутоинтоксикация» и возникающие вследствие ее вещества могут быть продавлены с помощью модификации кишечных бактерий и замены протеолитических микробов, таких как клостридиум, производящих токсические вещества (включая фенолы, индолы и аммиак после переваривания белков), на полезные микроорганизмы. Он разработал диету с добавлением молока, ферментированного бактерией, которую он назвал «Болгарской палочкой».

В 1917 году, еще до открытия сэром Александром Флемингом пенициллина, германский профессор Альфред Ниссле изолировал непатогенный штамм кишечной палочки из фекалий солдата Первой мировой войны, который не вызывал развития энтероколита во время тяжелой эпидемии шигеллеза. Заболевания желудочно - кишечного тракта и ранее часто лечились жизнеспособными непатогенными бактериями для изменения или замещения кишечных микроорганизмов. Штамм кишечной палочки Ниссле 1917 - один из немногих примеров не-БМК пробиотиков.

Бифидобактерия была впервые изолирована Анри Тиссье (Пастеровский институт) от новорожденного, получавшего грудное кормление, и названа им Bacillus bifidus communis. Тиссье утверждал, что бифидобактерии могут заменить протеолитические бактерии, вызывающие диарею, и рекомендовал введение бифидобактерий новорожденным, страдающим от этого синдрома.

Термин «пробиотики» впервые был введен в 1965 г. Лилли и Стиллуэллом; в противоположность антибиотикам, пробиотики были описаны как микробные факторы, стимулирующие рост других микроорганизмов. В 1989 г. Рой Фуллер подчеркнул необходимость жизнеспособности пробиотиков и выдвинул идею о их положительных действиях для пациентов.

Определение 1:

Пробиотики

· Живые микроорганизмы, которые при введении в адекватном количестве, оказывают положительный эффект на здоровье хозяина

Пребиотики

· Невсасывающиеся вещества, которые оказывают положительный физиологический эффект на хозяина, селективно стимулируя необходимый рост или активность кишечной микрофлоры

Синбиотики

· Продукты, содержащие пробиотики и пребиотики

Рис. 1 Электронная микрография Lactobacillus salivarius 118, адгезированной к Caco-2 клеткам (источник: Neurogastroenterol Motil 2007;19:166-72)



1.2 Что такое пробиотики

Пробиотики - это живые микроорганизмы, которые могут быть включены в состав различных типов пищевых продуктов, а также лекарственные препараты и пищевые добавки. Наиболее часто используются в качестве пробиотиков штаммы лактобактерий (рис. 1) и бифидобактерий. Также для этой роли могут подходить дрожжевые грибки рода сахаромицетов -- сахаромицеты Буларди и некоторые штаммы кишечной палочки. БМК, включая штаммы лактобактерий, которые использовались в течение тысячелетий для ферментации пищи, обладают двойным действием как ферментативные агенты и, дополнительно, потенциальным оздоравливающим эффектом. Тем не менее, строго говоря, термин «пробиотики» должен употребляться в отношении живых микроорганизмов, показавших в контролируемых исследования пользу для здоровья человека. Ферментация пищевых продуктов дает им характерный вкус и снижает их рН, что предотвращает заражение потенциальными патогенами. Ферментация в основном применяется в сохранении широкого спектра сельскохозяйственных продуктов (зерновые культуры, корнеплоды, клубни, фрукты и овощи, молоко, мясо, рыба и т.д.).

Определение 2:

Бактерия молочной кислоты (БМК)

· Функциональная характеристика непатогенных, нетоксичных, грамм-положительных, ферментативных бактерий, которые связаны с продукций молочной кислоты из карбогидратов, делает их совершенно незаменимыми для ферментации пищевых продуктов. В эту группу включены штаммы Lactobacillus, Lactococcus и Streptococcus thermophilus. Так как вид Bifidobacterium не связан с ферментацией пищи и таксономически отличается от других БМК, обычно его не включают в эту группу. Многие пробиотики также представляют собой БМК, но некоторые (например, определенные штаммы E.coli, спорообразные и дрожжевые, используемые в качестве пробиотиков) ими не являются.

Ферментация

· Процесс при котором микроорганизм трансформирует пищевой продукт в другое качество, обычно посредством молочной кислоты, этанола и других метаболических конечных продуктов.

1.3 Пребиотики и синбиотики

Пребиотики - это пищевые вещества (в основном состоящие из некрахмальных полисахаридов и олигосахаридов, плохо перевариваемых человеческими ферментами), которые питают определенную группу кишечных микроорганизмов.

В отличие от пробиотиков, большинство пребиотиков используются в качестве пищевых добавок - в бисквитах, кашах, шоколаде, пастообразных и молочных продуктах. Наиболее известные пребиотики:

* Олигофруктоза

* Инулин

* Галакто-олигосахариды

* Лактулоза

* Олигосахариды грудного молока

Лактулоза - это синтетический дисахарид, использующийся как препарат при лечении запоров и печеночной энцефалопатии. Пребиотическая олигофруктоза (ОФ) в естественном виде присутствует во многих пищевых продуктах, например в пшенице, луке, бананах, меде, чесноке и луке-порее. ОФ также может быть выделена из корня цикория или ферментативно синтезирована из сукрозы.

Ферментация ОФ в толстой кишке вызывает множество физиологических эффектов, включая:

* Повышение количества бифидобактерий

* Увеличение всасываемости кальция

* Увеличение объема каловых масс

* Уменьшение транзитного времени прохождения через желудочно-кишечный тракт

* Вероятно, снижение уровня липидов в крови

Увеличение количества бифидобактерий в толстой кишке обладает положительным эффектом для здоровья, посредством производства компонентов, ингибирующих потенциальные патогенны, снижением уровня аммиака в крови и производством витаминов и пищеварительных ферментов.

Синбиотики представляют собой соответствующую комбинацию пре- и пробиотиков. Синбиотический эффект совмещает эффекты тех и других.

1.4 Класс, виды и штаммы

Исследования пробиотиков дают возможность предположить о наличии у них многих положительных эффектов для здоровья человека. Тем не менее, конкретный эффект может быть приписан только исследуемому штамму (штаммам), но не видам и не целой группе БМК или другим пробиотикам.

Смысл штамм-специфичности эффектов состоит в следующем:

1. На каждый специфический штамм, перед поступления продуктов с ним в продажу, должна иметься документация, подтверждающая его положительные эффекты для здоровья.

2. Результаты исследований и обзорные статьи по специфическим штаммам не могут использоваться как доказательство эффективности неисследованных штаммов.

3. Исследования, показавшие эффективность определенного штамма в определенной дозе не могут служить доказательством его эффективности в дозе меньшей.

В вопросе функциональной эффективности также должна рассматриваться роль веществ носителей/наполнителей. Некоторые эффекты не могут быть воспроизведены при использовании другого носителя/наполнителя - например, за счет уменьшения жизнеспособности штамма.

Пробиотический штамм классифицируется классом, видом и альфанумерологическим названием. В научном сообществе существует согласованная номенклатура микроорганизмов - например, Lactobacillus casei DN-114 001 или Lactobacillus rhamnosus GG (рис. 2).

Рис. 2. Номенклатура микроорганизмов

Маркетинг и торговые наименования не регулируются, таким образом, компании могут называть свои продукты - пробиотики по собственному желанию - например, LGG.



2. Продукты, медицинская значимость и продажа

2.1 Рыночный потенциал

Высокопрофильные, содержащие пробиотики продукты пользуются огромным спросом в Европе, Азии и с недавнего времени в других регионах. Этот маркетинговый успех продвигает потребление продуктов, их разработку и исследования.

Пробиотики часто рекомендуются диетологами и, иногда, врачами общей практики. Множество таких продуктов доступно для приобретения (рис. 3).

Рис. 3. Спектр вмешательств, которые могут влиять на здоровье и заболевание

2.2 Медицинская значимость

Пробиотики рассчитаны на помощь организму человека, естественным образом имеющим кишечную флору. Некоторые пробиотики используются для профилактики развития диареи, вызванной применением антибиотиков, или как часть комплексного лечения вызванного антибиотиками дисбиоза. В проведенных исследованиях были показаны различные эффекты пробиотиков при многих желудочно - кишечных и экстракишечных нарушениях, включая воспалительную болезнь кишечника (ВБК), синдром раздраженного кишечника (СРК), вагинальные инфекции и расстройства иммунитета. Также некоторые пробиотики были исследованы в отношении эффекта при атопической экземе, ревматоидном артрите и циррозе печени. Имеются данные о клинических доказательствах роли пробиотиков в снижении уровня холестерина, но результаты различных исследований противоречивы.

В целом, наиболее сильные доказательства эффективности пробиотиков связаны с их использованием для улучшения функционирования кишечника и стимулирования иммунной системы.

2.3 Обоснованность - исследования и доказательства

Утверждения об эффективности пробиотиков могут принимать различные формы, в зависимости от предполагаемого использования продукта. Наиболее часто заявляется о связи пробиотиков с нормальной структурой и функционированием человеческого организма, что известно под названием «поддержка структуры - функции». Часто используются «мягкие» утверждения без упоминания заболевания. Тем не менее, они также должны быть подтверждены результатами двойных слепых, плацебо - контролируемых исследований с хорошим дизайном на человеке. Исследования in vitro и на животных моделях, хотя и важны для выработки клинической стратегии, не достаточны для утверждений о пользе продукта для здоровья.

Совет по Сельскохозяйственным Наукам и Технологиям (www.cast-science.org) опубликовал статью по пробиотикам, которая описывает необходимую информацию по утверждениям об их пользе.

* Не рекомендуется использовать термин «пробиотик» для продуктов, не имеющих четко описанных характеристик или не прошедших обстоятельного контролируемого исследования на пациентах.

* Размах исследований по пробиотикам резко вырос в последние годы: в 2001 - 2005 гг. было проведено в четыре раза больше исследований по сравнению с 1996 - 2000 гг.

* Существует значительный разрыв между некоторыми продуктами, доказавшими свою эффективность в исследованиях, и продуктами, заявленными как таковые, в торговой сети.

* Имеются документированные данные о неспособности некоторых продуктов подтвердить утверждения о количестве и типе микроорганизмов, содержащихся в них, и о количестве этого продукта, необходимом для эффекта.

* Практические рекомендации для проверки научных доказательств функциональных качествах и безопасности пробиотиков в пищевых продуктах, сформулированные рабочей группой FAO/WHO в 2002 г. должны служить отправной точкой для правительственных организаций в отношении политики к новым пробиотическим штаммам, предназначенным для использования в пищу населением.

* Производителям продуктов рекомендуется указывать класс, вид и штамм каждого пробиотика, а также количество жизнеспособных клеток в каждом штамме, остающееся до срока реализации продукта.

Таблица 1. Примеры пробиотических штаммов в различных продуктах

Штамм (альтернативная направленность)	Торговое название	Изготовитель
Bifidobacterium animalis DN 173 010	Activia	Danone/Dannon
Bifidobacterium animalis подвид lactis Bb-12		Chr. Hansen
Bifidobacterium breve Yakult	Bifiene	Yakult
Bifidobacterium infantis 35624	Align	Procter & Gamble
Bifidobacterium lactis HN019 (DR10)	Howara™ Bifido	Danisco
Bifidobacterium longum BB536		Morinaga Milk Industry
Enterococcus LAB SF 68	Bioflorin	Cerbios-Pharma
Escherichia coli Nissle 1917	Mutaflor	Ardeypharm
Lactobacillus acidophilus LA-5		Chr. Hansen
Lactobacillus acidophilus NCFM		Danisco
Lactobacillus casei DN-114 001	Actimel, DanActive	Danone/Dannon
Lactobacillus casei CRL431		Chr. Hansen
Lactobacillus casei F19	Cultura	Arla Foods
Lactobacillus casei Shirota	Yakult	Yakult
Lactobacillus johnsonii Lai (Ljl)	LCI	Nestle
Lactococcus lactis LI A	Norrmejerier
Lactobacillus plantarum 299V	GoodBelly, ProViva	NextFoods Probi
Lactobacillus reuteri ATTC 55730	Reuteri	BioGaia Biologies
Lactobacillus rhamnosus ATCC 53013 (LGG)	Vifit и другие	Valio
Lactobacillus rhamnosus LB21	Veram	Norrmejerier
Lactobacillus salivarius UCC118
Saccharomyces cerevisiae (boulardii) lyo	DiarSafe, UltraLevure и другие	Wren Laboratories, Biocodex, и другие
Исследовано как смесь: Lactobacillus acidophilus CL1285 & Lactobacillus casei Lbc80r	Bio K+	Bio K+ International
Исследовано как смесь: Lactobacillus rhamnosus GR-1 & Lactobacillus reuteri RC-14	FemDophilus	Chr. Hansen
Исследовано как смесь: VSL#3 (mixture of 1 strain of Streptococcus thermophilus, 4 Lactobacillus spp & 3 Bifidobacterium spp strains	VSL#3	Sigma-Tau Pharmaceuticals, Inc.
Исследовано как смесь: Lactobacillus acidophilus CUL60 & Bifidobacterium bifidum CUL 20
Исследовано как смесь: Lactobacillus helveticus R0052 & Lactobacillus rhamnosus R0011	A'Biotica и другие	Institut Rosell
Исследовано как смесь: Bacillus clausii strains O/C, N/R, SIN and T	Enterogermina	Sanofi-Aventis

2.4 Продукты: дозы и качество

Наиболее широко распространенными формами пробиотиков служат молочные продукты и продукты, усиленные пробиотиками (табл. 1).

Необходимая доза пробиотика сильно варьирует в зависимости от штамма и вида продукта. Хотя во многих продуктах, находящихся в свободной продаже, доза составляет 1 - 10 млрд КОЕ (колониеобразующих единиц), некоторые продукты эффективны в меньшей дозе, а другим требуется большая. Например, Bifidobacterium infantis показал эффективность в уменьшении симптомов СРК в дозе 100 миллионов КОЕ/сутки, в то время как в исследовании VSL#3 требовалось применение 300 - 450 млрд 2 раза в день.

Обобщенную дозу пробиотика определить не представляется возможным; все дозы основываются на результатах исследований, показавших пользу для здоровья пациента. Несмотря на существующий научный консенсус, не существует четкого определения термина «пробиотик». Минимальными критериями для пробиотических продуктов является то, что пробиотик должен быть:

* Определен по классу и штамму - исследования специфических пробиотических штаммов не могут применяться к любому продукту, заявленному как пробиотик.

* Живым.

* Получен в адекватной дозе к концу срока реализации (с минимальной вариабельностью между партиями товара).

* Обладать эффективностью, доказанной контролируемыми исследованиями на пациентах.

Так как стандарты содержания пробиотика и утверждений производителя не установлены повсеместно и/или не утверждены, производство (табл. 2) должно само поддерживать интеграцию в составе продукта и своих заявлений, так чтобы потребитель мог доверять категории продукта.

Таблица 2. Информация о поставщиках про- и пребиотиков

Компания	Описание
Biogaia	Культура Lactobacillus reuteri производится в трех различных формах: заморожено-высушенный порошок, заморожено-высушенные DVS (Direct Vat Set) гранулы и замороженные шарики
Bio K +	Изготовитель и продовец пробиотической смеси, включающей L. acidophilus и L. casei
Chr. Hansen	Пробиотическая культура “nu-trish” , сотстоящая из Probio-Tec, Yo-Fast других видов культуры «nu-trish» с четко очерченным профилем склеиваемости, который позволяет быструю ферментацию
Cerbios-Pharma	Производитель Enteroccoccus LAB SF 68
Danisco	Отдел культур микроорганизмов производит, развивает и продает культуры, технологии, коагулянты и ферменты для сыров, молочных и других пищевых продуктов, а также поставляет пробиотические культуры для пищевых продуктов и добавок и естественные пищевые протектанты
Danone	Производитель нескольких видов ферментированных молочных продуктов, содержащих пробиотики
DSM	Линия пробиотиков The Lafti составлена для стабильности, выживаемости микроорганизмов и их концентрации, содержит L. acidophilus (Lafti L10), L. casei (Lafti L26) и Bifidobacterium (Lafti B94)
GTC Nutrition	Короткоцепочечные фрукто-олигосахариды NutraFlora (scFOS) представляют собой тростниковый сахар или натуральными пребиотическими волокнами, получаемыми из сахарной свеклы
Lallemand	Эта канадская компания поставляет пробиотики и биодобавки в диетологическую, фармацевтическую и производящую «функциональную пищу» индустриям
National Starch	Основанный на кукурузе крахмало-резистентный продукт The Hi-Maize обладает многими эффектами, включая пребиотическое действие на ЖКТ
Orafti	Beneo Synergy1 - это уникальный, запатентованный обогащенный олигосахаридами инулиновый пребиотик, использовавшийся в знаменитом проекте SynCan по пребиотикам и раку толстой кишки
Probi	Эта биотехнологическая компания разрабатывает и патентут пробиотические штаммы, включая L. plantarum 299v и L. rhamnosus 271. L. plantarum 299 пока что не поступил в свободную продажу, но находится на стадии лицензирования
Proctor & Gamble	“Align” - это пробиотическая пищевая добавка, производимая P&G. Капсулы Align содержат Bifidobacterium infantis 35624
Sanofi-Aventis	Производитель штаммов Bacillus clausii O/C, N/R, SIN и T, продающихся в Европе, Азии и Южной Америке под названием Enterogermina
Sensus	Frutafit инулин и Frutalose фрукто-олигосахариды (FOS) - это растворимые диетические волокна с бифидогенными/пребиотическими свойствами, созданные для включение в различные продукты для обогащения, уменьшения количества калорий и замены сахара и жиров
Solvay	Производитель лактулозы (Дюфалак) для лечения запоров и печеночной энцефалопатии
Valio	Пробиотик Lactobacillus rhamnosus GG наиболее широко исследованный во всем мире и недавно лицензированный Dannon для рынка йогуртов в США. Семейство Gefilus, содержащее LGG, доступно в продаже во всем мире
VSL Pharmaceuticals	VSL#3 представляет собой смесь восьми штаммов с 450 миллиардами живых бактерий.
Winclove	Компания продает пробиотические штаммы для разнообразных целей.

2.5 Безопасность продукта

* Некоторые штамма лактобактерий и бифидобактерий являются нормальными, или естественным образом преходящими, представителями кишечной флоры и, как таковые, не вызывают инфицирования или токсичности.

* Традиционные бактерии молочной кислоты, с давних пор ассоциируемые с ферментированием пищи, в целом считаются безопасными для употребления, как часть пищевых продуктов и добавок, здоровой популяцией.

* Во многих странах не существует специальных постановлений, регламентирующих диетические добавки, или они значительно менее строги по отношению к рецептурным лекарственным препаратам.

* В настоящее время Федеральное Агентство по лекарствам и пищевым продуктам США (FDA) не одобряет любые утверждения о возможности пробиотиков снижать риск заболевания. Утверждения о «структуре - функции» используются в основном для пробиотиков, но они не требуют подтверждения FDA.

* Диетическая добавочная продукция варьирует среди производителей и, возможно, через какое-то время у одного производителя. Эффективность и побочные эффекты, вероятно, различаются между штаммами, продуктами, брендами, или даже между различными партиями одного и того же продукта. Покупаемые продукты могут не соответствовать форме, использованной в исследовании.

* Долгосрочные эффекты большинства диетических добавок, за исключением витаминов и минералов, не известны. Также многие диетические добавки долгосрочно не используются.

* Вопрос о безопасности был поднят в недавнем времени в связи с применением изолятов бактерий в высокой дозе у пациентов с тяжелыми формами заболеваний. Использование пробиотиков для лечения больных ограничено штаммами и показаниями с доказанной эффективностью, что описано в разделе 5. Тестирование или применение пробиотиков при других заболеваниях возможно только после одобрения этическим комитетом.

* На основании превалирования лактобактерий, как естественных представителей кишечной флоры, в ферментированной пище, и считающегося низким уровня инфицированности, безопасность этих микроорганизмов была подтверждена, а их патогенный потенциал признан достаточно низким.

* Основанные на Практических рекомендациях по Оценке Пробиотиков в Пищевых Продуктах FAO/WHO сообщения совместной рабочей группы FAO/WHO гласят о необходимости мультидисциплинарного подхода в оценке патологических, генетических, токсикологических, иммунологических, гастроэнтерологических и микробиологических аспектах безопасности применения новых пробиотических штаммов. Стандартная оценка токсикологии и безопасности не может быть применена, так как пробиотики предназначены для выживания и/или роста для обеспечения эффективности для здоровья человека.

Судя по научным перспективам, утверждения о соответственном описании пробиотика должны содержать:

* Указание класса и вида в соответствии с номенклатурой с научно обоснованными в настоящее время названиями.

* Направленность штамма.

* Количество жизнеспособных бактерий в каждом штамме к концу периода реализации.

* Рекомендуемые условия хранения.

* Безопасность в рамках рекомендуемого использования.

* Рекомендуемую дозу, которая должна основываться на произведении физиологического эффекта.

* Точное описание физиологического эффекта, в соответствии с существующими законами.

* Контактную информацию для постмарктингового наблюдения.



3. Пробиотики - научные данные

3.1 Микробная экосистема и иммунитет слизистой оболочки

Знания о микробной составляющей желудочно - кишечной экосистемы у здоровых и больных людей в настоящее время все еще ограничены (рис. 4).

* Кишечник содержит огромное количество микроорганизмов - 100 000 миллиардов, обитающих в основном в толстой кишке, и представленных сотнями видов бактерий. Многие бактериальные клетки в анализах кала не могут быть культивированы.

* На уровне видов и штаммов различие в микробной культуре между людьми очень высоко: каждый человек обладает четкой схемой бактериальной среды, частично обусловленной генотипом хозяина и первичной инициализацией при рождении, обусловленной вертикальной передачей от матери к ребенку.

* У здорового взрослого человека состав кала во времени не меняется. Доминирующими классами бактерий в кишечнике являются Bacteroidetes, Firmicutes и, в меньшей степени Actinobacteria.

Кишечная микрофлора формирует разнообразную и динамичную экосистему, включающую бактерии, Archaea и Eukarya ,которые адаптированы к жизни на поверхности слизистой оболочки кишечника или в его просвете

· Желудок и двенадцатиперстная кишка

- Содержат небольшое количество микроорганизмов: < 103 бактериальных клеток на грамм содержимого

- В основном лактобактерии и стрептококки

- Кислота, желчь и ферменты поджелудочной железы подавляют большинство микробов, попавших с пищей

- Фазовая пропульсивная моторная активность препятствует стабильной колонизации в просвете кишечника

· Тощая и подвздошная кишка

- Количество бактерий прогрессивно увеличивается от приблизительно 104 клеток в тощей кишке до 107 клеток на грамм содержимого в дистальных отделах подвздошной кишки.

· Толстая кишка

- Значительная популяция анаэробов: 1012 клеток на грамм содержимого кишечника

Рис. 4. Кишечная флора человека

Нормальное взаимодействие между кишечными бактериями и хозяином представляет собой симбиоз. Важным фактором воздействием флоры верхних отделов

ЖКТ на иммунную функцию служит большое количество организованных лимфоидных структур в слизистой оболочке тонкой кишки (Пейеровы бляшки). Их эпителий специализирован для захвата и отбора антигенов. Они содержат в себе зачаточные лимфоидные центры для возбуждения адаптивного иммунного ответа. В толстой кишке микроорганизмы могут пролиферировать с помощью ферментирования доступных веществ из пищи или эндогенной секреции.

Кишечник - это самый важный для иммунной функции орган человеческого тела: приблизительно 60% иммунных клеток организма находятся в его слизистой оболочке. Иммунная система контролирует ответы на: бактерия пробиотик иммунитет слизистый

* Белки, получаемые с пищей

- Профилактика пищевой аллергии

* Патогенные микроорганизмы

- Вирусы (ротавирус, полиовирус)

- Бактерии (Salmonella, Listeria, Clostridium и т.д.)

- Паразиты (Toxoplasma)

3.2 Механизмы действия

Пребиотики влияют на кишечную флору посредством увеличения числа полезных анаэробных бактерий и уменьшением популяции потенциально патогенных микроорганизмов (рис. 5). Пробиотики оказывают воздействие на желудочно - кишечную экосистему стимулируя иммунные механизмы слизистой оболочки и неиммунные механизмы через антагонизм/соперничество с потенциальными патогенами. Предполагается, что этот феномен вызывает положительные эффекты, включающие уменьшение частоты и тяжести диареи, и является одним из наиболее признанных действий пробиотиков. Пробиотики уменьшают риск развития рака толстой кишки на животных моделях, вероятно, за счет их роли в подавлении активности определенных бактериальных ферментов, которые могут повышать уровень прокарциногенов, но у человека этот факт не доказан. Для определения роли пробиотиков как терапевтических средств при ВБК все еще требуется проведение рандомизированных клинических исследований с хорошо разработанным дизайном.

Механизмы взамодействия пробиотик/хозяин

Симбиоз между микрофлорой и хозяином может быть оптимизирован с помощью фармакологических или диетологических вмешательств в кишечную микробную экосистему с помощью про- или пребиотиков.

ПРОБИОТИКИ

Иммунологические эффекты

- Активация локальных макрофагов для увеличения презентации антигенов B лимфоцитам и увеличения производства секреторного иммуноглобулина А (IgA) местно и системно

- Модулирование цитокиновых профилей

- Вызов гиперответа на пищевые аллергены

Неиммунологические эффекты

- Переваривание пищи и конкуренция за питательные вещества с патогенами

Рис. 5 Нормальная микрофлора и пробиотики взаимодествуют с хозяином в метаболической активности и иммунной функции, а также предотвращают колонизацию оппортунистических и патогенных микроорганизмов (источник: J Intern Med 2005;257:78-92)

- Изменение локальной pH для создания невыгодного местного окружающего пространства для развития патогенов

- Производство бактериоцинов для подавления патогенов

- Устранение супероксидных радикалов

- Стимуляция продукции эпителиального муцина

- Усиление барьерной функции кишечника

- Конкуренция с патогенами за адгезию

- Модификация патогенных токсинов

ПРЕБИОТИКИ

Метаболические эффекты: продукция коротко-цепочечных жирных кислот, жировой метаболизм, абсорбция ионов (Ca, Fe, Mg)

Усиление иммунитета хозяина (продукция IgA, цитокиновая модуляция и т.д.)



4. Клиническое применение

Существующие в настоящее время взгляды на клиническое использование пробиотиков или пребиотиков показаны ниже (в алфавитном порядке).

4.1 Кардиоваскулярные заболевания

* Роль пробиотиков и пребиотиков в профилактических целях и в снижении риска развития сердечно - сосудистых заболеваний до сих пор не доказаны.

4.2 Рак толстой кишки

* Исследование SYNCAN оценивало эффект олигофруктозы в сочетании с двумя пробиотическими штаммами у пациентов с риском развития рака толстой кишки. Результаты исследования позволяют предполагать, что синбиотический препарат может уменьшить экспрессию биомаркеров рака толстой кишки.

4.3 Диарея

Лечение острой диареи

* Различные пробиотические штаммы (см. табл. 3), включающие L. reuteri ATCC 55730, L. rhamnosus GG, L. casei DN-114 001 и Saccharomyces cerevisidae (boulardii) доказали свою эффективность в снижении тяжести и длительности острой инфекционной диареи у детей. Оральное применение пробиотиков уменьшает длительность диарейной болезни у детей приблизительно на 1 сутки.

* Несколько опубликованных мета-анализов, показавших убедительные данные, контролируемых клинических исследований позволяют предположить, что применение пробиотиков безопасно и эффективно. Полученные данные в исследованиях вирусного гастроэнтерита более убедительны по сравнению с бактериальной или паразитарной инфекцией. Механизм действия штамм - специфичен: существуют доказательства эффективности некоторых штаммов лактобактерий (например, Lactobacillus casei и GG Lactobacillus reuteri ATCC 55730) и Saccharomyces boulardii. Важным вопросом является время применения препаратов.

Профилактика острой диареи

* Для профилактики диареи у детей и взрослых имеются доказательства об эффективности Lactobacillus GG, L. Casei DN-114 001 и Saccharomyces boulardii в определенных специфических обстоятельствах (см. табл. 3).

Антибиотико-ассоциированная диарея

* При антибиотико-ассоциированной диарее единственными доказательствами эффективности являются исследования по S. boulardii или L. rhamnosus GG у взрослых и детей при применении антибиотика. Недавние исследования показали эффективность L. casei DN-114 001 при госпитализации взрослых пациентов для профилактики антибиотико-ассоциированной диареи и диареи, вызванной C. difficile.

Диарея при радиационном лечении

* Исследований VSL#3 (Lactobacillus casei, L. plantarum , L.acidophilus, L delbrueckii, Bifidobacterium longum, B. breve, B. infantis или Streptococcus thermophilus), для уверенности в результатах которых, по эффективности при диареи при радиационном лечении не проводилось.

4.4 Эрадикация Herlicobacter pylori

* Некоторые штаммы лактобактерий и бифидобактерий, также как и Bacillus clausii, вероятно уменьшают побочные эффекты антибиотикотерапии и способствуют согласию пациента на проведение лечения. Определенные штаммы эффективны в снижении побочных действий препаратов, но не влияют на уровень эрадикации. Недавно проведенный мета-анализ 14 рандомизированных исследований позволяет предположить, что добавление некоторых пробиотиков к анти - H. pylori антибактериальному лечению может оказаться эффективным в усилении эрадикации и помочь пациентам с ее пониженным уровнем. Существуют неподтвержденные данные об эффективности монотерапии пробиотиками без сопутствующей антибиотикотерапии. В целом, данные литературы дают возможность предположить, что определенные пробиотики могут быть полезны в качестве адъювантной терапии при эрадикации H. pylori с помощью антибиотиков.

Аллергия

* Наиболее существенным доказательством профилактики атопического дерматита является эффективность назначение определенных пробиотиков беременным женщинам и новорожденным детям в возрасте до 6 месяцев. Тем не менее, недавно проведенное клиническое исследование не подтвердило эти данные. В отношении лечения аллергической болезни получено мало сведений об эффективности специфических пробиотических штаммов у пациентов с атопической экземой. Также мало что известно о влиянии пробиотиков на профилактику пищевой аллергии.

4.5 Печеночная энцефалопатия

* Пребиотики, такие как лактулоза, широко используются для профилактики и лечения этого осложнения цирроза печени. Минимальная печеночная энцефалопатия разрешается в 50% случаев при применении синбиотической смеси (четыре штамма пробиотиков и четыре компонента клетчатки, включающей инулин и резистентный крахмал) в течении 30 дней.



4.6 Иммунный ответ

* Существуют доказательства того, что некоторые штаммы пробиотиков и пребиотическая олигофруктоза эффективны для повышения иммунного ответа. Непрямые доказательства этого были получены в исследованиях, направленных на профилактику острых инфекционных заболеваний (внутрибольничная диарея у детей, зимняя эпидемия гриппа), а также в работах, оценивающих ответ антител на введение вакцин.

4.7 Воспалительная болезнь кишечника (ВБК)

Поушит

* Есть весомые доказательства эффективности пробиотиков для профилактики первичного приступа поушита (VSL#3), а также для предотвращения рецидивов заболевания после терапии антибиотиками. Пробиотики могут быть рекомендованы пациентам с поушитом умеренной активности в ремиссии в качестве поддерживающей терапии. Язвенный колит

* Пробиотический штамм E. coli Nessle может быть эквивалентен мезасалазину в поддержании ремиссии язвенного колита. Существуют определенные доказательства этой эффективности.

Болезнь Крона

* Данные исследований эффективности пробиотиков при болезни Крона разочаровали, и недавно проведенный систематический обзор Cochrane показал, что при данном заболевании нет доказательств эффективности пробиотиков в поддержании ремиссии.

4.8 Синдром раздраженного кишечника (СРК)

* Несколько исследований продемонстрировали значительные терапевтические выгоды при применении пробиотиков по сравнению с плацебо. Уменьшение метеоризма кишечника в результате применения пробиотиков является важной находкой в опубликованных исследованиях; некоторые штаммы могут уменьшать боль и в дополнение к этому улучшать общее самочувствия (B. infantis 35624). Lactobacillus reuteri могут ослабить колики в течении недели применения, что показано в недавно проведенном исследовании, в котором участвовало 90 новорожденных, получавших грудное кормление, с инфантильными коликами. В целом, данные литературы позволяют предположить, что некоторые пробиотики уменьшают симптоматику СРК.

4.9 Мальабсорбция лактозы

* Streptococcus thermophilus и Lactobacillus delbrueckii подвид bulgaricus улучшают перевариваемость лактозы и уменьшают симптомы, относящиеся к ее непереносимости. Эти данные были подтверждены во множестве контролируемых исследований с применением йогуртов с живой культурой.

4.10 Некротический энтероколит

* Клинические исследования показали, что дополнительное применение пробиотиков снижает риск некротизирующего энтероколита у недоношенных новорожденных (менее 33 недель беременности). Системный обзор рандомизированных клинических исследований также показал снижение риска смерти в группах, получавших пробиотики. В целом, существуют существенные доказательства для применения пробиотических штаммов у недоношенных новорожденных.



4.11 Неалкогольная жировая болезнь печени

* Эффективность пробиотиков, как варианта лечения, не была достаточно доказана результатами рандомизированных клинических исследований.

4.12 Профилактика системных инфекций

* Доказательств эффективности пробиотиков и синбиотиков у критически больных взрослых пациентов в реанимационных отделениях в настоящий момент не достаточно.



5. Пробиотики и доказательства - глобальная картина

Таблица 3 приводит клинические состояния, при которых оральное применение специфических пробиотических штаммов показало эффективность и пользу для здоровья или терапевтического исхода заболевания по меньшей мере в одном правильно проведенном клиническом исследовании с хорошим дизайном. Уровень доказательности может варьировать между различными показаниями к применению. Указанные дозы рекомендованы по результатам исследований. Порядок размещения продуктов в таблице случаен и не отражает уровень эффективности. В настоящее время нет достаточных данных для сравнительной оценки уровня эффективности продуктов на основании результатов исследований

Таблица 3. Показания, основанные на доказательствах, для применения пробиотиков и пребиотиков в гастроэнтерологии

Показания	Продукт	Рекомендумая доза
Лечение острой инфекционной диареи у детей	L. rhamnosus GG	1010-1011 кое, 2 раза в день
	L. reuteri ATTC 55730	1010-1011 кое, 2 раза в день
	L. acidophilus + B. infantis	109 кое каждый, 3 раза в день
	S. cerevisiae (boulardii) Возраст 1 год	200 мг, 3 раза в день
Лечение острой инфекционной диареи у взрослых	Enterococcus faecium LAB SF68	108 кое, 3 раза в день
Профилактика антибиотико-ассоциированной диареи у детей	S. cerevisiae (boulardii) Возраст 1 год	250 мг, 2 раза в день
	L. rhamnosus GG	1010 кое 1 - 2 раза в день
	B. lactis BB12 + S. thermophilus	107 + 106 кое/г по формуле
Профилактика антибиотико-ассоциированной диареи у взрослых	Enterococcus faecium LAB	108 кое, 2 раза в день
	SF68
	S. cerevisiae (boulardii) Возраст 1 год	1 г или 3 x 1010 кое в день
	L. rhamnosus GG	1010-1011 кое, 2 раза в день
	L. casei DN-114 001 в ферментированном молоке с L. bulgaricus + S. thermophilus	1010 кое, 2 раза в день
	B. clausii (Enterogermina штаммы)	2 x 109 спор, 3 раза в день
	L. acidophilus CL1285 + L. casei Lbc80r	5 х 1010 кое, 1 раз в день
Профилактика внутрибольничной диареи у детей	L. rhamnosus GG	1010-1011 кфе, 2 раза в день
	B. lactis BB12 + S. thermophilus	108 + 107 кое/г по формуле
	B. lactis BB12	109 кое, 2 раза в день
	L. reuteri ATTC 55730	109 кое, 2 раза в день
Профилактика диареи, вызванной C. difficile у взрослых	L. casei DN-114 001 в ферментированном молоке с L. bulgaricus + S. thermophilus	1010 кое, 2 раза в день
	L. acidophilus + B. bifidum (Cultech штаммы)	2 х 1010 кое каждого, 1 раз в день
	S. cerevisiae (boulardii) Возраст 1 год	2 х 1010 кое в день
	Олигофруктоза	3 раза в день по 4 г
Адъювантная терапия при эрадикации H. pylori	L. rhamnosus GG	6 х 109 кфе, 2 раза в день
	B. clausii (Enterogermina штаммы)	2 х 109 спор, 3 раза в день
	AB йогурт с неспецифичными лакто- и бифидобактериями	5 х 109 живой культуры, 2 раза в день
	S. cerevisiae (boulardii) Возраст 1 год	1 г или 5 х 109 кое в день
	L. casei DN-114 в ферментированном молоке с L. bulgaricus + S. thermophilus	1010 кое, 2 раза в день
Уменьшение симптомов, связанных с неперевариваемостью лактозы	Обычный йогурт с L. bulgaricus + S. thermophilus	Йогурт, не обработанный температурно после пастеризации, содержит необходимые культуры для переваривания лактозы
Уменьшение некоторых симптомов при синдроме раздраженного кишечника	B. infantis 35624	108 кое, 1 раз в день
	L. rhamnosus GG	6 х 109 кое, 2 раза в день
	VSL# 3 mixture	4.5 х 1011 кое, 2 раза в день
	L. rhamnosus GG, L. rhamnosus LC705, B. breve Bb99, и Propionibacterium freudenreichii ssp. shermanii	1010 кое, 1 раз в день
	B. animalis DN-173 010 в ферментированном молоке с L. bulgaricus + S. thermophilus	1010 кое, 2 раза в день
Поддержание ремиссии при язвенном колите	E. coli Nissle 1917	5 х 1010 живой культуры, 2 раза в день
Профилактика и поддержание ремиссии при поушите	VSL# 3 смесь 8 штаммов (1 S. thermophilus, 4 Lactobacillus, 3 Bifidobacterium)	4.5 х 1011 кое, 2 раза в день
Лечение запоров	Лактулоза	20-40 г в день
	Олигофруктоза	> 20 г в день
Профилактика некротизирующего энтероколита у недоношенных новорожденных	B. infantis, S. thermophilus и B. bifidum	0,35 х 109 кое каждого штамма, 1 раз в день
	L. acidophilus + B. infantis (Infloran штаммы)	109 кое каждого, 2 раза в день
Профилактика послеоперационных инфекций	Синбиотик 2000: 4 бактериальных штаммов и клетчатка, включающая пробиотический инулин	1010 кое + 10 г клетчатки, 2 раза в день
Лечение печеночной энцефалопатии	Лактулоза	45-90 г в сутки



Рекомендуемая литература

1. Szajewska H, Skуrka A, Dylag M. Meta-analysis: Saccharomyces boulardii for treating acute diarrhoea in children. Aliment Pharmacol Ther 2007;25:257-64. PMID 17269987

2. Johnston BC, Supina AL, Ospina M, Vohra S. Probiotics for the prevention of pediatric antibiotic-associated diarrhea. Cochrane Database Syst Rev 2007;(2):CD004827. PMID 17443557

3. Rolfe VE, Fortun PJ, Hawkey CJ, Bath-Hextall F. Probiotics for maintenance of remission in Crohn's disease. Cochrane Database Syst Rev 2006;(4):CD004826. PMID 17054217

4. Mallon P, McKay D, Kirk S, Gardiner K. Probiotics for induction of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev 2007;(4):CD005573. PMID 17943867

5. Lirussi F, Mastropasqua E, Orando S, Orlando R. Probiotics for non-alcoholic fatty liver disease and/or steatohepatitis. Cochrane Database Syst Rev 2007;(1):CD005165. PMID 17253543

6. Osborn DA, Sinn JK. Probiotics in infants for prevention of allergic disease and food hypersensitivity. PMID 17943912

7. Tong JL, Ran ZH, Shen J, Zhang CX, Xiao SD. Meta-analysis: the effect of supplementation with probiotics on eradication rates and adverse events during Helicobacter pylori eradication therapy. Aliment Pharmacol Ther 2007;25:155-68. PMID 17229240

8. Deshpande G, Rao S, Patole S. Probiotics for prevention of necrotising enterocolitis in preterm neonates with very low birthweight: systematic review of randomised controlled trials. Lancet 2007;369:1614-20. PMID 17499603

9. Szajewska H, Ruszczy?ski M, Radzikowski A. Probiotics in the prevention of antibiotic-associated diarrhea in children: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Pediatr 2006;149:367-72. PMID 16939749

10. Szajewska H, Skуrka A, Ruszczynski M, Gieruszczak-Bialek D. Meta-analysis: Lactobacillus GG for treating acute diarrhoea in children. Aliment Pharmacol Ther 2007;25:871-81. PMID 17402990

11. Quigley EMM, Flourie B. Probiotics and irritable bowel syndrome: a rationale for their use and an assessment of the evidence to date. Neurogastroenterol Motil 2007;19:166-72. PMID 17300285

12. Lemberg DA, Ooi CY, Day AS. Probiotics in paediatric gastrointestinal diseases. J Paediatr Child Health 2007;43):331-6. PMID 17489821

13. Meurman JH, Stamatova I. Probiotics: contributions to oral health. Oral Dis 2007;13:443- 51. PMID 17714346

14. Floch MH, Madsen KK, Jenkins DJ, et al. Recommendations for probiotic use. J Clin Gastroenterol 2006;40:275-8. PMID 16633136

15. Fedorak RN, Madsen KL. Probiotics and prebiotics in gastrointestinal disorders. Curr Opin Gastroenterol 2004;20:146-55. PMID 15703637

16. Lenoir-Wijnkoop I, Sanders ME, Cabana MD, et al. Probiotic and prebiotic influence beyond the intestinal tract. Nutr Rev 2007;65:469-89. PMID 18038940

17. Sazawal SG, Hiremath U, Dhingra P, Malik P, Deb S, Black RE. Efficacy of probiotics in prevention of acute diarrhoea: a meta-analysis of masked randomised, placebo-controlled trials. Lancet Infect Dis 2006;6:374-82. PMID 16728323

18. Hickson M, D'Souza AL, Muthu N, et al. Use of probiotic Lactobacillus preparation to prevent diarrhoea associated with antibiotics: randomized double blind placebo controlled trial. BMJ 2007;335:80. PMID 17604300

19. O'Mahony LJ, McCarthy J, Kelly P, et al. Lactobacillus and bifidobacterium in irritable bowel syndrome: symptom responses and relationship to cytokine profiles. Gastroenterology 2005;128:541-51. PMID 15765388

20. Giralt J, Regadera JP, Verges R, et al. Effects of probiotic Lactobacillus casei DN-114001 in prevention of radiation-induced diarrhea: results from multicenter, randomized, placebo-controlled nutritional trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008; Feb 1 [Epub ahead of print]. PMID 18243569

21. Allen SJ, Okoko B, Martinez E, Gregorio G, Dans LF. Probiotics for treating infectious diarrhoea. Cochrane Database Syst Rev 2004;(2):CD003048. PMID 15106189

22. Gibson GR, Roberfroid MB. Dietary modulation of the human colonic microbiota: introducing the concept of prebiotics. J Nutr 1995;125:1401-12. PMID 7782892

23. Van Loo JV, Gibson GR, Probert HM, Rastall RA, Roberfroid MB. Dietary modulation of the human colonic microbiota: updating the concept of prebiotics. Nutr Res Rev 2004;17:259-75.

Размещено на Allbest.ru