Клинико-экспериментальное обоснование положительного воздействия гипотензивных препаратов на дефект слизистой оболочки желудка при язвенной болезни

Размещено на http://www.allbest.ru/

Клинико-экспериментальное обоснование положительного воздействия гипотензивных препаратов на дефект слизистой оболочки желудка при язвенной болезни

О.М. Михеева, Л.Б. Лазебник,

Н.И. Белостоцкий, С.Г. Хомерики



Введение

Гемодинамические нарушения, свойственные артериальной гипертонии (АГ), играют существенную роль в патогенезе язвенной болезни желудка (ЯБЖ) [55]. Так, при сердечно-сосудистых заболеваниях нарушается тонус крупных сосудов, уменьшается сердечный выброс, преобладает спастический тип микроциркуляции. Стенки крупных артерий становятся толще и жестче. Вместе с гипертрофией гладкомышечных клеток сосудов увеличивается экстрацеллюлярный матрикс, включающий преимущественно эластин и коллаген. В стенках сосудов развиваются дистрофические и некробиотические изменения в виде набухания и некроза эндотелия, слущивания и разрыхления базальнои мембраны, повышения плазматического пропитывания.

Количество мелких артерий, питающих слизистую оболочку желудка (СОЖ), уменьшается, часть внутриорганных артерий и шунтов облитерируется. Это оказывает негативное воздействие на поверхностный эпителий СОЖ, что приводит к межклеточному отеку, истончению, укорочению, извилистости желудочных желез, снижению слоя ямочного эпителия и общего числа клеток в железе [27,35,66].

Иначе говоря, образование язв СОЖ у больных с АГ связано со снижением локального кровообращения и защитного барьера [6-8,21,38,46], а основными факторами агрессии являются гипоксия и связанные с ней трофические нарушения [17-20,71,79].

Так, у лиц пожилого возраста ЯБЖ сопутствует патология сердечно-сосудистой системы: ИБС встречается у 36,5%, АГ - у 34,5% пациентов [58,65]. А больные старше 60 лет составляют около 10 % среди всех больных ЯБЖ [23,24].

Примерно у одной трети больных с АГ формируется хроническая ишемическая болезнь органов пищеварения, наиболее частым проявлением которой являются язвенные поражения СОЖ [56].

Тканевая гипоксия и ацидоз СОЖ активизируют тканевую калликреинкининовую систему, что способствует еще большему расстройству микроциркуляции и повреждению клеточных элементов. Сосудистая система СОЖ чувствительна к возрастанию уровня ангиотензина II (А II), эффекты которого реализуются путем увеличения сократимости сосудов.

При АГ хроническая гиперактивация ренинальдостероновой системы (РАС) является важнейшим фактором развития эндотелиальной дисфункции. Повышение активности ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), расположенного на поверхности эндотелиальных клеток, катализирует распад брадикинина. Уменьшение стимуляции брадикининовых-рецепторов эндотелия приводит к уменьшению продукции эндотелий-зависимого фактора релаксации - оксида азота. В результате возникающих структурно-функциональных изменений повышается склонность сосудов к вазоконстрикции и нарушается их способность адекватно реагировать на сосудорасширяющие стимулы [15].

Фармакологические эффекты ингибиторов АПФ связаны с торможением активности ферментов РАС.

Ингибиторы АПФ, являясь системными вазодилататорами и цитопротекторами, улучшают регионарное кровообращение, повышают фибринолитическую активность крови и обладают противовоспалительными свойствами [64].

Протективное влияние ингибиторов АПФ в отношении атеросклероза обусловлено снижением уровня А II и повышением продукции окиси азота с улучшением функции эндотелия сосудов [39], которое сопровождается возрастанием кровотока желудка более чем в 3 раза и снижением уровня язвообразования СОЖ [70,74]. Ингибиторы АПФ, улучшая показатели гемодинамики, нормализуют моторно-эвакуаторную функцию желудка [45].

В то же время (b-адреноблокаторы, вызывая периферическую вазодилатацию, устраняют гемодинамическую перегрузку сердца и уменьшают вазопрессорные симпатико-адреналовые эффекты [5,30]. Поверхностными эпителиальными клетками антрального отдела желудка вырабатывается содержащая бикарбонаты слизь, защищающая поверхностный эпителий желудка от кислотно-пептической агрессии и механического повреждения. Уровень секреции бикарбонатов определяется объемом кровоснабжения СОЖ [62], на который могут оказывать влияние и (b-адреноблокаторы. Они также обладают антисекреторным действием, подавляя секрецию гастрина [4,22,31]. Кроме того, b-адреноблокаторы повышают тонус нижнего сфинктера и усиливают моторику ЖКТ [57].

Несмотря на достаточно частое совместное течение у больных ЯБЖ и АГ от 11 % [33] до 50 % [13], особенности такого сочетания остаются малоизученными, а одним из наиболее важных вопросов является возможность использования при ЯБЖ гипотензивных препаратов, предусматривающих положительное воздействие на СОЖ с целью повышения эффективности терапии данных заболеваний.

Цель работы - с учетом клинико-морфологических особенностей ЯБ у больных с АГ и экспериментальных данных обосновать положительное воздействие антигипертензивных препаратов на язвенный дефект СОЖ.



Материал и методы исследования

Было обследовано 113 больных с ЯБ, разделенных на три группы, сопоставимые по количеству, возрасту и полу (табл.1).

Табл. 1

Клиническая характеристика больных

Группы (количество больных)	Возраст, лет	Женщины (ж) % Мужчины (м) %	Длительность АГ, лет	Длительность ЯБ, лет
1-я группа (n=34)	65,0±2,9	ж 23 (67,65%) м 11 (32,35%)	17,2±7,1	5,8±2,1
2-я группа (n=39)	64,7±2,1	ж 21 (53,85%) м 18 (46,15%)	5,4±3,1	22,1±5,8
3-я группа (n=40)	63,5±3,2	ж 21 (52,5%) м 19 (47,5%)	-	15,7±3,2

Примечание: АГ - артериальная гипертония, ЯБ - язвенная болезнь

1-я группа - 34 больных с длительно текущей АГ (17,2 ± 7,1 лет) и присоединившейся ЯБ (5,8 ± 2,1 лет), 2-я группа - 39 больных с коротким анамнезом АГ (5,4 ±3,1 лет) на фоне длительно текущей ЯБ (22,1 ± 5,8 лет), 3-я группа (контрольная) - 40 больных с ЯБ и нормальным уровнем АД.

Как видно из данных табл. 2, по локализации язва желудка (ЯЖ) чаще встречалась в 1-й группе - у 14 больных с длительно текущей АГ (41,18%), реже во 2-й группе - у 11 больных (28,21%) и в 3 группе - у 10 больных (25 %). Возможно, это связано с тем, что у больных ЯБ на фоне АГ ухудшается кровообращение в СОЖ, что в конечном итоге может приводить к дистрофическим изменениям с образованием ЯЖ.



Табл. 2

Клиническая характеристика больных

Группы (количество больных)	Язва желудка	Язва двенадцатиперстной кишки	Язвы желудка и двенадцатиперстной кишки
1-я группа (n=34)	14 (41,18%)	16 (47,05%)	4 (11,77%)
2-я группа (n=39)	11 (28,21 %)	25 (64,10%)	3 (7,69%)
3-я группа (n=40)	10 (25%)	25 (62,5%)	5 (12,5%)

Язва двенадцатиперстной кишки реже выявлялась у больных 1-й группы (47,05%), чем у больных с длительным анамнезом ЯБ 2-й и 3-й групп (64,1 и 62,5% соответственно).

Таким образом, наличие у больных сердечно-сосудистой патологии, в частности АГ, может являться фактором риска развития ЯБЖ.

На основании жалоб, данных анамнеза и обследования (анализы крови, УЗИ органов брюшной полости, эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) с биопсией для оценки морфологических изменений СОЖ, ультразвуковая допплерография (УЗДГ) сосудов брюшной полости, суточное мониторирование АД (СМАД), ЭХОКГ) установлено наличие ЯБ и АГ.

Helicobacter pylori (HP) диагностировали с помощью дыхательного аммонийного хелик-теста ("Хелик-аппарат" производства ОАО "АМА", Санкт-Петербург), уреазного теста (Mikro-La-Test, Pliva Lachema, Чехия) и цитологически (Crash-cytology) с окраской препарата по Грамму.

Морфологическое состояние СОЖ больных ЯБ оценивали с помощью светооптической микроскопии гистологических препаратов биоптатов СО из области язв на срезах, толщиной 6-7 микрон. Биоптаты СОЖ фиксировали в 10-процентном формалине и после обычной проводки заключали в парафин. Срезы окрашивали гематоксилином и эозином по Мэлори и Ван-Гизону. Степень гистологических изменений СОЖ оценивали в соответствии с визуально-аналоговой шкалой по модифицированной Сиднейской системе в интерпретации Л.И. Аруина [3]. Для получения точной морфологической картины изучали 5 биоптатов из СОЖ антрального и фундального отделов.

При гистологическом анализе биоптатов особое внимание уделяли изменениям микроциркуляции в СОЖ, поскольку у больных АГ значительная роль в возникновении язв отводится изменениям в сосудистой системе [16]. антигипертензивный язвенный желудок гипертензия

Для изучения кислотообразующей функции использовали двухчасовую интрагастральную рН-метрию отечественным прибором "Гастроскан-5М". При помощи системы трех датчиковых рН-зондов, оснащенных сурьмяно-каломелевыми электродами, непрерывно регистрируется уровень рН в различных отделах желудка с последующей компьютерной обработкой полученной информации [29,32,42]. При исследовании определяли только базальную секрецию без применения стимуляторов.

Больным 1-й и 2-й групп назначали антигипертензивные препараты: ингибиторы АПФ (эналаприл в дозе 20 мг/сут) или в-адреноблокаторы (метопролол в дозе 100 мг/сут) в течение всего срока нахождения в стационаре. Больные всех групп по поводу ЯБ получали омепразол в дозе 40 мг/сут. При обнаружении HP согласно рекомендациям (Маастрихт-III, 2005) проводили эрадикационную терапию кларитромицином в дозе 1000 мг/сут и амоксициллином в дозе 2000 мг/сут 7 дней.

На 21-е сутки проводили контрольную ЭГДС и СМАД.

Для оценки эффективности данных гипотензивных препаратов проводили СМАД с помощью монитора АВРМ-02 фирмы "Meditech" (Венгрия) осциллометрическим методом измерения АД в свободном двигательном режиме. Объединенный национальный комитет по лечению повышенного АД (ОНК IV, 1997) рекомендует проводить исследование с интервалами: с 6.00 до 22.00 - 15 мин, с 22.00 до 6.00 - 30 мин [73, 81]. Данные обрабатывали с помощью программы ABPMBase 1,42.

СМАД позволяет более информативно и достоверно изучить эффективность антигипертензивной терапии, чем оценка клинического АД [54].

С целью оценки гипотензивного эффекта препаратов по данным СМАД определяли средние показатели АД. В норме в дневные часы АД не должно превышать 140 и 90 мм рт. ст., в ночные часы - 120 и 80 мм рт. ст. В качестве показателя нагрузки давлением оценивали временной индекс (ВИ) - процент времени, в течение которого АД превышает критический уровень за определенные временные периоды (в соответствии с рекомендациями Американского гипертонического общества ВИ более 30% свидетельствует о наличии повышенного АД) [2,72,75,82].

Эффективность гипотензивной терапии оценивали через 3 недели по уровню ВИ АД СМАД: хорошая - при ВИ АД менее 30%, неудовлетворительная - ВИ АД более 30%.

Протокол эксперимента. В экспериментальной части работы использовали белых крыс (самцы) с массой тела 250-350 г. Формировали язвы аппликацией ледяной уксусной кислотой в течение 60 с на серозную оболочку [78] передней стенки желудка [76]. Через 7 дней оценивали площадь язвенного дефекта (мм2) и морфологические изменения СОЖ на фоне лечения ингибитором АПФ (0,04 мг/кг эналаприла), (в-адреноблокаторами (2,0 мг/кг атенолола и 2,0 мг/кг метопролола) и при спонтанном заживлении язвы (контроль). Препараты вводили в 1 мл физиологического раствора внутрибрюшинно 1 раз в день. Дозы препаратов рассчитывали с учетом применяемых дозировок при лечении больных с АГ. Контрольным животным внутрибрюшинно вводили 1 мл физиологического раствора в течение 7 дней.

Для оценки гистологических изменений в СОЖ использовали качественно-количественные критерии микроциркуляторных нарушений по методике В.А. Ткачева и соавт. [59]. Нарушение микроциркуляции в СОЖ оценивали в баллах с определением внесосудистых, сосудистых и внутрисосудистых изменений. В категории внесосудистых нарушений определяли отек периваскулярной ткани, геморрагии, количество и глубину их расположения. В обобщенном виде эти изменения оценивали как периваскулярный микроциркуляторный индекс (ПМИ). Сосудистые микроциркуляторные изменения включали расширение венул и капилляров, состояние сосудистой стенки, аневризмы микрососудов, которые определялись как сосудистый микроциркуляторный индекс (СМИ). Гистологические картины сосудистого стаза с тромбами в венулах и капиллярах оценивали как внутрисосудистый микроциркуляторный индекс (ВМИ). Сумма баллов этих индексов составляла общий микроциркуляторный индекс (ОМИ).

Для статистической обработки данных использовали программу "Статистика" версия Excel 5.0. Для каждого показателя вычисляли среднее значение и стандартное отклонение от среднего значения. Статистически достоверными считали различия при р < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

В данном исследовании изучали особенности морфологических и микроциркуляторных изменений СОЖ у больных с АГ и ЯБ.

Морфологическая оценка состояния СОЖ свидетельствует о том, что у больных ЯБЖ АГ усугубляет структурные изменения СОЖ. Это определяется усилением атрофических процессов СОЖ в антральном и фундальном отделах с глубокими нарушениями в системе микроциркуляции.

Согласно полученным данным при морфологическом исследовании биоптата язв СОЖ у больных с АГ обнаруживали нарушения микроциркуляции, которые характеризовались отеком периваскулярной ткани, склеротическим поражением терминальных артериол и их облитерации при нерезко выраженной воспалительной реакции.

Внутрисосудистые микроциркуляторные изменения характеризовались стазом в венулах и капиллярах, уменьшением количества микрососудов, сужением артериол, расширением и полнокровием венул, нарушением артериоловенулярного соотношения (рис.1).

Рис. 1 Атония капилляров в крае хронической язвы желудка

Всем больным проводили СМАД. Как видно из данных табл. 3 и 4, у больных 1-й группы (с длительным анамнезом АГ) в сравнении с больными 2-й группы выявлены наиболее высокие показатели САД, ВИ САД, что косвенно может указывать на более выраженное атеросклеротическое поражение аорты и крупных сосудов у больных 1-й группы, что может приводить к ухудшению микроциркуляции в СОЖ и способствовать развитию язвенного дефекта.

Табл. 3

Изменение показателей СМАД больных на фоне лечения эналаприлом

Показатель	1-я группа (n=17) до и после лечения	2-я группа (n=19) до и после лечения	3-я группа (n=20)
Среднее САД мм рт. ст.	149,82±3,25	126,88±8,70**	130,46±7,72	122,55±3,94*	119,15±3,57
Среднее ДАД мм рт. ст.	86,06±3,01	80,65±4,18*	78,2±4,80	72,81±2,79**	69,30±4,56
Временной индекс САД, %	70,71±7,37	24,11±7,88**	34,03±8,82	21,05±7,01*	22,21±3,37
Временной индекс ДАД, %	49,53±6,80	22Ю06±9,25**	31,50±6,96	13,47±3,87**	13,12±2,43

Примечание для табл. 3 и 4: * р < 0,05, ** р < 0,001

По данным СМАД, на фоне лечения эналаприлом в дозе 20 мг/сут и метопрололом в дозе 100 мг/сут выявлена хорошая эффективность во всех группах больных с достоверным снижением АД и ВИ АД.

Табл. 4

Изменение показателей СМАД больных на фоне лечения метопрололом

Показатель	1-я группа (n=17) до и после лечения	2-я группа (n=20) до и после лечения	3-я группа (n=20)
Среднее САД мм рт. ст.	140,08±5,15	128,50±6,57**	129,98±6,57	121,11±3,37**	120,11±3,13
Среднее ДАД мм рт. ст.	85,38±10,54	72,39±7,23*	80,24±4,27	72,69±3,26**	68,45±4,70
Средняя ЧСС уд. в мин	71,39±7,38	67,29±6,8*	77,20±4,11	71,45±4,11*	76,55±5,74
Временной индекс САД, %	49,18±6,78	27,10±4,40**	32,40±6,27	18,91±5,53*	21,56±5,43
Временной индекс ДАД, %	35,43±8,16	19,72±8,14*	31,75±6,22	14,60±4,83**	12,45±6,76

Одной из причин язвообразования в СОЖ является нарушение кровоснабжения, на которое оказывает значительное влияние сократительная способность миокарда, поэтому мы оценивали показатели ЭХОКГ у пациентов с АГ и ЯБ (табл. 5).

Табл. 5

Показатели центральной гемодинамики у больных с ЯБ в сочетании с АГ

Показатели	1-я группа (n=34)	2-я группа (n=39)	р<0,05 между 1-й и 2-й группами
Масса миокарда, г	236,5±19,7	168,6±17,4	*
ИММ, г/м2	121,5±14,9	111,2±15,3	,-
ОПСС, дин/см/с-5	1936,5±68,5	1659,3±37,3	*
СИ, мл/м2	2233,5±29,1	2868±131,6	-
УО, см3	68,15±1,2	78,1±11,8	-
МО, мл	4363±102,0	5102±149,5	*
ФВ, %	51,7±6,0	56,1±10,2	-

Признаком поражения левого желудочка (ЛЖ) при АГ является его гипертрофия. Как видно из данных табл. 5, полученные результаты свидетельствуют о статистически значимом увеличении массы миокарда ЛЖ (ММЛЖ) в группе больных с длительным анамнезом АГ.

Приспособительные изменения кровоснабжения органов брюшной полости при АГ в соответствии с их потребностями осуществляется посредством увеличения общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС), особенно у больных 1-й группы (1936,5 ± 68,5 дин/см/с-5). У больных 2-й группы выявлено незначительное повышение сердечного индекса (СИ) при нормальных значениях ОПСС. У больных с длительным анамнезом АГ отмечается уменьшение ударного и минутного объемов (УО и МО) вследствие снижения площади сечения сосудов за счет их атеросклеротического поражения.

Полученные нами результаты свидетельствуют о достоверном увеличении ММЛЖ, ОПСС и снижении фракции выброса у больных с длительно существующей АГ по сравнению со 2-й группой, что указывает на более выраженные изменения сердечно-сосудистой системы.

УЗДГ органов брюшной полости позволяет проводить качественную и количественную оценку кровотока, измеряя ее линейную и объемную скорости, что косвенно может отражать кровоснабжение органов.

Как видно из табл. 6, гемодинамически значимые атеросклеротические изменения сосудов брюшной полости у пациентов с АГ проявляются уменьшением диаметра сосудов с повышением скоростей кровотока и индекса резистентности, которые могут рассматриваться как феномен редуцированного кровообращения в терминальных ветвях магистральных сосудов и являться причиной нарушения микроциркуляции СОЖ.

Табл. 6

Оценка кровотока по данным УЗДГ в различных группах

Группы	Линейная скорость кровотока (ЛСК)	Объемная скорость кровотока (ОСК), мл/мин	RI
	см/с	средняя	минимальная
Чревный ствол
1-я группа	199,6±2,3	96,6±1,5	49,9±1,1	2239,5±58	0,80±0,1
2-я группа	168,3±3,1	84,4±1,4	46,3±1,2	1935,7±34	0,71±0,1
3-я группа	169,5±2,5	79,7±1,7	43,8±1,4	1954,3±39	0,8±0,12
Общая печеночная артерия
1-я группа	127,6±2,1	63,8±1,5	40,1±1,2	859,8±10	0,83±0,13
2-я группа	117,4±2,0	60,5±1,3	31,6±1,1	823,1±14	0,75±0,14
3-я группа	114,7±2,5	57,1±1,4	29,2±1,3	827,5±13	0,82±0,1
Верхняя брыжеечная артерия
1-я группа	155,3±2,6	52,3±1,9	23,5±1,1	1819,1±41	0,89±0,12
2-я группа	145,6±2,1	48,4±1,1	24,7±1,3	1496,1±25	0,86±0,1
3-я группа	162,6±2,2	56±1,2	22±1,1	1643,3±38	0,85±0,12
Селезеночная артерия
1-я группа	116,4±2,7	57,6±1,9	31,4±1,1	1165,1±41	0,81±0,1
2-я группа	104,1±2,4	60,5±1,4	32,1±1,3	880,3±14	0,72±0,12
3-я группа	99,2±2,1	58,1±1,1	36,4±1,1	870,8±35	0,71±0,11

При этом отмечается возрастание скоростей кровотока и индекса сопротивления чревного ствола и общей печеночной артерии у всех больных с тенденцией к увеличению от 3-й группы к 1-й группе больных. Это подтверждает рост выявляемости язв желудка у лиц с длительным анамнезом АГ.

Длительный стаз в капиллярной системе СОЖ в сочетании с повышением агрегационных свойств эритроцитов и тромбоцитов, увеличением вязкости крови приводит к образованию тромбоцитарных агрегатов и тромбов в местах сужения сосудов. Ишемический некроз ткани СОЖ, вызванный образованием тромба, затруднением притока крови и веностазом, приводит к язвенным поражениям СОЖ, что сопровождается периваскулярным отеком, кровоизлияниями.

Как видно из табл. 7, у больных с длительным анамнезом АГ и присоединившейся ЯБ выявлено наибольшее достоверное увеличение фибриногена, который отражает степень атеросклеротического поражения сосудов, так как его высокая концентрация обнаруживается при развитии повреждений сосудистой стенки.



Табл. 7

Гемореологические показатели в различных группах

Группа	Количество больных	Протромбин, %	Фибриноген, г/л	АЧТВ, с
1-я группа	34	91,9±3,5	4,3±1,1	23,1±2,7
2-я группа	39	88,5±2,1	4,1±1,4	24,5±1,47
3-я группа	40	81,4±2,6*	3,17±1,5*	30,5±2,3*

* р < 0,05 между 1-й и 3-й группами

При изучении липидного спектра плазмы крови (табл. 8) у больных 1-й группы обнаружена дислипопротеидемия за счет увеличения концентрации холестерина, ЛПНП и ТГ.

Табл. 8

Показатели липидного спектра в различных группах

Группа	Количество больных	Холестерин, Моль/л	ЛПВП, ммоль/л	ЛПНП, ммоль/л	ТГ, ммоль/л
1-я группа	34	6,75±1,3	1,13±0,1	4,63±0,8	2,1±0,2
2-я группа	39	6,1±1,4	1,16±0,2	4,54±0,5	1,3±0,1
3-я группа	40	6,0±1,1	1,19±0,3	4,5±0,6	1,6±0,4

При изучении секреторной функции желудка по данным двухчасовой рН-метрии у больных с АГ и ЯЖ (табл.9) было выявлено, что базальная секреция соляной кислоты соответствует состояниям гипо- и анацидности.



Табл. 9

Уровень рН у больных язвой желудка

Подгруппа	Количество больных	Тело	Антрум
1А	n = 17	3,07±0,32	5,83±0,60
1Б	n = 18	6,34±0,45	7,11±0,47

Напротив, для больных ЯБ двенадцатиперстной кишки (табл. 10) характерно гиперацидное состояние в теле желудка с повышением уровня базальной кислотной продукции (0,94 ± 0,08).

Табл. 10

Данные рН-метрии больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки

Количество больных	Тело	Антрум
n = 22	0,96±0,16	1,15±0,29

Для ЯБ двенадцатиперстной кишки, как правило, характерно непрерывное кислотообразование, сопровождающееся недостаточностью ощелачивающей функции пилорических желез желудка. Недостаточная функция ощелачивания антрального отдела желудка определялась высокими величинами рН в межпищеварительном периоде.

Морфологическое изучение биопсийного материала ЯЖ больных показало наличие атрофии и инволюции, которая в конечном итоге привела к существенному снижению солянокислой секреции.

Учитывая выявленные нами нарушения кровообращения, изменения показателей центральной гемодинамики, реологических свойств кровотока, нарушение липидного обмена и низкий уровень обсемененности HP (табл. 11) у больных АГ, следует отметить, что язвообразование в большей степени обусловлено нарушениями микроциркуляции и регрессивными морфологическими изменениями, чем наличием HP.

Табл. 11

Распространенность ЯБ, ассоциированной Helicobacter pylori, в различных группах

Группа	Количество больных	Больные ЯБ, ассоциированной НР, %
1-я группа	34	24 %
2-я группа	39	31 %
3-я группа	40	63 %

Наиболее важной стороной проблемы сочетанного течения ЯБ и АГ является рациональная терапия, которая предусматривает выбор гипотензивных препаратов с учетом их возможного положительного влияния на СОЖ.

Перед принятием решения о тактике лечения больных АГ, сочетающейся с ЯБ, необходимо оценить не только антигипертензивную эффективность препаратов, но их воздействие на гастродуоденальную патологию.

Патогенетически оправданной является коррекция нарушений микроциркуляци в СОЖ у больных с ЯБ и АГ. Об эффективности проводимого лечения судили по состоянию кровотока в СОЖ экспериментальных животных.

По нашим экспериментальным данным, применение антигипертензивных препаратов (b-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ) в разной степени приводило к уменьшению площади язвенного дефекта и ускорению заживления язв (табл. 12).



Табл. 12

Влияние в-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ на заживление экспериментальных ацетатных язв (через 7 суток)

Препарат	Количество животных	Площадь язв, мм2	Уменьшение площади язвы, %	р
Без лечения	30	15,0±4,5	-	-
Атенолол, 2,0 мг/кг	20	2,9±1,1	81	< 0,001
Метопролол, 2,0 мг/кг	15	6,3±2,2	58	> 0,05
Эналаприл, 0,4 мг/кг	15	11,7±3,2	22	> 0,05

При оценке гистологических изменений в СОЖ у экспериментальных животных (табл. 13) было установлено, что на фоне введения анитигипертензивных препаратов происходило улучшение периваскулярных изменений в виде уменьшения отечности собственной пластинки и снижения количества эритроцитарных экстравазов, о чем свидетельствует достоверное снижение ПМИ и ОМИ по сравнению с контрольной группой. Наиболее значимым снижением данных индексов было выявлено при введении атенолола. В то же время состояние сосудистой стенки, явления сосудистого стаза и тромбоза, то есть сосудистый и внутрисосудистый компоненты микроциркуляторного русла, характеризовались менее выраженной динамикой на фоне введения антигипертензивных препаратов, хотя в некоторых группах наблюдались достоверное снижение СМИ и ВМИ по сравнению с контрольной группой.



Табл. 13

Влияние в-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ на морфологические показатели микроциркуляции СОЖ при заживлении экспериментальных ацетатных язв (через 7 суток)

Препарат	Количество животных	ПМИ	СМИ	ВМИ	ОМИ
Без лечения	10	4,77±0,2	2,87±0,18	2,83±0,18	10,46±0,3
Атенолол, 2,0 мг/кг	10	1,6±0,11*	2,1±0,14*	2,15±0,13*	5,85±0,24*
Метопролол, 2,0 мг/кг	8	2,73±0,14*	2,27±0,15**	2,67±0,16	7,67±0,33*
Эналаприл, 0,4 мг/кг	9	3,33±0,19*	2,53±0,13	2,33±0,15**	8,2±0,2

* р < 0,05, ** р < 0,001

Таким образом, применение b-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ способствует улучшению реологических свойств крови в микроциркуляторном русле, устраняет повышенную проницаемость сосудов, отек и геморрагии собственной пластинки СОЖ, что приводит к более быстрому заживлению язвенного дефекта у экспериментальных животных.



Заключение

АГ и ЯБ являются основными нозологическими формами современной кардиологии и гастроэнтерологии. ЯБ остается одним из самых частых гастроэнтерологических заболеваний (10% населения) [9,36,67], а АГ встречается у 39 % мужчин и 41 % женщин [11,49]. В силу своей распространенности эти заболевания довольно часто сочетаются вместе и имеют общность причинно-следственных связей своего формирования.

По данным многочисленных исследований АГ является одним из факторов риска атеросклероза, так как повышенное АД способствует повреждению сосудистой стенки с нарушением функции эндотелия [28]. На ранних стадиях АГ обнаруживается повышение СИ, тогда как ОПСС может быть нормальным или незначительно повышенным. По мере прогрессирования АГ и стабилизации системного АД на высоких уровнях ОПСС неуклонно повышается, тогда как первоначально повышенный СИ снижается [53]. Показатели системного кровообращения (минутный и ударный объемы) у больных с длительным анамнезом АГ снижаются из-за уменьшения площади сечения сосудов [10]. При определении систолической функции ЛЖ выявлено снижение фракции выброса у больных с длительным анамнезом АГ [68].

Таким образом, у больных с длительным анамнезом АГ отмечается увеличение жесткости и уменьшение эластичности аорты и крупных артерий, снижение демпфирующей роли волны крови крупными и мелкими артериями, что проявляется повышением ОПСС, снижением диастолического расслабления и уменьшением внутрисосудистого объема циркулирующей крови [14]. Поэтому у больных с АГ на фоне атеросклеротических поражений сосудов в СОЖ возникают деструктивные и атрофические изменения [1,12,37,40] с формированием ульцерозного процесса на фоне нарушений микроциркуляции [50,69,80].

Объемная скорость кровотока прямо пропорциональна, а гидродинамическое сопротивление обратно пропорционально радиусу сосуда в четвертой степени. Поэтому эти величины гораздо больше зависят от изменений диаметра сосудов, чем от изменений их длины, градиента давления или вязкости крови [47,61]. Возникновение ишемии СОЖ на фоне атеросклероза с поражением чревного ствола и сосудов желудка приводит к угнетению активности желез желудка, изменению их белково-синтетической и секреторной функции, к снижению продукции эпителиальными клетками защитных мукосубстанций, что способствует образованию язв [34,51,52].

Морфологические особенности СОЖ у больных АГ включают выраженную дистрофию поверхностного эпителия и атрофию фундальных и антральных желез, что подтверждается и данными других авторов [60]. Наоборот, декомпенсированное ощелачивание антрального отдела желудка при повышенной концентрации соляной кислоты в его теле характеризует как наиболее агрессивный тип кислотообразования, характерный именно для дуоденальной язвы [63].

К факторам, способствующим возникновению ЯБЖ при АГ, можно отнести изменения реологических свойств крови, повышающих риск тромбообразования, с наличием микроциркуляторных расстройств, приводящих к хронической гипоксии СОЖ [41,43].

Увеличение риска развития ЯЖ на фоне АГ можно связать с возрастанием уровня фибриногена, увеличением вязкости крови, гиперкоагуляцией, увеличением агрегации тромбоцитов, повреждением эритроцитов [44,77]. При нарушении микроциркуляции в СОЖ происходит переполнение кровью венул базальной области, возникает отек и повреждение тканей. В сосудах возникают интраваскулярные, васкулярные и периваскулярные изменения, которые сочетаются с нарушением свертывающей системы крови, затруднением притока артериальной крови и веностазом, что приводит к микротромбозам, замедлению кровотока и гипоксии СОЖ.

В условиях полиморбидности ЯБ и АГ важен поиск наиболее универсальных лекарственных средств. К последним относятся в-адреноблокаторы [25,26] и ингибиторы АПФ, которые оказывают влияние не только на сердечно-сосудистую систему, но и улучшают морфофункциональные показатели СОЖ [48].

Уменьшение размеров экспериментальных язв под воздействием b-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ свидетельствует о том, что в патогенетические механизмы формирования и поддержания язвенного процесса в СОЖ включена активация ренин-ангиотензиновой и симпатоадреналовой систем. в-адреноблокаторы и ингибиторы АПФ обладают гастропротективным действием и значительно уменьшают размеры язв.

Использование в-адреноблокаторов и ингибиторовов АПФ может иметь перспективы в лечении АГ с сопутствующей ЯБЖ.

Выводы

1. У больных ЯБЖ наличие АГ способствует, усилению атрофических процессов СОЖ с нарушениями в системе микроциркуляции.

2. Наиболее высокие показатели АД, ВИ АД, ОПСС, ММЛЖ, скоростей кровотока и RI выявлены у больных с длительным анамнезом АГ, что может являться причиной нарушения микроциркуляции СОЖ.

3. У больных с длительным анамнезом АГ выявлено достоверное увеличение фибриногена, холестерина и ТГ, что отражает высокую степень атеросклеротического поражения сосудов.

4. У больных с длительным анамнезом АГ язвообразование в большей степени обусловлено нарушениями микроциркуляции и регрессивными морфологическими изменениями, чем наличием HP.

5. Применение b-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ способствует устранению повышенной проницаемости сосудов, снижению отека в собственной пластинке СОЖ, улучшению реологических свойств крови в микроциркуляторном русле, что приводит к более быстрому заживлению язвенного дефекта у экспериментальных животных.

Литература

1. Авилова А.А. Оценка клинической симптоматики эндоскопических изменений слизистой оболочки желудка у больных артериальной гипертензией на фоне монотерапии эднитом / А.А. Авилова // Кардиология, основанная на доказательствах. М. 2000. С. 4.

2. Аничков Д.А. Гипотензивная эффективность и переносимость лизиноприда у больных метаболическим синдромом / Д.А. Аничков, Н.А. Шостак // Рус. мед. журн. 2002. Т. 10, № П. С. 503-505.

З. Аруин Л.И. Новая классификация гастрита / Л.И.Аруин // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1997. №3. С. 82-85.

4. Белостоцкий И.И. Влияние a- и b-блокаторов адренорецепторов и блокаторов кальциевых каналов на тяжесть ацетатной язвы / Н.И. Белостоцкий // Гастороэнтерол. Санкт-Петербурга. 2002. №2-3. С. 26.

5. Белостоцкий Н.И. Механизмы патогенеза язвообразования в слизистой оболочке желудка / Н.И. Белостоцкий // Автореф. дис.... д-ра мед. наук. 1995.

6. Васильев Ю.В. Болезни органов пищеварения. Блокаторы Н2-рецепторов гистамина / Ю.В. Васильев. М.: Дубль. Фрейг, 2002. 93 с.

7. Васильев Ю.В. Всегда ли хеликобактер пилори - один из факторов, характерных для язвенной болезни? / Ю.В. Васильев // Новое в гастроэнтерологии. 1996. Т. 1. С. 56-57.

8. Васильев Ю.В. Зантак (ранитидин) в терапии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки / Ю.В. Васильев // Эксперим. и клин, гастроэнтерол. 2002. №3. С. 68-70.

9. Водолагин В.Д. Об эрозивно-язвенных поражениях желудка и двенадцатиперстной кишки / В.Д. Водолагин // Клин, медицина. 1997. №5. С. 11-12.

10. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь / Е.Е. Гогин. М. 1997. С. 76.

11. Гогин Е.Е. Учение о гипертонии в трудах отечественных клиницистов / Е.Е. Гогин // Врач. 2005. №8. С. 3-9.

12. А.Л. Гребенев, А.А. Шептулин // Клин, медицина. 1994, №6, С. 67-69.

13. Гриневич В.Б. Язвенная болезнь и метаболический. Учебное пособие для врачей синдром / В.Б. Гриневич. СПб. 2006. 30 с.

14. Гуревич М.А. Артериальная гипертония у пожилых. Руководство для врачей / М.А. Гуревич. М. 2001. 111с.

15. Задионченко B.C. Клинико-функциональные особенности артериальной гипертонии у больных хроническими обструктивными болезнями легких / B.C. Задионченко, Т.В. Адашева, Е.В. Шилова и др. // Рус. мед. журн. Кардиология. 2003. Т. 11. №9 (181). С. 535-538.

16. Звенигородская Л.А. Особенности язвенной болезни у лиц пожилого и старческого возраста / Л.А. Звенигородская, И.Г. Горуновская // Клин, геронтол. 2003. №9. С. 45-46.

17. Звенигородская Л.А. Особенности язвенной болезни у пожилых больных с сопутствующей ишемической болезнью сердца / Л.А. Звенигородская, И.Г. Горуновская // Эксперим. и клин, гастроэнтерол. 2002. №3. С. 16-21.

18. Звенигородская Л.А. Хроническая ишемическая болезнь органов пищеварения / Л.А. Звенигородская, М.Р. Кузнецов, Н.Г. Самсонова и др. // Эксперим. и клин, гастроэнтерол. 2002. №2. С. 13-17.

19. Звенигородская Л.А. Клинико-диагностические особенности заболеваний органов пищеварения у больных с сопутствующей патологией сердечно-сосудистой системы / Л.А. Звенигородская, Л.Б. Лазебник, Ю.В. Таранченко // Эксперим. и клин, гастроэнтерол. Тезисы статей, поданных к 31-й ежег. научн. сессии ЦНИИ гастроэнтерологии 2003. №5. С.139-140.

20. Звенигородская Л.А. Роль висцерального кровотока при заболеваниях органов пищеварения / Л.А. Звенигородская, А.С. Логинов, А.С. Топорков // Рос. гастроэнтерол. журн. 2000. № 1. С. 17-24.

21. Ивашкин В.Т. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения / В.Т. Ивашкин. М. 2003. Т. 4. С. 311.

22. Ивашкин В.Т. Нарушение резистентности слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки при хроническом гастрите и язвенной болезни / В.Т. Ивашкин, Г.И. Дорофеев // Сов. мед. 1983. №2. С. 10-15.

23. Ивашкин В. Т. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки у лиц пожилого и старческого возраста / В.Т. Ивашкин, А.А. Шептулин // Рус. мед. журн. 1999. Т. 7. №16. С. 769-771.

24. Ивашкин В.Т. Язвенная болезнь у лиц пожилого и старческого возраста / ВТ. Ивашкин, А.А. Шептулин // Рус. мед. журн. 1999 Т. 7. №1.

25. Калинин А.В. Особенности гастродуоденальных язв у лиц пожилого возраста при нарушении регионарного кровотока / А.В. Калинин // 1-й Рос. съезд геронтологов и гериатров. Самара. 1999. С. 136-137.

26. Калинин А.В. Язвенная болезнь: патогенез, диагностика, современные принципы лечения и профилактики / А.В. Калинин // Методич. руководство, под ред. А.Л. Ракова. М. 1999. 30 с.

27. Каримов Ш.И. Изменение структуры слизистой оболочки желудка при хроническом нарушении висцерального кровообращения / Ш.И. Каримов, Н.Ф. Кротов, Э.М. Байбекова // Хирургия. 1989. №3. С. 73-78.

28. Карпов Ю.А. Влияние ингибиторов АПФ на состояние органов-мишеней при АГ / Ю.А. Карпов, А.Т. Шубина // Рус. мед. журн. Кардиология. 2003. Т. 11. №9 (181). С. 522-524.

29. Кованова Л.А. О возможностях эндоскопической рН-метрии в практической гастроэнтерологии / Л.А. Кованова, Н.А. Бредихина, А.И. Данько // Гастробюллетень. Материалы 2-й объед. Всерос. всеармейской научн. конф. 2000. № 1-2. Прил. 1. С. 41.

30. Комисаренко И.А. Особенности лечения кардиоваскулярной патологии у больных с заболеваниями желудочно-кишечного тракта / И.А. Комисаренко // Эксперим. и клин, гастроэнтерол. Тезисы статей, поданных к 4-му съезду НОГР. 2004. № 1. С.123.

31. Комисаренко И.А. Применение Бета-адреноблокаторов у пожилых больных с артериальной гипертонией на фоне желудочно-кишечных расстройств / И.А. Комисаренко // Эксперим. и клин, гастроэнтерол. 2002. №4. С.18-20.

32. Коротько Г.Г. Функциональные морфологические аспекты язвенной болезни / Г.Г. Коротько, Л.А. Фаустов. Краснодар. 2002. 156 с.

33. Крылов А.А. Язвенная болезнь в сочетании с другой патологией, клинические проявления, течения, терапия / А.А. Крылов // Тер. арх. 1992. №2. С. 121-124.

34. Лазебник Л.Б. Хроническая ишемическая болезнь органов пищеварения / Л.Б. Лазебник, Л.А. Звенигородская. М.: Анахарсис, 2003. С. 47-63.

35. Лазебник Л.Б. Язвенная болезнь у пожилых (клинические, морфофункциональные особенности, тактика лечения) / Л.Б. Лазебник, Л.А. Звенигородская, И.Г. Горуновская и др. // Эксперим. и клин, гастроэнтерол. Тезисы статей, поданных к 4-му съезду НОГР. 2004. №1.С. 125.

36. Лапина Т.Л. Современные подходы к лечению кислотозави-симых и Н. Pylori-ассоциированных заболеваний / Т.Л. Лапина // Клинич. перспективы гастроэнтерол. и гепатол. 2001. № 1. С. 21-26.

37. Логинов А.С. Проблема сочетанных заболеваний в клинике внутренних болезней / А.С. Логинов, Л.А. Звенигородская, В.Т. Арбузова // Рос. гастроэнтерол. журн. 1995. №3. С. 1-7.

38. Логинов А.С. Особенности язвенной болезни у лиц с сопутствующей ИБС / А.С. Логинов, Л.А. Звенигородская, В.Б. Потапова // Тер. арх. 1998. №2. С. 9-13.

39. Лупанов В.П. Лечение артериальной гипертонии у больных ишемической болезнью сердца / В.П. Лупанов // Рус. мед. журн. 2002. Т. 10. № 1.С. 26-30.

40. Любченко П.Н. Клинико-морфологические особенности патологии гастродуоденальной зоны при вибрационной болезни / П.Н. Любченко // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2000. №6. С. 47-54.

41. Маев И.В. Особенности нарушений терминального кровотока в гастродуоденальной слизистой у больных хпрническими эрозиями желудка на фоне дуоденогастрального рефлюкса / И.В. Маев // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2003. №5. С. 32.

42. Маев И.В. Диагностика и лечение язвенной болезни и двенадцатиперстной кишки. Учебное пособие / И.В. Маев, Е.С. Вьючнова. М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2003. 96 с.

43. Маев И.В. Новые подходы к диагностике и лечению хронических эрозий желудка / И.В. Маев, Ю.А. Кучерявый, М.Г. Гаджиева // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2003. № 1.С. 43-49.

44. Майчук Е.Ю. Особенности формирования артериальной гипертензии у женщин в постменопаузе / Е.Ю. Майчук, С.В. Юренева, И.В. Печенкина и др. // Рус. мед. журн. Кардиология. 2003. Т. 11. №9 (181) С 507-510.

45. Медведев В.И. Сравнительное исследование клинических, морфологических и функциональных критериев при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в сочетании с ИБС и артериальной гипертонией / В.Н. Медведев // Эксперим. и клин, гастроэнтерол. 2002. № 1. С. 145.

46. Минушкин О.И. Язвенная болезнь. Учебное пособие для врачей / О.Н. Минушкин. М. 1995. 152 с.

47. Митьков В.В. Допплерография в диагностике заболеваний печени, желчного пузыря, поджелудочной железы и их сосудов / В.В. Митьков. М.: Изд. дом Видар-М, 2000. 146 с.

48. Никонов Е.Л. Влияние антигипертензивной терапии на состояние слизистой оболочки желудка у больных артериальной гипертензией и остеоартритом, длительно принимающих нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) / Е.Л. Никонов // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2001. №5. С. 49.

49. Оганов P.P. Проблема сердечно-сосудистых заболеваний в Российской Федерации и возможности их решения / Р.Г. Оганов, Г.Я. Масленникова // Рос. кардиол. журн. 2000. №4. С. 7-11.

50. Осадчий В.А. Особенности язвенной болезни у больных инфарктом миокарда / В.А. Осадчий // Эксперим. и клин, гастроэнтерол. 2004. №6. С. 17-22.

51. Покровский А.В. Функционально-морфологическое состояние желудочно-кишечного тракта в условиях циркуляторных расстройств /, А.В. Покровский, П.О. Казанчан, А.А. Гринберг // Тер. арх. 1983. №2. С. 93-96.

52. Поташев Л.В. Ишемическая болезнь органов пищеварения / Л.В. Поташев, М.Д. Князев, A.M. Игнатов. Л. 1985. С. 35.

53. Преображенский Д.В. Лечение артериальной гипертонии / Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко. М. 1999. С. 34.

54. Ратова Л.Г. Суточное мониторирование артериального давления в клинической практике / Л.Г. Ратова, В.В. Дмитриев, С.Н. Толпыгина и др. // Consilium medicum / Приложение. Артериальная гипертензия. 2001. №2. С. 3-14.

55. Самсонов А.А. Роль сосудистой патологии в патогенезе язвенной болезни / А.А. Самсонов // Тер. арх. 1992. №2. С. 138-141.

56. Самсонова М.Г. Роль висцерального кровотока при заболеваниях органов пищеварения / Н.Г. Самсонова // Рос. гастроэнтерол. журн. 2000. № 1.С. 17-24.

57. Сидоренко Б.А. Фармакотерапия гипертонической болезни / Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский // Рус. мед. журнал. 1998. №19. С. 1228-1237.

58. Соколова Г.И. Механизмы биологического действия лазера на парах меди на длительно незаживающие язвы желудка / Г.Н. Соколова // Дис... д-ра мед. наук. М. 1991.

59. Ткачев В.А. Гастриты. Учебное пособие / В.А. Ткачев, Б.Л. Митяш, Д.А. Миллер. Тверь: РИО ТГМА, 1999. С. 72-79.

60. Ткаченко Е.И. Клинические и функционально-морфологические особенности хронического рефлюкс-гастрита / Е.И. Ткаченко, В.Ю. Голофеевский, О.А. Саблин // Рос. гастроэнтерол. журн. 1999. №1. С. 9-17.

61. Физиология человека / Т. 2., под ред. Р. Шмидта, Г. Тевса. М.:Мир. 1996. С. 501-502.

62. Хендерсон Д.М. Патофизиология органов пищеварения / Д.М. Хендерсон. Бином - Невский Диалект. 1997. 287 с.

63. Чернов В.И. Гастроэнтерология (методы исследования, приборы, автоматизированные системы и выбор метода лечения) / В.Н. Чернов, А.Н. Чеботарев, A.M. Донсков. Ростов-на / Д. 1997. 462 с.

64. Черняев А.Я. Клинико-морфологическая характеристика язвенной болезниулицпожилоговозраста / А.Я. Черняев // Эксперим. и клин, гастроэнтерол. 2002. № 2. С. 18-21.

65. Черняев А.Я. Клинико-морфологические особенности и тактика лечения хронических язв желудка у лиц пожилого возраста / А.Я. Черняев //Дис... канд. мед. наук. М. 2002.

66. Шалимов А.А. Роль хронической ишемии в развитии патологии органов пищеварения / А. А. Шалимов, С.А. Шалимов, В.М. Копчак // Клин, хирургия. 1980. № 11. с 20-24.

67. Шеппгулин А.А. Болезни желудка и двенадцатиперстной кишки / А.А. Шептулин // Краткое руководство по гастроэнтерологии, под ред В.Т. Ивашкина, Ф.И. Комарова, СИ. Раппопорта. М. 2001. С. 104-113.

68. Шиллер И. Клиническая эхокардиография / Н. Шиллер, М.А. Осипов. М. 1993. 347 с.

69. Aabakken L Nonsteroidal gastroduodenal bleeding / L. Aa-bakken // Endoscopy. 2001. Vol. 33. P. 16-23.

70. Bailey R. W. The fundamental hemodynamic mechanism underlying gastric "stress ulceration" in cardiogenic shock / R.W. Bailey, G.B. Bulkley, S.R. Hamilton et al. // Ann. Surg. 1987. Vol. 205. № 6. P. 597-612.

71. Croft R.J. Does intestinal angina exist? A critical study of obstructed visceral arteries / R.J. Croft, G.P. Menon, A. Marston // Br. J. Surg. 1981. Vol.68. P. 316-318.

72. Cruickshank J.M. Beta-adrenoceptors / J.M. Cruickshank, B.N. C. Prichard // Beta-blockers in clinical practice. London: Churchill Livingstone, 1996. P. 9-86.

73. Di Rienzo M. Blood pressure monitoring over short day and night time cannot predict 24-hour average blood pressure / M. Di Rienzo, G. Parati, G. Pomidossi et al. // Hypertens. 1985. № 3. P. 343-349.

74. Ender F. Protective effects of inhibition of the renin-angiotensin system against gastric mucosal lesions induced by cold-restraint in the rat/ F. Ender, T. Labancz, L. Rosivall // Acta Physiol. Hung. 1993. №81. № l.P. 13-18.

75. Frishman W.H. Carvedilol / W.H. Frishman // New Engl. J. Med. 1998. № 339. P. 1759-1765.

76. Fukawa K. Experimental studies on gastric ulcer. Endoscopical evaluation of healing process of acetic ulcer in rats. Ulcer reducing process / K. Fukawa, N. Misaki, O. Kawano et al. // Folia pharmacol. Japan. 1983. Vol. 81. P. 167-174.

77. Genazzani A.R. Cardiovascular disease and hormone replacement therapy. International menopause society expert workshop / A.R. Genazzani. M. Gambacciani // J. Climacteric. 2000. Vol. P. 233-240.

78. Okabe S. Chronicity of acetic ulcer in rat stomach / S. Okabe, С Pfeiffer // Am. J. Dig. Dis. 1972. Vol. 7. P. 619-629.

79. Quandalle P. Diagnostic et traitement chirurgical de langor abdominal par stenose atheromateuse des arteres digestives / P. Quandalle // J. Chir. (Paris). 1989. Vol. 126. № 12. P 643-649.

80. Rorbaek Madsen M. Late outcome of bleeding gastric ulcer. Five to eight years follow-up / M. Rorbaek Madsen, L. Fisher, H. Thomsen et al. // Scand. J. Gastroenterol. 1994. Vol. 29. P. 983-987.

81. The 6th Report of'the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation and treatment of high blood pressure, NIH Publication. № 98-4080.

82. Zachariah P.K. The clinical utility of blood pressure load in hypertension / P.K. Zachariah, W.E. Summer 3rd // Amer. J. Hypertens. 1993. Vol.6. S194-197.

Размещено на Allbest.ru