Ингибиторы протонной помпы: как оптимизировать лечение кислотозависимых заболеваний

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Ингибиторы протонной помпы: как оптимизировать лечение кислотозависимых заболеваний

Секреция соляной кислоты париетальными клетками слизистой оболочки желудка обусловлена трансмембранным переносом протонов, который осуществляется при помощи протонного насоса - Н+К+-АТ-Фазы. Ингибиторы протонной помпы избирательно накапливаются в кислой среде секреторных канальцев париетальной клетки, где их концентрация в 1000 раз превосходит концентрацию в крови. В секреторных канальцах эти лекарственные средства - производные бензимидазола претерпевают ряд изменений, в результате которых переходят в активную форму. Затем они образуют прочные ковалентные связи с определенными участками Н+К+-АТ-Фазы, исключая возможность конформационных переходов фермента, и блокируют его работу. Ингибиторы протонной помпы обладают самым мощным эффектом среди всех антисекреторных средств. Это объясняет лидирующее положение данного класса лекарственных препаратов в лечении кислотозависимых и H.pylori-ассоциированных заболеваний (табл. 1).

Ингибиторы протонной помпы эффективно контролируют интрагастральный рН, что доказано многочисленными работами с 24-часовой рН-метрией

. Влияние этих лекарственных средств на кислотную продукцию и рН дозозависимо. Стандартная доза омепразола (20 мг) при ежедневном назначении позволяет снизить интрагастральную кислотность на 80%. Для сравнения - процент снижения интрагастральной кислотности при применении ранитидина 300 мг или фамотидина 40 мг составляет 69% и 70% соответственно. Степень и продолжительность повышения значений рН являются прогностическими факторами при заболеваниях, связанных с избыточной продукцией кислоты. Так, оптимальными условиями для заживления язвы двенадцатиперстной кишки является поддержание рН > 3 в течение 18 часов в сутки, для заживления рефлюкс-эзофагита - > 4, для эрадикации инфекции H.pylori - > 5. Блокаторы Н2-рецепторов гистамина уступают ингибиторам протонной помпы, в силу более выраженного антисекреторного эффекта последних, позволяющего достигать оптимальных значений рН при лечении кислотозависимых заболеваний.

Ингибиторы протонной помпы и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

Для лечения ГЭРБ применяют лекарственные препараты различных классов:

· антациды

· алгинаты

· прокинетики

· Н2-блокаторы рецепторов гистамина

· ингибиторы протонной помпы.

Выбор терапии определяется формой гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (эндоскопически негативная или протекающая с рефлюкс-эзофагитом) и тяжестью рефлюкс-эзофагита. Антацидные препараты и алгинаты малоэффективны как в отношении купирования симптомов, так и в отношении заживления эзофагита, поэтому имеют вспомогательное значение.

Эффективность в клинических исследованиях показали антагонисты Н2-рецепторов гистамина. Цизаприд, не воздействующий на желудочную секрецию, но улучшающий барьерную функцию нижнего пищеводного сфинктера, столь же эффективен, как и гистаминоблокаторы. Оптимальные результаты показали самые мощные блокаторы кислотной продукции - ИПП. Они превосходят и цизаприд, и антагонисты H2-рецепторов гистамина в купировании симптоматики и в лечении эзофагита. В настоящее время этот класс лекарственных средств рекомендуют использовать в качестве начальной терапии любой формы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, с последующим переводом пациента на поддерживающее лечение половиной стандартной дозы препарата. В качестве иллюстрации эффективности именно такого подхода при рефлюксной болезни пищевода результаты некоторых клинических исследований омепразола и ланзопразола представлены в таблицах 2 и 3.

Ингибиторы протонной помпы и эрадикационная терапия инфекции H.pylori

Ингибиторы протонной помпы в соответствии с Европейскими рекомендациями по диагностике и лечению инфекции H.pylori (Маастрихтский консенсус - 2, 2000) являются обязательными компонентами схем терапии и первой, и второй линии (табл. 4). При заболеваниях, ассоциированных с H.pylori, в качестве терапии первой линии рекомендуется использовать тройные схемы на основе ингибитора протонной помпы. Повышение и фиксирование рН на уровне > 5 достаточно для синергического действия этих препаратов и двух антибиотиков в уничтожении H.pylori. Мощный антисекреторный эффект этих лекарственных средств важен для ликвидации микроорганизма, занимающего весьма своеобразную «экологическую нишу». Смещение рН к более нейтральным значениям под влиянием ингибитора протонной помпы оказывается абсолютно необходимым условием для антигеликобактерного эффекта антибиотиков. Производные бензимидазолов влияют на биодоступность антибиотиков, особенно кларитромицина и тетрациклина. Сочетание ингибитора протонной помпы и кларитромицина увеличивает время полужизни обоих компонентов, а также концентрацию макролида в слизистой оболочке антрального отдела и желудочной слизи. Не ясно, достигает ли концентрация ингибитора протонной помпы в гастродуоденальной слизистой оболочке достаточного уровня, чтобы препарат мог оказывать прямое антимикробное действие, но в исследованиях in vitro антигеликобактерная активность бензимидазолов подтверждена.

В качестве обязательного компонента схем эрадикационной терапии H.pylori ингибиторы протонной помпы применяются для лечения целого рада заболеваний и состояний (табл. 1), причем при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и желудка антигеликобактерная терапия оттеснила монотерапию антисекреторными препаратами на второй план.

Производные бензимидазолов в качестве монотерапии позволили добиться заживления язвы желудка и двенадцатиперстной кишки при приеме стандартной дозы один раз в сутки за 2-4 недели. Имеются результаты клинических исследований об успешной поддерживающей терапии ингибиторами протонной помпы (постоянный прием 10-20 мг омепразола). Однако лишь эрадикационная терапия H.pylori позволяет изменить характер течения язвенной болезни и предотвратить рецидивы заболевания, в связи с чем тройная терапия на основе ингибиторов протонной помпы признана терапией выбора данного заболевания.

Монотерапию антисекреторными препаратами целесообразно применять:

· при язвенной болезни в течение ограниченного времени, необходимого для установления диагноза и подтверждения наличия инфекции H.pylori, перед началом курса эрадикационной терапии H.pylori (следует помнить, что все ингибиторы протонной помпы мешают диагностике бактерии и приводят к ложно-отрицательным результатам практически всех методов ее выявления);

· при обострении язвенной болезни желудка, а также при тяжелом обострении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, протекающей на фоне тяжелых сопутствующих заболеваний, после курса эрадикационной терапии H.pylori в течение 2-5 недель для достижения более эффективного заживления язвы; доказана применимость антигеликобактерного курса (7 дней) без последующей монотерапии антсекреторным лекарственным средством при неосложненном течении доуденальной язвы как для уничтожения H.pylori, так и для рубцевания язвенного дефекта и ликвидации болевого и диспептического синдромов;

· у больных язвенной болезнью при доказанной непереносимости компонентов схем для эрадикации H.pylori (например, известные тяжелые аллергические реакции на амоксициллин и/или кларитромицин); к лечению таких больных следует применять «классическую» антисекреторную терапию, в том числе ингибиторами протонной помпы.

При симптоматических язвах, в патогенезе которых H.pylori не играет решающей роли, естественно, основой лечения служат антисекреторные препараты.

Ингибиторы протонной помпы и синдром Золлингера-Эллисона

Синдром Золлингера-Эллисона является проявлением гастрин-секретирующей нейроэндокринной опухоли (гастриномы): гиперпродукция гастрина вызывает гиперсекрецию, результатом которой является появление изъязвлений гастродуоденальной слизистой оболочки. Синдром Золлингера-Эллисона - редкое заболевание: гастринома, как причина ульцерации, обнаруживается менее чем у 1% больных с язвами желудка или двенадцатиперстной кишки любого происхождения.

Оперативное лечение - удаление локализованной опухоли - является наиболее благоприятным с прогностической точки зрения методом лечения, однако это не всегда возможно, например, наличие множественных метастазов гастриномы в печень исключает такую тактику. Поэтому большинству больных синдромом Золлингера-Эллисона проводится симптоматическое лечение, целью которого является контроль гиперсекреции, рубцевание эрозивно-язвенных дефектов и профилактика их возникновения. До появления активных антисекреторных препаратов (блокаторов Н2-рецепторов гистамина и ингибиторов протонной помпы) единственной возможностью подавления желудочной секреции было проведение тотальной гастрэктомии.

Задачей медикаментозной терапии является снижение базальной кислотной продукции до уровня ниже 10 мэкв/ч. Ингибиторы протонной помпы по сравнению с блокаторами Н2-рецепторов гистамина достигают этой цели практически у всех больных, кроме того с течением времени не требуется повышения их суточной дозы (феномен толерантности характерен для антагонистов Н2-рецепторов гистамина, для производных бензимидазола в силу другого механизма действия это явление не характерно), иногда она может быть даже снижена.

Доза ингибитора протонной помпы подбирается индивидуально («титруется») до уровня фиксирования базальной кислотной продукции ниже 10 мэкв/ч. Суточная доза омепразола, которая обеспечивает соблюдение данного требования у 90% больных синдромом Золлингера-Эллисона, составляет от 20 мг до 120 мг. Омепразол и ланзопразол обладают примерно одинаковой эффективностью. Клинические исследования с 24-часовой рН-метрией показали, что омепразол (суточная доза 20-160 мг) и ланзопразол (суточная доза 30-165 мг) приводят к близким профилям рН и среднему значению рН (1,8-6,4 и 2,1-6,4 соответственно).

Ингибиторы протонной помпы и НПВП-гастропатии

Привлекательность использования ингибиторов протонной помпы при НПВП-гастропатиях обусловлена их высокой эффективностью, превосходящей эффективность антагонистов Н2-рецепторов гистамина. Проведен целый ряд клинических исследований с ингибиторами протонной помпы, однако особый интерес для рассматриваемой проблемы имеют OMNIUM (сравнение эффективности омепразола и мизопростола в лечении язв, вызванных НПВП; C.J.Hawkey и соавт., 1998) и ASTRONAUT (сравнение эффективности омепразола и ранитидина в лечении язв, вызванных НПВП; N.D. Yeomans и соавт., 1998). Эти исследования имели сходный план и проводились в две фазы: 1) лечебная фаза - 4, 8 и 16 недель и 2) фаза вторичной профилактики - 6 месяцев. В исследования включали больных, постоянно принимающих НПВП (в основном ревматоидным артритом или остеоартрозом), с эндоскопически подтвержденным наличием язвы желудка, дуоденальной язвы и/или эрозий (не менее 10 эрозий гастродуоденальной слизистой оболочки).

Результаты эффективности омепразола в заживлении эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванных НПВП, по сравнению с мизопростолом представлены в таблице 5. Омепразол (особенно в дозе 20 мг) достоверно более активен, чем мизопростол, для рубцевания язвы в желудке (р=0,004). Омепразол особенно выигрывает в сравнении с мизопростолом в рубцевании дуоденальных язв (р<0,001). Интересно отметить, что заживление гастродуоденальных эрозий более активно происходит при применении синтетического аналога простагландина (р=0,01). Омепразол и в дозе 20 мг, и в дозе 40 мг оказался более эффективным по сравнению с ранитидином в заживлении язвы желудка, дуоденальной язвы или эрозий, вызванных НПВП (табл. 6).

гастроэзофагеальный рефлюксный помпа ингибитор

Вторая фаза этих исследований изучала возможности омепразола во вторичной профилактике эрозивно-язвенных поражений, вызванных НПВП. Больные, у которых удалось зарубцевать эрозии или язвы в результате первой фазы, прошли повторную рандомизацию и были отобраны в сравнительные группы, за которыми наблюдали в течение 6 месяцев. В исследовании OMNIUM поддерживающую терапию проводили омепразолом 20 мг, мизопростолом 400 мкг или плацебо. Результаты, представленные в таблице 7, свидетельстуют о превосходстве омепразола, как препарата для вторичной профилактики НПВП-гастропатий. Однако если учитывать только возникновение эрозий, мизопростол был более эффективен по сравнению с омепразолом или плацебо. Омепразол оказался более эффективен, чем ранитидин в предупреждении НПВП-гастропатии по данным исследования ASTRONAUT (табл. 8).

В 2002 году были опубликованы результаты еще одного исследования, которое обосновывает широкое внедрение в клиническую практику однократного ежедневного приема ингибиторов протонной помпы для профилактики НПВП-ассоциированных гастродуоденальных язв (D.Y. Graham et al.). 537 H.pylori-негативных пациентов, длительно принимающих НПВП, имели в анамнезе доказанные при эндоскопии язвы желудка. Они были распределены в три лечебные группы: мизопростол (200 мкг 4 раза в сутки), ланзопразол (15 мг или 30 мг в сутки) и плацебо назначали на 12 недель. В результате (per protocol) удалось поддержать ремиссию (отсутствие язвы желудка) у 93% больных, принимавших мизопростол, у 80% и 82% принимавших разные дозы ланзопразола. В группе плацебо не имел НПВП-обусловленной язвы желудка только 51% больных. При учете еще и дуоденальной локализации язвы в состоянии ремиссии находились 88% больных, получавших мизопростол, 83% и 79% больных, получавших 30 и 15 мг ланзопразола, и только 47% больных плацебо-группы. 10% пациентов, получавших мизопростол, были исключены из исследования из-за развития побочных эффектов (как правило, диарея), из всех групп были исключены пациенты, не соблюдавшие требования протокола. Поэтому при окончательном подведении итогов (анализ intention-to treat) успешная профилактика язвообразования при 12-недельном курсе лечения была достигнута: в группе плацебо - в 34% случаев, в группе мизопростола - в 67%, в группе ланзпоразола - в 68% (30 мг препарата) и 69% случаев (15 мг препарата). Таким образом, ланзопразол оказался гораздо эффективнее плацебо и столь же эффективен, как мизопростол, в профилактике НПВП-ассоциированных язв, подтвержденных при эндоскопии.

Уникальный механизм действия ингибиторов протонной помпы обеспечивает этому классу лекарственных препаратов ведущее место в лечении кислотозависимых заболеваний. Ни по широте показаний, ни по стабильному уровню эффективности они не имеют аналогов в антисекреторной терапии. Их широкое внедрение в клиническую практику позволило радикально улучшить прогноз при многих кислотозависимых и H.pylori-ассоциированных заболеваниях.

Размещено на Allbest.ru