Предпосылки к применению антагонистов кальция в лечении заболеваний органов пищеварения

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Предпосылки к применению антагонистов кальция в лечении заболеваний органов пищеварения

Я.С. Циммерман, Ю.Б. Будник

Основным направлением в лечении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (ЯБ ДПК) остается применение препаратов, действующих на желудочные "факторы агрессии", - антацидов и блокаторов желудочной секреции (БЖС). Группа БЖС в настоящее время достаточно обширна: это "классические" и селективные периферические М- и M1-холиноблокаторы, блокаторы Н2-гистаминовых и гастриновых рецепторов, наконец, омепразол - препарат, действующий на уровне "протонной помпы" париетальной клетки, обеспечивая полное прекращение выработки соляной кислоты (НСl).

Несмотря на столь значительные достижения в этой области, поиски препаратов, обладающих антисекреторной активностью, продолжаются, причем из-за сложности патогенеза ЯБ нужны средства, воздействующие на разные уровни регуляции желудочной секреции (ЖС). В связи с необходимостью длительного приема противоязвенных средств, возникновением "эффекта привыкания" к некоторым из них при длительном применении и "эффекта отмены", сложностью подбора терапии при наличии сопутствующей патологии и риском возникновения побочных реакций перед исследователями встает задача расширения арсенала препаратов, корригирующих нарушенные функции желудка [1,8]. Повышаются требования к безопасности и переносимости лекарственных средств, поэтому не случаен интерес к препаратам, оказывающим более "мягкое" действие на желудочную кислую секрецию (ЖКС) и влияющим на различные механизмы регуляции ЖС. К таким средствам относят антагонисты кальция (АК), спектр действия которых очень широк благодаря универсальной природе кальций-опосредованных клеточных реакций. Наиболее полно данные о регулирующем действии антагонистов кальция на функции желудочно-кишечного тракта в эксперименте и клинике представлены в работах В.Т. Ивашкина и соавт. [7,10].

Рассмотрим возможные механизмы регуляции основных функций желудка и роль ионов кальция (Са2+) в этих процессах. На изолированной париетальной клетке имеются отдельные рецепторы для ацетилхолина (АХ), гистамина и гастрина [7,48,49]. Считают, что гистамин, действующий на Н2-рецепторы, реализует свое влияние через систему циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) [23,48,49]. АХ и гастрин действуют на ЖКС путем повышения уровня ионизированного Са2+ в цитоплазме париетальных клеток [53, 54]. АХ изменяет проницаемость плазматической мембраны париетальных клеток для Са2+, активируя его выход в клетку через потенциалзависимые каналы. Гастрин действует опосредованно через мембранную фосфолипазу, которая катализирует распад мембранного фосфолипида инозитола на инозитолтрифосфат (IР3) и диацилглицерол. IР3 стимулирует выход Са2+ из внутриклеточных депо в цитоплазму [25,49]. Таким образом, гастрин в основном действует путем мобилизации Са2+ из внутриклеточных запасов, а также через Са-опосредованные рецепторы других клеток, стимулирующих выработку НСl, например лаброцитов (тучные клетки) [12,26,35]. Внутри клетки Са2+ взаимодействуют со своим рецептором кальмодулином (КМ), запуская ответную клеточную реакцию [25].

Помимо непосредственного влияния медиаторов на париетальные клетки, имеются и непрямые пути их воздействия на ЖКС. Так, АХ способствует высвобождению гастрина благодаря усиленному поступлению в гастринпродуцирующие клетки Са2+, в результате чего активизируется выход молекул гормона [7,35]. Гастрин в свою очередь активирует синтез гистамина и его высвобождение из гистаминоцитов. Следует отметить, что и гистамин модифицирует кальциевые каналы притока, повышая их пропускную способность. Взаимоотношения цАМФ и Са2+ в париетальных клетках желудка можно отнести к однонаправленной регуляторной системе: оба вторичных мессенджера приводят к усилению секреторного ответа [33,52,58]. Повышение внутриклеточной концентрации Са2+ вызывает необходимость его аккумуляции митохондриями (MX), что сопровождается выбросом из MX в цитоплазму эквивалентного количества Н+. Протоны захватываются Н+/К+-АТФазой и переносятся из клетки в просвет желудочной железы, причем перенос осуществляется при активном участии цАМФ и Са2+ [23]. Все описанные механизмы участия Са2+ в регуляции ЖКС можно отнести к внутриклеточным. На надклеточном уровне Са2+ участвуют в высвобождении АХ из пресинаптических терминалей, гастрина - из гастринпродуцирующих клеток [22], гистамина - из гистаминоцитов.

Приведенные данные позволяют отнести Са2+ к мощным физиологическим стимуляторам секреторной активности желудка. Это положение подтверждается экспериментальными данными. Большинство исследователей указывают на возможность стимуляции секреции НС1 путем интрагастрального и внутривенного введения солей кальция [10,19,20,29]. При внутривенном введении кальция увеличивается объем желудочного сока и концентрация в нем НСl у здоровых и лиц с исходной гиперсекрецией различной природы, причем у последних изменения более выраженные [5, 10]. Интрагастральное введение хлорида кальция стимулирует ЖКС у здоровых и особенно у больных ЯБ ДПК, причем продукция НСl после введения кальция превосходит секрецию, стимулированную пентагастрином, и не зависит от уровня гастрина и кальция в сыворотке крови [19]. Стимуляция изолированных париетальных клеток АХ, гастрином и гистамином уменьшается при снижении концентрации внеклеточного кальция; особенно чувствительна к изменениям уровня кальция в сыворотке крови АХ-стимуляция секреции НСl [12]. Кальций отчетливо и достоверно потенцирует действие гистамина [7,10]. Можно предположить "включение" кальцием дополнительных клеточных резервов, повышающих активность секреторного аппарата париетальной клетки. Некоторые авторы наблюдали при обострении ЯБЖ и ЯБ ДПК повышение содержания кальция в сыворотке крови и корреляцию этого показателя с уровнем секреции желудка и состоянием его моторики [12].

Биохимические обоснования взаимодействия Са2+ и секреции протеиназ до сих пор недостаточно изучены. Известно, что Са2+ принимают непосредственное участие в синтезе проферментов, транспорте зимогенных гранул и процессах экзоцитоза [21]. Кроме того, в синтезе и секреции протеиназ Са2+ могут принимать опосредованное участие через стимуляцию выхода АХ из нервных окончаний, гастрина и гистамина - из соответствующих клеток [44].

В организации двигательной активности желудка схематически можно выделить два уровня [30,58]: 1) макроскопический, включающий систему гладких мышц ЖКТ, ее нервную и гуморальную регуляцию; 2) микроскопический (клеточный), отражающий контрактильную способность гладкомышечной клетки. Са2+ прямо или опосредованно участвуют в регуляции моторики ЖКТ на обоих уровнях. На клеточном уровне они ответственны за генерацию медленных волн деполяризации желудочным пейсмекером и сокращение гладкомышечного волокна [7]. Деполяризация клеточной мембраны сопровождается входом Са2+ в миоплазму извне и из внутриклеточных депо (эндоплазматический ретикулум, MX). В клетке Са2+ взаимодействует с КМ, образуя активный комплекс, участвующий в фосфорилировании сократительных белков. В гладких мышцах обнаружены цАМФ-, цГМФ-, Са2+-зависимые протеинкиназы и соответствующее фосфорилирование белков [17,18]. В фосфорилированной форме миозин взаимодействует с актином, вызывая сокращение мышц [3].

Таким образом, роль Са2+ в регуляции основных функций желудка поистине всеобъемлюща. Они участвуют в процессах кислотообразования, синтезе и выделении протеаз, пролиферации желудочного эпителия, во всех компонентах желудочной моторики. Данные о роли Са2+ в этих процессах обоснованы теоретически и подтверждены результатами серии исследований.

Из всего изложенного следует вывод о возможности воздействия на функции желудка препаратами, изменяющими уровень Са2+ в клетке, прежде всего АК. Возможности влияния АК на различные этапы ульцерогенеза еще недостаточно изучены; исследования в этом направлении немногочисленны; их систематизации посвящен следующий раздел обзора.

Применение АК в гастроэнтерологии теоретически оправдано и рекомендуется при различных заболеваниях, связанных прежде всего с нарушениями моторной активности разных отделов ЖКТ. Общепринято применение АК при лечении расстройств моторики пищевода, таких, как ахалазия кардии, особенно в сочетании с ИБС и гипертонической болезнью, диффузный спазм пищевода, эзофагеальный рефлюкс, его используют также для профилактики рецидивов кардиодилатации, причем предпочтение отдают, нифедипину [15,27,28,38,50,57]. M.Guelrad и соавт. [34] при проведении эндоскопической манометрии обнаружили, что нифедипин в дозе 20 мг вызывает достоверное уменьшение базального давления сфинктера Одди, амплитуды, продолжительности и частоты его фазовых сокращений как у здоровых, так и у больных с билиарной дискинезией, что позволило авторам рекомендовать нифедипин для лечения дискинезии желчевыводящих путей. G.Hotz [39], вводя больным с синдромом "раздраженной толстой кишки" нифедипин и никардипин внутривенно болюсом, установил значительное ослабление моторики толстой кишки.

Большой интерес вызывает оценка действия АК на ЖКС, учитывая роль Са2+ в этом процессе. Первые работы, показавшие антисекреторную активность АК, были экспериментальными. A.H.Soll [53] обнаружил, что уменьшение внеклеточной концентрации Са2+ приводит к значительному угнетению секреции НСl изолированными париетальными клетками желудка собаки. P.Kirkegaard и соавт. [41] отметили, что верапамил подавляет ЖКС изолированными париетальными клетками желудка морских свинок, стимулированными гистамином, причем этот эффект оказался дозозависимым. K.-F. Sewing и Н. Hanneman. [51] сообщили, что верапамил и галлопамил в равной степени тормозят секреторный ответ изолированных обогащенных париетальных клеток желудка морской свинки в ответ на стимуляцию гистамином, дибутирил-цАМФ и калием. Этот факт позволил авторам предположить, что место действия АК находится недалеко от "протонной помпы" париетальной клетки, фермента Н+/К+-АТФазы.

Решению вопроса о месте действия АК в париетальной клетке посвящено исследование W.Beil и соавт. [24]. Авторы изучали влияние верапамила, галлопамила и нифедипина на кислотообразование в изолированных и обогащенных париетальных клетках желудка морских свинок. Верапамил и галлопамил действовали на все изучаемые клеточные и ферментные системы, причем подавление кислой секреции и выход протонов, зависящий от активности Н+/К+-АТФазы, были более значительными, чем активность АЦ и гистаминозависимый уровень внутриклеточного Са2+. Нифедипин оказался менее эффективным ингибитором ЖКС в препаратах париетальных клеток; он вызывал менее значительное снижение концентрации Н+ в мембранных пузырьках и оказывал менее выраженное влияние на активность АЦ и Н+/К+-АТФазы. W.Herling и M.Ljungstrom [36] полагают, что антисекреторный эффект АК in vivo объясняется их кардиодепрессивным и сосудорасширяющим действием с ответной реакцией в виде повышения активности симпатической нервной системы и соответственно снижения тонуса ее парасимпатического отдела.

P.Kirkegaard и соавт. [41] сообщили о торможении секреторного ответа желудка на внутривенное введение гастрина у здоровых добровольцев при внутривенной инфузии верапамила. A.Sonnenberg и соавт. [54] изучали на здоровых добровольцах характер секреторного ответа на различные стимуляторы ЖКС до и после внутривенного введения верапамила. Верапамил вызывал значительное уменьшение объема секреции, индуцированной глюконатом кальция. Наиболее выраженное влияние оказал верапамил на секрецию, стимулированную пентагастрином: значительно уменьшился ее объем и уровень кислотной продукции, и это позволило авторам предположить, что Са2+ участвуют в гастриновом механизме стимуляции ЖКС. R.A. Levine и соавт. [43], применяя относительно низкие дозы верапамила, не отметили достоверных сдвигов в ЖКС у здоровых и сделали вывод, что изменение потока Са2+ через мембрану париетальных клеток не влияет на секреторную функцию in vivo. Ф.И.Комаров и соавт. [10] отметили выраженное снижение базальной и стимулированной гистамином или теофиллином ЖКС у здоровых лиц после внутривенного введения АК мезотрина. К.Е. McColl и соавт. [цит.по 12] обнаружили, что после перорального приема 30 мг нифедипина базальная секреция НС1 снизилась на 37%. Вместе с тем уровень снижения секреции, индуцированной пентагастрином, зависел от дозы стимулятора.

Работ, посвященных изучению действия АК на ЖС у больных ЯБ и другими заболеваниями, протекающими с изменением уровня ЖКС, до недавнего времени не было вообще, лишь за последние годы появились единичные сообщения на эту тему.

I.Hinojosa и I.Primo [37] исследовали влияние верапамила, вводимого внутривенно в дозе 200 мг/(кг-ч), на ЖС, стимулированную гистамином или фиктивной едой у больных ЯБ ДПК. В группе больных, у которых стимуляцию секреции проводили гистамином, на фоне введения верапамила отмечено умеренное снижение продукции НСl, однако различия оказались статистически недостоверными. В другой группе больных стимуляцию секреции осуществляли с помощью фиктивной еды с последующим введением пентагастрина. Верапамил в той же дозе вводили на фоне фиктивной еды; отмечено торможение секреции НСl, стимулированной пищей, в среднем на 51,83% (р<0,01). На секрецию, стимулированную пентагастрином, верапамил существенного влияния не оказал.

В. А. Орлов и соавт. [13] провели оценку влияния нифедипина (в дозе 20 и 30 мг) на основные функции желудка у больных ЯБ ДПК и хроническим гастритом с пониженной секреторной активностью; количество наблюдений было невелико (9 и 8 человек соответственно). Нифедипин в дозе 20 мг не оказал отчетливого влияния на базальную и стимулированную субмаксимальными дозами гистамина секрецию, а после максимальной гистаминовой стимуляции объем желудочной секреции на фоне нифедипина даже увеличился. Этот парадоксальный эффект авторы объясняют сосудорасширяющим действием нифедипина и улучшением микроциркуляции в стенке желудка. При введении нифедипина в дозе 30 мг значительно и достоверно уменьшились объем и дебит НСl в базальной порции желудочного сока; одновременно уменьшился, но незначительно уровень стимулированной секреции.

По нашим данным [16], нифедипин в дозе 10 мг не оказал существенного влияния на уровень ЖКС у больных ЯБ ДПК в фазе обострения, у ряда больных при исходном снижении показателей ЖКС отмечена тенденция к их нормализации. Нифедипин в дозе 20 мг, принятый сублингвально, достоверно повысил уровень интрагастрального рН, снизил показатели кинетической функции кислотообразования и темп секреции водородных ионов. На продолжительность "щелочного времени" нифедипин оказал модулирующее действие.

Об ингибирующем влиянии АК на секрецию другого "фактора агрессии" - пепсина в литературе имеются лишь единичные упоминания [1,2,7,46].

Таким образом, имеющиеся немногочисленные данные о влиянии АК на ЖС позволяют предположить возможность их использования в определенных условиях в качестве ингибиторов секреции НСl и пепсина, но совершенно очевидно, что исследования в этом направлении должны быть продолжены [56].

Желудочная секреция не ограничивается выработкой только "факторов агрессии", она включает в себя и один из важнейших "факторов защиты" слизистой оболочки желудка (СОЖ) - слизеобразование. Ю. Ю.Борисов [2], изучая реологические свойства желудочного секрета, показал, что у больных ЯБ ДПК механизмы слизевыделения нарушены. У 1/3 больных ЯБ ДПК развивается гиповязкий синдром, а нормализация реологических свойств слизи может быть достигнута с помощью АК. Так, блокада кальциевых каналов финоптином у больных Я Б ДПК вызывает выраженное увеличение упруговязких свойств слизи наряду с умеренным снижением ее продукции.

Помимо секреции слизи, к "факторам защиты" СОЖ относятся регенераторная способность желудочного эпителия, простагландины класса Е2 (ПГЕг), достаточное регионарное кровоснабжение СОЖ и др. Отдельные указания на цитопротективное действие АК также находят экспериментальное подтверждение. B.I. Ghanayem и соавт. [31,32] провели исследования, доказывающие, что АК могут играть важную роль в защите СОЖ от химических повреждений. Превентивное применение верапамила, дилтиазема и хлорида магния оказало протективное действие на СОЖ крыс, защитив ее от повреждения этанолом и индометацином.

Деструкция СОЖ может быть обусловлена нарушениями в метаболизме арахидоновой кислоты. АК способны тормозить липооксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты [42], активируя при этом образование ПГ, которые защищают СОЖ от действия повреждающих химических агентов. Это действие АК оказывают даже в дозах, не влияющих на ЖС. Этот факт подтверждается экспериментальными данными: после внутривенного введения верапамила или никардипина содержание в плазме крови ПГЕ2 достоверно повышается [4].

Одним из механизмов повреждения СОЖ может быть высокая активность процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ), приводящая к деструкции клеточных мембран и нарушению целостности органелл. Способность АК снижать интенсивность ПОЛ может быть одной из составных частей их цитопротективного эффекта [6].

Одним из важнейших "факторов защиты" СОЖ является ее достаточное кровоснабжение; снижение кровотока в стенке желудка играет определенную роль в процессах ульцерогенеза, поэтому способность АК предупреждать и ликвидировать спазм гладких мышц сосудов наряду с их антиатерогенным действием [11] может быть использована в лечении гастродуоденальных язв различной природы, в том числе "симптоматических". По данным В.А. Орлова и соавт. [13], нифедипин достоверно увеличивает регионарный кровоток в стенке желудка и ДПК, причем более значительно в ДПК. Этот эффект наряду с подавлением выработки НСl приводит к увеличению соотношения "кровоток/кислотовыделение", что способствует более быстрому заживлению язвенного дефекта [54].

Работы, посвященные влиянию АК на моторную функцию желудка, также немногочисленны. Ряд экспериментальных данных указывает на подавление верапамилом желудочных сокращений, уменьшение их амплитуды [40,45]. В.А. Орлов и соавт. [13] обнаружили достоверные изменения моторной функции желудка после приема нифедипина в дозе 20 и 30 мг сублингвально больными с различными заболеваниями желудка (оценка проводилась с помощью баллонографического метода). В теле желудка нифедипин подавлял амплитуду сокращений, снижал показатели моторной активности, моторного индекса и соотношения "работа/покой". В антральном отделе, помимо указанных изменений, фиксировали достоверное снижение частоты сокращений желудка.

При исследовании моторной функции желудка с помощью электрогастромиографии (ЭГМГ) мы отметили, что нифедипин в дозе 20 мг существенно снижал исходно повышенные частоту сокращений желудка, среднюю амплитуду и суммарную мощность биопотенциалов. На исходно пониженные и нормальные показатели ЭГМГ эта доза нифедипина не оказала существенного влияния. В дозе 10 мг нифедипин увеличивал исходно сниженную частоту сокращений желудка и, наоборот, снижал ее при исходном повышении [16].

Перечисленные данные, однако, не дают основания утверждать, что АК подавляют одновременно и эвакуаторную активность желудка. В литературе имеются противоречивые сведения по этому вопросу. J.N. Blackwell и соавт. [27] не обнаружили заметного влияния 20 мг нифедипина на скорость опорожнения желудка ни у здоровых, ни у больных, оперированных по поводу ЯБ ДПК. M. Traube и соавт. [55] исследовали желудочную эвакуацию жидкой и твердой пищи до и после приема внутрь 30 мг нифедипина. Скорость опорожнения желудка после приема нифедипина существенно не отличалась от таковой в тот день, когда не давали лекарства, и не зависела от плазменной концентрации препарата. R. Santander и соавт. [47] наблюдали значительное торможение двигательной активности антрального отдела желудка и повышение двигательной активности ДПК после приема 30 мг нифедипина внутрь здоровыми людьми (6 человек), несмотря на это, нифедипин не оказал существенного влияния на эвакуацию из желудка как жидкой, так и твердой пищи. В то же время, по данным А.Г. Саакяна [14], верапамил значительно удлиняет период опорожнения желудка и его культи, тогда как нифедипин стимулирует эвакуаторную функцию желудка. Согласно выдвинутой автором гипотезе, стимулирующее влияние нифедипина обусловлено его синергическими взаимоотношениями с ПГЕ2, который оказывает активирующее влияние на скорость опорожнения желудка. По нашим данным, прием нифедипина в дозе 40 мг в сутки в течение 1 дня привел к достоверному замедлению эвакуации 50% пищи при ее исходном ускорении. В целом после приема нифедипина эвакуация стала более равномерной. Сравнительно небольшое количество исследований, недостаточное число обследованных, неоднородность методов оценки позволяют утверждать, что влияние АК на моторно-эвакуаторную активность ЖКТ требует дальнейшего изучения.

Эффективность АК как противоязвенных средств при курсовом приеме исследовали В.Т. Ивашкин и соавт. [9], используя верапамил (80 мг 2 - 3 раза в день) или коринфар (20 мг 2 - 3 раза в день). АК практически не уступали циметидину в сроках ликвидации болевого и диспептического синдромов, но рубцевание язвы на фоне лечения АК проходило медленнее, чем при применении циметидина: за 4 нед язва зарубцевалась у 73,9% больных, получавших циметидин, у 60% - верапамил и 56% - нифедипин. Тем не менее АК были значительно эффективнее плацебо (р<0,01).

Перечисленные выше эффекты АК наряду с другими - такими, как торможение высвобождения биогенных аминов из тучных клеток, антидепрес-сорное, седативное и психоактивизирующее действие [9], - дают основание рассчитывать на возможность их применения при язвенной болезни и других заболеваниях ЖКТ, особенно при их сочетании с артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца, у пожилых людей [8]. Работы в этом направлении должны быть продолжены с использованием современных методов обследования.

Литература

антагонист кальций пищеварение язвенный

1. Арутюнян В.М., Минасян Г.А. Блокаторы желудочной секреции при язвенной болезни // Сов.мед. - 1989. - № 7. - С. 45 - 48.

2. Борисов Ю.Ю. Реологические свойства желудочного секрета в норме и при патологии: Авто-реф.дис.... д-ра мед.наук - М., 1992.

3. Вонсек 3. Препараты, блокирующие кальциевый канал и их значение в лечении бронхиальной астмы // Нов.фармац.и мед. - 1989. - № 5. - С. 116 - 119.

4. Галстян Г.М. Лечение антагонистами кальция почечной гипертонии -- новый шаг по пути оптимизации гипотензивной терапии // Тер.арх. -- 1989. - № 8. - С. 138 - 143.

5. Геллер Л.И. Желудочная секреция и механизмы ее регуляции у здорового человека. - Л.: Наука, 1975.

6. Журавлев А.К., Мурашко В.В., Камчатное П.Р. Влияние коринфара и финоптина на перекисное окисление липидов // Клин.мед. - 1988. - № 4. - С. 35 - 37.

7. Ивашкин В.Т. Метаболическая организация функций желудка. - Л.: Наука, 1981. - 213 с.

8. Ивашкин В.Т., Минасян Т.А., Уголев A.M. Теория функциональных блоков и проблемы клинической медицины. - Л.: Наука, 1990. - 303 с.

9. Ивашкин В.Т., Минасян Г.А. Рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое испытание лекарственных препаратов с противоязвенной активностью и их применение при сочетанной патологии // Тер.арх. - 1988. - № 1. - С. 78-83.

10. Комаров Ф.И., Ивашкин В.Т., Сукирно М.С. Значение исследования механизмов регуляции секреции соляной кислоты у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки // Тер.арх. - 1989. - № 8. - С. 57-59.

11. Моисеев B.C., Моисеев С.В. Верапамил - к 30-летию применения в клинике // Тер.арх. -- 1992. - № 8. - С. 112-116.

12. Орлов В.А., Шамхалов З.М. Влияние блокаторов кальциевых каналов на функционально-морфологическое состояние желудка и двенадцатиперстной кишки // Клин.мед. - 1989. - № 3. - С. 24-30.

13. Орлов В.А., Шамхалов З.М., Давитинидзе Н.Л., Меджидова М.А. Влияние нифедипина на секреторную, моторную функции желудка и микроциркуляцию стенки желудка и двенадцатиперстной кишки // Клин.мед. - 1991. - № 7. - С. 31-34.

14. Саакян А.Г. О влиянии антагонистов кальция на скорость опорожнения желудка от пищи у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и демпинг-синдромом // Клин.мед. - 1990. - № 10. - С. 83-85.

15. Степенко А.С., Нечаев В.М. О влиянии антагонистов кальция на двигательную активность пищевода при ахалазии кардии // Клин.мед. -1988. - № 6. - С. 72-75.

16. Циммерман Я.С., Будник Ю.Б., Сыман Л.Н. Влияние антагонистов кальция и бета-адреноблокаторов на нарушение функции желудка у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки // Тер.арх. - 1994. - № 8. - С. 47-52.

17. Agabiti-Rosei E., Muesan М., Romanelli G. et al. Reversal of cardiac hypertrophy by long-term treatment with calcium antagonists in hypertensive patients // J.cardiovasc.Pharmacol. -- 1988. -- Vol. 12, Suppl.6. - P. S75-S78.

18. Aksoy M.O., Mras S., Kamm K.E., Murphy R. Ca2+, cAMP and changes in myosin phosphorylation during contraction of smooth muscle // Amer.J.Physiol. - 1983. - Vol. 245. - P. C255-C270.

19. Barclay G, Maxwell V., Grossman M.I., Solomon Т.Е. Effects of graded amounts of intagastric calcium on acid secretion, gastrin release, and gastric emptying in normal and duodenal ulcer subjects // Dig.Dis.Sci. - 1983. - Vol. 28. - P. 385-391.

20. Barreras R., Donaldson R. Effects of induces hypercalcemia on human gastric secretion // Gastroenterology. - 1967. - Vol. 52. - P. 670-675.

21. Barreras R.F. Calcium and gastric secretion // Gastroenterology. - 1973. - Vol. 64. - P. 1168-1184.

22. Becker H.D., Konturek S.J., Reeder D.D., Thompson J. С Effect of calcium and calcitonin on gastrin and gastric secretion in cats // AmerJ.Physiol. - 1973. - Vol. 225. - P. 277-280.

23. Behar J. Normal anatomy, histology and physiology of the upper gastrointestinal tract // Peptic ulcer disease / Ed.by P.B.Molinoff. - N.Jeersey: The Healthpress Pablishing Group, 1990. - P. 1-37.

24. Beil W., Bersimbaev R.J., Hannemann H, Sewing K.-F. Interaction of calcium channel antagonists with parietal cell acid prodaction, adenylate cyclase, in-tracellular-free Ca2+ and H+, K+-ATPase // Pharmacology. - 1990. - Vol. 40. - P. 8 - 20.

25. Berridge M.J. Calcium: A universal second messenger // Triangle. - 1985. - Vol. 24. - P. 79-91.

26. Black J.W., Wehsh L.A. Are gastrin receptors located on parietal cells? // BritJ.Pharmacol. - 1979. - Vol. 59. - P. 476.

27. Blackwell J.N., Holt S., Heading R.C. Effect of nifedipine on oesophageal motility and gastric emptying // Digestion. - 1981. - Vol. 21. - P. 50-56.

28. Bortolotti M., Labo G. Clinical and manometric effects of nifedipine in patients with esophageal achalasia // Gastroenterology. - 1981. - Vol. 80. - P. 39-44.

29. Brodie M.J., Ganguli P.C., Fine A., Thomson T.J. Effects of oral calcium gluconate on gastric acid secretion and serum gastrin concentration in man // Gut. - 1977. -Vol. 18. - P. 111-114.

30. Faye A. Bases physiologigues de la motricite digestive // Rev.ranc.Gastroenterol. - 1988. - Vol. 24. - P. 1029-1032.

31. Ghanayem B.I., Boor P.J., Ahmed A.E. Acrylonitrile-indused gastric mucosal necrosis: Role of gastric glutathione // J.Pharmacol.exp.Ther. -- 1985. -- Vol. 232. - P. 570-577.

32. Ghanayem B.I., Matthews H.B., Maronpot R.R. Calcium channel blockers protect against ethanol- and indomethacin-induced gastric lesions in rats // Gastroenterology. - 1987. - Vol. 92. - P. 106-111.

33. Greengard P. Phosphorylated proteins as physiological effectors // Science. - 1978. - Vol. 199. - P. 146-152.

34. Guelrud M., Mendosa S., Rossiter G. et al. Effect of nifedipine on sphincter of Oddi motor activity: studies in healthy volunteers and patients with biliary dyskinesia // Gastroenterology. -- 1988. - Vol. 95. - P. 1050-1055.

35. Harty R.F., Maico D.G., McGuigan J.E. Role of calcium in antral gastrin release // Gastroenterology. -1981. - Vol. 80. - P. 491-497.

36. Herlihg A.W., Ljungstrom M. Effect of verapamil on gastric acid secretion in vitro and in vivo // Europ.J.Pharmacol. - 1988. - Vol. 156. - P. 341-350.

37. Hinojosa I., Primo I. Efecto del verapamil, un an-tagonista del calcio, sobre la secretion gastrica estimulada per histamina о comida ficticia // Rev.esp.EnfermApar.digest. - 1990. - Vol. 78. - P. 9-13.

38.Hongo M., Traube M., McAllister R.G., McCallum R.W. Effects of nifedipine on esophageal motor function in humans: Correlation with plasma nifedipine concentration // Gastroenterol. - 1984. -Vol. 86. - P. 8-12.

39. Hotz G. Therapie des irritablen kolon mit kalziuman-tagonisten // Z.Gastroenterol. - 1989. - Bd 27. -S.1609-1612.

40. Ishizawa M., Miyazaki E. Prostaglandin F - induced contraction and calcium movement in longitudinal muscle of guinea-pig isolated stomach // Prostaglandins. - 1978. - Vol. 16. - P. 591-597.

41. Kirkegaard P., Christiansen J., Petersen В., Skov-Olsen P. Calcium and stimulus-secretion coupling in gastric fundic mucosa: effect of inhibition of calcium transport by verapamil on gastric acid secretion in the isolated guinea pig fundic mucosa and in healthy subjects // Scand.J.Gastroenterol. - 1982. - Vol. 17. - P. 533-538.

42. Levine L. Inhibition of the A-23187-stimulated leuko-triene of rat basophil leukemia (RBL-1) cells by non-steroidal anti-inflammatory drugs, antioxidants and calcium channel blockers // Biochem. Pharmacol. - 1983. - Vol. 32. - P. 3023-3026.

43. Levine R.A., Petokas S., Starr A. et al. Effect of verapamil on basal and pentagastrin-stimulated gastric acid secretion // Clin.Pharmacol.Ther. - 1983. -Vol. 34. - P. 399-402.

44. Muller M.J., Deflze J., Hunt R.H. Control of pepsinogen synthesis and secretion // Gastroent.Clin.North Amer. - 1990. - Vol. 19. - P. 27-40.

45. Ochillo R.F., Tsai C.S. The influence of verapamil on the amplitude and frequency of cholinergic-initiated contractions of isolated gastric muscularis muscle of Bufo marinus // Pharmacology. - 1982. - Vol. 24. - P. 185-192.

46. Pedersen L., Thaysen E.H The effect of porcine calcitonin upon gastric acid secretion and serum gastrin in man // Scand.J.Gastroent. - 1976. - Vol. 11. - P. 43-47.

47. Santander R., Mena I., Gramisu M., Valenzuela I.E. Effect of nifedipine on gastric emptyng and gastrointestinal motility in man // Dig.Dis.Sci. -- 1988. - Vol. 33. - P. 335-339.

48. Schirmer B.D., Scott-Jones R. Peptic ulcer disease // Invest.Radiol. - 1987. - Vol. 22. - P. 437-446.

49. Schubert M.L., Shamburek R.D. Control of acid secretion // Gastroent.Clin.North Amer. - 1990. - Vol. 19. - P. 1-25.

50. Schwartz J.B., Upton R.A., Lin E.T. et al. Effect of cimetidine or ranitidine administration on nifedipine pharmaconetics and pharmacodynamics // Clin.Pharmacol.Ther. - 1988. - Vol. 43. - P. 673-680.

51. Sewing K.-F., Hannemann H. Calcium channel antagonists verapamil and gallopamil are powerful inhibitors of acid secretion in isolated and enriched guinea pig parietal cells // Pharmacology. - 1983. -- Vol. 27. - P. 9-14.

52. Simon В., Kather H. Distribution of prostaglandin-sensitive adenylate cyclase in human upper gastrointestinal tract // Digestion. - 1978. - Vol. 17. - P. 264-267.

53. Soil A.H. Extracellular calcium and cholinergic stimulation of isolated canine parietal cells // J.Clin.Invest. - 1981. - Vol. 68. - P. 270-278.

54. Sonnenberg A., Kurosinski L, Eckhardt U., Scholten T. Verapamil inhibits gastric secretion stimulated by pentagastrin // Gastroenterology. -- 1983. - Vol. 84. - P. 1316.

55. Traube M., Lange R.C., McAllister R.G., McCallum R. W. Effect of nifedipine of gastric emptyng in normal subjects // Dig.Dis.Sci. - 1985. - Vol. 30. -P. 710-712.

56. Traube M., McCallum R. W. Calcium-channel blockers and the gastrointestinal tract // Amer.J.Gastroent. - 1984. - Vol. 79. - P. 892-896.

57. Vantrappen G. Gastrointestinal motility disorders // Triangl. - 1988. - Vol. 27. - P. 123-136.

58. Willems I.L., Lefebvze R.A., Bogaert M.G. Pharmacology of gastric motility // Acta gastroent.belg. - 1982. - Vol. 45. - P. 471-476.

Размещено на Allbest.ru