Бронхоэзофагеальная гиперреактивность как общее звено в патогенезе бронхиальной астмы и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей

Размещено на http://www.allbest.ru/

НИИ охраны здоровья матери и ребенка, Кишинев, Молдова

Бронхоэзофагеальная гиперреактивность как общее звено в патогенезе бронхиальной астмы и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей

М.Г. Арамэ

Л.В. Василос

А.Н. Кожокару

Бронхиальная астма (БА) является одним из самых частых проявлений так называемого рефлюкс-ассоциированного респираторного синдрома у детей.

Большинство исследователей придерживается мнения, что гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭР) является пусковым механизмом в развитии приступов БА [1-3], другие считают, что астма сама может приводить к развитию гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), провоцируя повышение внутригрудного и интрагастрального давления в силу различных причин [4, 5]. Некоторые исследователи считают рефлюкс у данной категории больных проявлением эозинофильного эзофагита [6]. Такая диаметральная противоположность мнений иллюстрирует сложность рассматриваемой проблемы. Ключевой вопрос дискуссии - играет ли ГЭР лишь роль триггера бронхоспазма в механизме астматического приступа или между этими заболеваниями существуют более глубокие патогенетические взаимоотношения?

Цель исследования: выявить возможные патофизиологические взаимосвязи между гастроэзофагеальным рефлюксом и бронхиальной астмой у детей.

Пациенты и методы

В исследование были включены 18 детей в возрасте от 7 до 17 лет с диагнозом «атопическая бронхиальная астма» (БА). Пациенты с легким течением БА составили 33,3%, со среднетяжелым - 40,0%, с тяжелой формой -26,7%. У 53,3% детей была констатирована контролируемая астма, вторая половина (46,7%) находилась в приступном периоде заболевания. В соответствии с принципом добровольности родители давали письменное информированное согласие на участие ребенка в эксперименте.

В рамках исследования проводилось анкетирование, клиническое обследование, иммунологические тесты, оценка функции внешнего дыхания, тест на гиперреактивность бронхов (повторная спирография через 15 мин после 2-кратной ингаляции сальбутамола), пикфлоуметрия.

Гастроэзофагеальная рН-метрия была выполнена с помощью аппарата «Гастроскан-24» («Исток-Система», Россия). При помощи трансназального зонда с тремя электродами, введенного в желудок, в течение 24 ч регистрировались значения рН (от 1,1 до 9,2). Анализ проводился по показаниям 2-го электрода, расположенного на высоте 5 см выше верхней границы нижнего пищеводного уровня. Патологическими считались результаты, превышающие 95%-е отклонение от средних величин. В качестве объективного диагностического критерия ГЭРБ принимался интегральный показатель DeMeester (1999).

Во время 24-часового рН-мониторинга пациенты вели обычный образ жизни. Каких-либо осложнений или ухудшения состояния обследуемых (появления одышки, кашля, возрастающей потребности в бронходилататорах) не зафиксировано.

Для статистической обработки результатов применялся дискриптивный и корреляционный (коэффициент Пирсона г) анализы, а также тесты значимости (f-критерий Стьюдента и критерий Фишера F для малых чисел). Программное обеспечение - Microsoft Excel, Epi Info 3.5.

Результаты исследования и их обсуждение

Распространенность ГЭР среди детей, страдающих астмой, составила 80,0%, что подтверждает самые пессимистические данные научной литературы, согласно которым этот показатель колеблется от 30 до 90% [7-9].

Частота жалоб со стороны ЖКТ среди пациентов с выявленным ГЭР и в группе детей с нормальными показателями рН-метрии была статистически одинакова (83,3 и 66,7%, соответственно, р > 0,05) и не коррелировала со степенью тяжести ГЭРБ. Соответственно, почти у каждого пятого единственным клиническим проявлением рефлюксной болезни являлись респираторные нарушения. 40,0% обследуемых отмечали временную связь между симптомами рефлюкса и астмы.

Таблица 1. Показатели 24-часовой рН-метрии у детей с бронхиальной астмой

Вопреки общепринятому мнению о том, что рефлюкс провоцируют именно ночные приступы астмы, анализ респираторных жалоб детей-астматиков с ГЭРБ не выявил преобладания приступов затрудненного дыхания в ночное время над дневными. Данный факт подтверждают и результаты рН-метрии, согласно которым частота рефлюксов в течение суток была статистически одинаковой (20,6 и 26,6%, соответственно, р > 0,05). Этот феномен опровергает гипотезу микроаспирационного механизма развития бронхоспазма у детей с патологическим рефлксом как слишком упрощенную и механистическую.

Более того, проведенный анализ дает право говорить о существовании единого патологического состояния - «бронхоэзофагеальной гиперреактивности». Так, у детей с БА наибольшие отклонения от нормы были зарегистрированы по частотным показателям рН-метрии по сравнению с временными. Например, общее число рефлюксов в среднем в 10 раз превышало допустимые значения (таблица), причем даже у тех пациентов, которые не страдали ГЭРБ (индекс DeMeester был <14,72); а такие показатели, как число рефлюксов продолжительностью >5 мин и наиболее продолжительный рефлюкс у большинства детей-астматиков были в пределах нормы. Таким образом, заброс кислого содержимого желудка в пищевод носил импульсный характер, т.е. происходил часто, но кратковременно. Возможно, это свидетельствует о лабильности тонуса гладких мышц пищевода и желудка, а также пищеводного сфинктера и имеет казуальную связь с гиперреактивностью бронхов у детей, страдающих БА.

Рис. 1. Показатели спирографии у детей с БА

Бронхоэзофагеальная гиперреактивность - общее звено патогенеза бронхиальной астмы и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Рис. 2. Иммунологические показатели у детей с БА

Эта гипотеза была подтверждена данными пикфлоуметрии. Расчеты показали, что выраженность суточной лабильности бронхов (Д) высоко коррелировала со степенью выраженности ГЭР (г= 0,55; р < 0,01).

Средние значения основных спирографических показателей (FVC, FEV1, PEF) у обследованных детей практически не зависели от наличия или отсутствия рефлюкса (рис. 1). Однако при анализе результатов теста на гиперреактивность бронхов была выявлена следующая закономерность: тест был признан положительным (увеличение показателей FEV1 на >12% и/или PEF на >15%) практически у всех детей с «чистой» БА и лишь у 33,3% детей с БА и ГЭРБ. В среднем значение FEV1 выросло на 24,5% у детей с БА без ГЭР и на 9,2% - при сочетании астмы и рефлюксной болезни (р < 0,001); среднее значение PEF - на 22,5 и 9,1%, соответственно (р < 0,05).

Возможна следующая интерпретация описанных изменений внешнего дыхания: при наличии ГЭР БА у детей сопровождается более выраженной лабильностью бронхов, но низкой чувствительностью к бронходилататорам, что способствует персистенции астматических симптомов. Об этом свидетельствует и тот факт, что среди пациентов, находящихся в обострении БА, рефлюксы регистрировались в 4 раза чаще, чем у детей в фазе ремиссии (66,7% и 16,7%, соответственно, р < 0,01). Кроме того было установлено, что среди пациентов, находящихся в приступном периоде БА, показатели рН-метрии, характеризующие ГЭР, были в 1,5-2,2 раза выше, чем у детей с хорошо контролируемой астмой, что подтверждает патогенетическую взаимосвязь этих заболеваний.

Большинство исследователей приходят к выводу, что ГЭРБ более характерна для тяжелых форм БА, хотя и с небольшой статистической значимостью [8-11]. По нашим результатам, этот постулат подтвердился лишь на уровне тенденции (р > 0,05). По-видимому, в развитии тяжелых форм астмы у детей более значимую роль играют другие факторы (генетические, иммунологические и т.д.), а не только наличие ГЭРБ.

Что лежит в основе единого патогенетического механизма - генетически обусловленная «бронхоэзофагеальная гиперреактивность», нейрорегуляторная дисфункция, аллергическое воспаление или структурные изменения? Чтобы попытаться ответить на этот вопрос, была предпринята попытка соотнести степень выраженности ГЭРБ с уровнем активности аллергического воспаления путем корреляционного анализа иммунологических показателей и результатов рН-метрии у детей с БА.

Уровень общего иммуноглобулина (lg) класса Е в сыворотке крови детей обеих групп был высоким и не коррелировал с индексом DeMeester (г = -0,01), что подтверждает наличие атопии у всех обследуемых детей, хотя у пациентов с сопутствующим рефлюксом IgE в среднем был в 1,5 раза ниже, чем при БА без ГЭРБ - 405,6 ± 75,1 МЕ/мл и 620,5,4 ± ± 131,5 МЕ/мл, соответственно (р > 0,05).

Уровень эозинофилов (рис. 2) в период обострения астмы у больных с ГЭР в среднем был почти в 2 раза ниже, чем у пациентов с нормальными параметрами рН-метрии (2,8 ± 0,2% и 5,0 ± 0,9%, соответственно, р < 0,05). При этом выявлялась обратная корреляция эозинофилии с индексом DeMeester, отражающим степень выраженности рефлюкса (г = -0,46; р < 0,05).

Зафиксирована также статистически значимая разница в содержании лейкотриена (ЛТ) С4 в сыворотке крови детей с БА, страдающих рефлюксной болезнью и без признаков таковой (3,5 ± 0,9 нг/мл и 27,2 ± 9,8 нг/мл, соответственно, р < 0,01). Степень обратной корреляции уровня ЛТС4 с интегральным показателем DeMeester была близка к высокой (г = -0,64; р < 0,02).

Таким образом, степень выраженности аллергического воспаления, маркерами которого являются эозинофилия и уровень ЛТ в сыворотке больных, обратно пропорциональна степени тяжести рефлюксной болезни.

Соотношение функциональных классов лимфоцитов также было весьма показательно: если у детей с БА, но без ГЭРБ регистрировались признаки гипосупрессии (CD4+/CD8+ в среднем 6,9 ± 0,1 при норме 1,8-3,5), то при сочетании БА с ГЭРБ у пациентов не наблюдалось угнетения супрессорной функции лимфоцитов (CD4+/CD8+ в среднем 2,9 ± 0,1; р< 0,001).

Результаты проведенного исследования позволяют говорить о том, что патохимические иммунные реакции, поддерживающие аллергическое воспаление в бронхах, значительно менее выражены у детей с БА и ГЭРБ. При этом перси-стирующее течение заболевания, типичные жалобы, характерные нарушения функции внешнего дыхания и признаки атопии у этих детей полностью соответствовали международным критериям БА (GINA-2006). Эти данные могут свидетельствовать о параллельном неиммунном механизме развития астматических приступов у данной категории больных. Возможно, имеет место нейрогенный путь взаимоотягощения, который объясняется единством эмбрионального происхождения и общей системой иннервации дыхательной и пищеварительной систем.

Результаты проведенного исследования дают право считать ГЭР не только фактором-триггером астматических приступов, но неиммунным патогенетическим звеном в механизме развития БА у детей, в основе которого лежит «бронхоэзофагеальная гиперреактивность». Сформулированная гипотеза, безусловно, требует дальнейшего подтверждения в рандомизированных исследованиях с высоким уровнем доказательности. Очевидно, что существует глубокая патогенетическая связь между астмой и ГЭР, четкое понимание которой позволит в дальнейшем определить стратегию и тактику терапии данной категории пациентов.

Литература

гастроэзофагеальный рефлюкс бронхиальный астма

1. Dal N.R. Aubier М. Bronchial asthma and gastroesophageal reflux. In: Asthma (Ed. F. Chug, LM. Fabbri). Eur Res monograph, 2003; 260-77.

2. Gorenstein A., Levine A., Boaz M., et al. Severity of acid gastroesophageal reflux assessed by pH metry: is it associated with respiratory disease? Pediat Pulmonol 2003; 36 (4): 330-4.

3. Harding S. Gastroesophageal reflux: a potential asthma trigger. Immunol Allergy Clin North Am, 2005:25:131.

4. Kappler M., Lang T. Gastroosophagaler Reflux und Atemwegserkrankungen. Monatsschrift Kinderheikd, 2005; 153: 220-7.

5. Рощина Т.В. Супраэзофагеальные проявления гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии 2003; 1:27-30.

6. Krishna P., Terry W. Eosinophilic Oesophagitis: A Common Cause of Dysphagia in Young Adults? Int J Clin Pract 2008; 62(7): 1096-107.

7. Global strategy for asthma management and prevention (GINA), 2006, 90 p.

8. Gold B.D. Asthma and gastroesophageal reflux disease in children: exploring the relationship. Review. J of Pediatrics 2005; 146(3): 13-20.

9. Каган Ю.М., Хавкин A.l/I., Мизерницкий Ю.Л. О взаимосвязи гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и бронхиальной астмы у детей. Детская гастроэнтерология 2005; 3: 20-1.

10. Nordenstedt Н., Nilsson М., Johansson S., et al. The relation between gastroesophageal reflux and respiratory symptoms in a population-based study: the nord-trondelag health survey. Chest, 2006; 29:1051.

11. Воротникова H.A., Эйберман А.С. Рефлюксная патология и синдром бронхиальной обструкции: течение, диагностика, лечение. Актуальные вопросы абдоминальной патологии у детей: Материалы XII конгресса детских гастроэнтерологов. М. 2005; 13-4.

Размещено на Allbest.ru