Современные представления об аутоиммунном гастрите в детском возрасте

Размещено на http://www.allbest.ru/

Современные представления об аутоиммунном гастрите в детском возрасте

Е.М. Спивак, Р.М. Левит

Ярославский государственный медицинский

университет, Ярославль, Российская Федерация

В статье представлен обзор литературы по проблеме аутоиммунного гастрита в детском возрасте. Приведены данные о частоте этого заболевания, его патогенезе, характере патоморфологических изменений в слизистой оболочке желудка, особенностях клинических проявлений и терапии. Детально освещен вопрос о диагностическом значении антипариетальных антител как маркере аутоиммунного поражения слизистой оболочки желудка у детей.

Ключевые слова: аутоиммунное повреждение, аутоиммунный гастрит, дети, слизистая оболочка желудка

гастрит аутоиммунный детский

Current views on autoimmune gastritis in childhood

E.M. Spivak, R.M. Levit

Yaroslavl State Medical University, Yaroslavl, Russian Federation

The article reviews literature on the problem of autoimmune gastritis in childhood and presents data on the incidence of this disease, its pathogenesis, character of pathomorphological changes in gastric mucosa, specificities of clinical manifestations and therapy. The diagnostic significance of antiparietal antibodies as markers of autoimmune damage to gastric mucosa in children is highlighted in detail.

Key words: autoimmune damage, autoimmune gastritis, children, gastric mucosa

Аутоиммунный гастрит (АИГ) считается достаточно редким заболеванием, особенно у детей и подростков [1, 2]. Среди пациентов с хроническим гастритом доля больных с АИГ составляет лишь 1-3%, тогда как у взрослых она может достигать 15-1% [3, 4]. Тем не менее, в начале 2000-х годов были опубликованы результаты ряда исследований, согласно которым в структуре хронических гастритов у детей на долю АИГ приходится до 40-45%. Заключение о его наличии основывалось исключительно на обнаружении высокого титра антител к париетальным клеткам желудка [5-7]. Однако только этот признак сам по себе при отсутствии характерных для данного заболевания клинических и морфологических признаков далеко не во всех случаях может свидетельствовать в пользу АИГ, о чем будет более подробно сказано ниже.

Патогенез и патоморфология. Патологический процесс при АИГ затрагивает преимущественно кислотопродуцирующую зону слизистой оболочки желудка (СОЖ) и, прежде всего, париетальные клетки. Ведущим патогенетическим механизмом считается воспалительный процесс в фундальном отделе в результате поражения этого клеточного пула аутоантителами.

Антипариетальные антитела (АПКЖ) органо- и клеточноспецифичны. Они связываются с микроворсинками внутриклеточной системы канальцев париетальных клеток, часть АПКЖ блокирует Н+К+ - АТФазу - фермент, обеспечивающий перенос катионов водорода и, следовательно, кислотность желудочного сока [8]. Вследствие блокады протонного насоса у этих больных развивается гипо- и ахлоргидрия. Кроме того, у части пациентов появляются антитела к внутреннему фактору Кастла, который представляет собой мукопротеид с молекулярной массой около 60 К [9] и синтезируется только в париетальных клетках. Его биологическая роль состоит в способности связываться с цианокобаламином (витамином В12), что обеспечивает всасывание последнего в тонком кишечнике. Антитела взаимодействуют с микроворсинками париетальных клеток и блокируют соединение витамина В12 с внутренним фактором Кастла. Так как его синтез в организме многократно превышает количества, необходимые для всасывания цианокобаламина, клинические проявления анемии наблюдаются редко. Поэтому симптоматика витамин В12 - дефицитной анемии развивается только в тех случаях, когда значительно возрастает концентрация соответствующих аутоантител, возникает выраженная атрофия СОЖ и продукция внутреннего фактора Кастла резко снижается. Показано, что антитела к этому мукопротеиду являются высокоспецифичными для пернициозной анемии и обнаруживаются у 50-70% таких больных, тогда как данные о наличии их в диагностическом титре у здоровых лиц не получены [10]. Описаны также антитела к пепсиногену, гастрину, мукоцитам [11-14].

Особенности морфологии слизистой оболочки тела желудка при АИГ описаны достаточно подробно. Характерными считаются появление выраженной лимфоплазмоцитарной инфильтрации собственной пластинки СОЖ, формирование фолликулов, снижение числа главных и париетальных клеток, нарушение структуры фундальных желез с замещением высокоспециализированных гландулоцитов мукоидными клетками. Морфологические изменения в антральном отделе желудка при АИГ выражены в меньшей степени. Обычно отмечается картина поверхностного гастрита [15-17]. Характерна гиперплазия G-клеток пилорических желез. Это связано с существованием обратной связи между их функцией и рН желудочного сока: при повышении рН она усиливается, а при снижении тормозится. Атрофия слизистой оболочки фундального отдела желудка у больных с АИГ, которая сопровождается резким снижением числа париетальных клеток, вызывает повышение рН. Это приводит к постоянной стимуляции G-клеток с выделением гастрина [3, 4]. У некоторых больных гиперплазия данного клеточного пула может достигать таких же значений, как при первичном синдроме Золлингера - Эллисона (гастринома поджелудочной железы). В этих случаях можно говорить о вторичной гастриноме, рассматриваемой как осложнение АИГ [4].

Пациенты с АИГ имеют высокий риск развития карциноидов - опухолей, состоящих из эндокриноцитов СОЖ [18-22], а также рака желудка [23-25].

Однозначного ответа на вопрос о том, какую роль при формировании АИГ играет Helicobacter pylori (Hp), до сих пор нет. Существуют данные, указывающие на то, что этот микроорганизм имеет в составе своей клеточной стенки антиген, который экспрессируется на цитоплазме эпителиоцитов. Он представляет собой 0-специфические полисахаридные цепи липополисахаридов, сходные с антигенами крови Lewisx и Lewisy. Такие же антигены имеются и в составе СОЖ, в связи с чем антитела, вырабатывающиеся в организме в ответ на Нр, могут быть активны в отношении СОЖ, приводя к ее аутоиммунному повреждению (явление антигенной мимикрии). С другой стороны, достоверной корреляции между Нр и титром антижелудочных антител не установлено. Более того, Нр в СОЖ при аутоиммунном гастрите обнаруживается лишь у небольшого числа больных (6,5%) [4]. Это может быть объяснено тем, что Нр, будучи первоначально причиной ахилии, в дальнейшем уже не может колонизировать такую слизистую. Тем не менее, эрадикация Нр у взрослых больных, имеющих значимые титры АПКЖ, приводит к их элиминации [26]. Титр АПКЖ в плазме крови прямо связан с возрастом, но не зависит от наличия или отсутствия Нр и высокопатогенных штаммов инфекта с генотипом Сад А. Однако присутствие Нр и неэффективная антихеликобактерная терапия наряду со значительно повышенным уровнем АПКЖ рассматриваются в качестве неблагоприятного прогностического фактора АИГ [27]. Факт обнаружения АПКЖ при Нр-ассоциированном хроническом гастрите установлен многими авторами. Остается невыясненным вопрос о том, что определяет их появление: особенности реакции иммунной системы больного или антигенный профиль самого Нр [3, 10, 13, 14, 18, 28-30]. В ряде клинических и экспериментальных исследований доказана генетическая предрасположенность к АИГ [31-33]. Предложено выделять Нр-ассоциированный АИГ в особую форму - аутоиммунный активный гастрит [28].

По мнению некоторых исследователей, в этиологии АИГ в детском возрасте ведущую роль играет вирусная инфекция Эпштейна-Барр (ВЭБ). Так, по данным Г.В. Волынец (2006) ее активная форма диагностировалась в 86,2 % случаев аутоиммунного гастрита, в том числе у 2/3 пациентов в ассоциации с Нр [5-7]. Выявлена прямая корреляционная связь появления антипариетальных антител с маркерами ВЭБ у детей, а наличие последних ассоциируется с прогрессированием АИГ [27]. Показано, что эффективная противовирусная терапия, приводящая к исчезновению ВЭБ из СОЖ, способствует снижению уровня АПКЖ на фоне регресса патоморфологических изменений [6, 7].

Клинические проявления. Симптомы, которые можно было бы оценивать в качестве патогномоничных для АИГ, отсутствуют, что характерно как для взрослых пациентов, так и для детей. Так, по данным А.А. Звягина дети с АИГ предъявляли минимальные жалобы на редкие малоинтенсивные боли в эпигастральной области, не связанные с приемами пищи и не сопровождающиеся нарушением самочувствия, а у части пациентов субъективная симптоматика вовсе отсутствовала. Эндоскопическое обследование выявило у 2 человек из 4 эритематозную гастропатию в сочетании с дуоденопатией. При гистологическом анализе гастрит имел слабую или умеренную активность, начальная очаговая атрофия выявлена только у одного ребенка. В трех случаях заболевание было Нр-ассоциированным, В12-дефицитная анемия, считающаяся характерной для взрослых больных, не зарегистрирована ни в одном случае [2].

Исследования В.П. Новиковой (2009) показали, что гастроэнтерологические жалобы при АИГ у детей неспецифичны. Автор отмечает, что в семейно-наследственном анамнезе у них чаще, чем у пациентов с Нр-ассоциированным ХГД есть указания на аутоиммунные заболевания. Такие больные нередко имеют признаки другой аутоиммунной патологии: дисхромию кожи (гиперпигментацию или витилиго), гипертрихоз или гирсутизм, стрии, дистрофию волос и ногтей, увеличение щитовидной железы. Результаты рН-метрии и реогастрографии указывали на снижение кислой секреции натощак и желудочной секреции в базальную фазу. Лабораторное обследование пациентов позволило установить сохранное пепсинообразование на фоне гипергастринемии. При морфологическом исследовании гастробиоптатов чаще определялась очаговая деструкция фундальных желез, их атрофия, выраженная воспалительная инфильтрация с развитым эозинофильным и плазмоцитарным компонентом. Электронная микроскопия париетальных клеток выявила деструкцию значительной их части у подростков с АИГ [27].

В работе Г.В. Волынец (2005) показано, что при АИГ у детей абдоминальный синдром встречается достаточно редко (39,7%), боли в большинстве случаев появляются независимо от приема пищи и не имеют определенной локализации. Диспептический синдром регистрируется у 60,3% пациентов, его преобладающими признаками являются тошнота, отрыжка и изжога. У 4/5 больных данные клинико-лабораторного и ультразвукового обследования свидетельствуют о наличии дисфункции билиарного тракта, имеет место гепатомегалия, в 13,8% наблюдений - спленомегалия. Практически у всех детей выявляются признаки синдрома хронической неспецифической интоксикации: эмоциональная лабильность, астенизация, цефалгии и др. Витамин В12-дефицитная анемия не обнаружена ни в одном случае. Характерной эндоскопической особенностью АИГ, по мнению автора, является отек, гиперемия и узловатость слизистой оболочки фундального отдела желудка. По данным морфологического исследования гастробиоптатов у большинства пациентов диагностируется диффузный гастрит, лимфоидная гиперплазия. Обнаружено некоторое снижение количества париетальных клеток (по сравнению с неаутоиммунным гастритом) при их одновременной гиперплазии. При рН-метрии у 82,8% детей с АИГ обнаружена гипер-, у 15,5% - нормацидность желудочного сока [4].

По данным ряда авторов АИГ весьма часто сочетается с другими заболеваниями аутоиммунной природы - тиреоидитом Хашимото, болезнью Аддисона, гипопаратиреоидизмом, сахарным диабетом 1 типа и др. [2, 7, 9, 27, 34-36]. Тем не менее, по результатам исследования А.А. Звягина (2006) в ходе осуществления серологического скрининга у 70 детей с эндокринной, ревматологической, гастроэнтерологической и пульмонологической патологией аутоиммунной природы АИГ был верифицирован только в 4 случаях, что составило 5,7% [2].

Диагностическое значение аутоантител при АИГ в детском возрасте. Обнаружение высокого титра АПКЖ многими исследователями рассматривается в качестве основного, а порой и единственного критерия АИГ, особенно в детском возрасте [2, 7, 27]. По некоторым данным частота их выявления при этой форме хронического гастрита может достигать 90% [37]. Однако вопрос о диагностическом значении АПКЖ активно дискутируется. При этом, по нашему мнению, необходимо учитывать следующие обстоятельства.

Во-первых, аутоантитела к париетальным клеткам СОЖ могут встречаться и у здоровых лиц. Так, по данным Л. Йегер (1990) АПКЖ регистрируются у 2% здоровых детей и подростков, 6-7% людей среднего и у 12% лиц пожилого возраста, не имеющих АИГ [37].

Во-вторых, диагностический титр АПКЖ нередко может регистрироваться и при поверхностном гастрите, как у взрослых, так и у детей [7, 29] с частотой до 25-30% случаев [37]. В исследовании В.П. Новиковой (2009) установлено, что частота выявления антител к Н+К+ - АТФазе при хроническом гастрите составила 23,9% у детей и 13,3% у подростков. Аутоантитела к внутреннему фактору Кастла определялись у детей и подростков с хроническим гастритом в единичных случаях (3,8%). Их количество также не зависело от наличия Нр и от его молекулярно-генетической характеристики [27].

Существуют данные о связи между феноменом обнаружения, уровнем АПКЖ и морфологией СОЖ. Показано, что большинство взрослых людей с патологией верхних отделов пищеварительного тракта, у которых выявляются АПКЖ, имеют признаки атрофических изменений СОЖ, выражающиеся прогрессирующей утратой специализированных желез с замещением их псевдопилорическими и появлением кишечной метаплазии [11, 15, 16, 38]. Одновременно, отсутствие морфологических изменений СОЖ у лиц с диагностическим титром АПКЖ не исключает дебюта АИГ. Доказательством этого положения является факт обнаружения у таких больных специфических иммунных комплексов на мембранах париетальных клеток при иммуногистохимическом исследовании [17, 39], что характерно и для детей [2].

Разработаны дифференциально-диагностические морфологические критерии АИГ в так называемую доатрофическую стадию, базирующиеся на оценке исключительно патоморфологических изменений в гастробиоптатах [40].

В.П. Новиковой был прослежен катамнез 12 детей, имевших повышенный уровень АПКЖ. Все пациенты получили лечение, включавшее назначение омепразола, амоксициллина и нифуратела. При повторном обследовании у 10 из 12 больных были обнаружены маркеры хронической ВЭБ-инфекции. У детей, имевших исходно концентрацию АПКЖ менее 20 у.е./мл, с успешной антихеликобактерной терапией, этот показатель нормализовался (<10 у.е./мл). В четырех наблюдениях, когда при повторном обследовании концентрация антител к Н+К+ - АТФазе существенно выросла (от 30 до 100 у.е./мл) автором обнаружено прогрессирование атрофических изменений в СОЖ и сохранение воспалительной инфильтрации в антральном отделе [27].

По данным P.M. Левит с соавт. (2013) высокие титры АПКЖ среди детей с Нр-ассоциированным ХГД выявлены только в 7,7% случаев. В группе больных с повышением АПКЖ не обнаружено каких-либо клинических, эндоскопических и морфологических признаков, дающих основание для постановки диагноза АИГ [34].

По мнению Г.В. Волынец (2005) наличие персистенции вируса Эпштейна-Барр в СОЖ при АИГ у детей является показанием к проведению противовирусной терапии. Пациентам старше 10 лет назначается валацикловир в дозе 500 мг дважды в сутки независимо от приема пищи на 10-21-й день. При наличии признаков иммунодефицита (гипоиммуноглобуллинемия, особенно по IgA, снижение CD8+, абсолютного количества В-лимфоцитов, б- и ?-интерферонов) на фоне хронической активной ВЭБ-инфекции показано сочетанное назначение валацикловира и виферона в возрастной дозировке в течение 3 недель ежедневно с последующим использованием виферона в течение 2 месяцев 3 раза в неделю, а также применение лейкинферона в комбинации с человеческим лейкоцитарным интерфероном в возрастной дозировке [6].

Заключение. АИГ является одним из наименее изученных вариантов хронического гастрита у детей и подростков. На ранних фазах своего развития эта патология не имеет информативных симптомов, что вызывает существенные трудности ее диагностики. Учитывая этот факт, а также серьезность прогноза АИГ, необходимо продолжение исследований данного заболевания.

Литература

1. Бельмер С.В., Хавкин А.Н. Гастроэнтерология детского возраста. М.: Медпрактика, 2003.

2. Звягин А.А. Функциональная диспепсия и хронический гастрит у детей: оптимизация диагностики, лечения и реабилитации. Автореф. дисс.... докт. мед. наук. М., 2006.

3. Аруин Л.И., Григорьев П.Я., Исаков В.А., Яковенко Э.П. Хронический гастрит. Амстердам, 1993.

4. Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. М.: Триада-Х, 1998.

5. Волынец Г.В. Патогенетическая характеристика и дифференцированная тактика лечения важнейших клинических форм хронического гастрита у детей. Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. М., 2006.

6. Волынец Г.В. Клинические и диагностические особенности, и принципы терапии аутоиммунного гастрита у детей. Детская гастроэнтерология. 2005;3:33-7.

7. Волынец Г.В., Беляев Д.Л., Виноградова Т.В. и др. Подходы к лечению аутоиммунного гастрита у детей. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2007;6:25-36.

8. Van Driel IR, Callaghan JM. Proton and potassium transport by H+/K+-ATPases. Clin Exp Pharmacol Physiol. 1995;22(12):160-6.

9. Auerl.O. Magen-Darm-Erkrankungen mit Autoimmunmarken. Internist. 1990, Bd. 31, p. 40-4.

10. Steininger H, Faller G, Dewald E, Kirchner T. Apoptose bei der chronischen Gastritis: Korrelation von glandularer Apoptose mit antigastralen Autoantikorpern. Verh Dtsch Ges Pathol. 1996;80:185-90.

11. Burman P, Mardh S, Korberg L, Karlson FA. Parietal cell antibodies in pernicious anemia inhibit HK-adenosine triphosphatase the proton pump of stomach. Gastroenterology. 1989;96:1434-8.

12. De Aizpurua HJ, Ungar B, Toh BH. Autoantibody to the gastrin receptor in pernicious anemia. N Engl J Med. 1985;33:479-83.

13. Faller G, Kirchner T. Helicobacter pylori and antigastric autoimmunity. Pathology. 2001;22(1):25-30.

14. Faller G, Steininger H, Kranzlein J, et al. Antigastric autoantibodies in Helicobacter pylori infection: implications of histological and clinical parameters of gastric. Gut. 1997;41(5):619-23.

15. Day DW. Biopsy pathology of the esophagus, stomach and duodenum. London, 1986.

16. Whitehead R. Mucosal Biopsy of the gastrointestinal tract. Philadelphia, 4th ed, 1990.

17. Wrigth R. Role of autoimmunity in disease of gastrointestinal tract and liver. Ed by M.F.Heyworth, A.L.Jones. Immunology of gastrointestinal tract and liver. New-York: Ravens Press, 1988.

18. Мозговой С.И., Яковлева Э.В., Лининг Д.А., Кононов А.В. Кишечная метаплазия слизистой оболочки желудка: классификация, методика детекции и сложности гистопатологической интерпретации с позиции современной практической гистохимии. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2004;1:114-25.

19. Borch К. Atrophic gastritis and carcinoid tumors. Ann Med. 1989;21:291 -7.

20. Hakanson R, Sudler F. Proposed mechanism of induction of gastric carcinoids. Eur J Clin Inrest. 1990;20 Suppl 1:65-71.

21. Reinecke P, Borchard F. Pattern of gastric endocrine cells in microcarcinoidosis - an Immunohistochemical study of 14 gastric biopsies. Virchows Arch. 1996;428(4):237.

22. Thomson GB, van Heerden JA, Kirk MJ. Carcinoid tumors of the gastrointestinal tract: Presentation, management, and prognosis. Surgery. 1985;98:1054-63.

23. Hansson LE, Nyren O, Hsing AW. The risk of stomach cancer in patients with gastric or duodenal ulcer disease. N Engl J Med. 1996;335:242-9.

24. Rappel S, Rindi C, Bordi C, et al. Karzinoid-Tumoren des Magens bei atrophischer Autoimmungastritis: Klassifikation, Differential Diagnose and Prognose. Verh Dtsch Ges Pathol. 1996;80:199-207.

25. Varis K. Surveillance of pernicious anemia. In: Precancerous lesion of gastrointestinal tract. New-York, 1983.

26. Stolte M, Meier E, Meining A. Cure of autoimmune gastritis by Helicobacter pylori eradication in a 21-year-old male. Z Gastroenterol. 1998;36(8):641-3.

27. Новикова В.П. Этиопатогенетические и клинико-эндоскопические особенности хронического гастрита в разном возрасте. Автореф. дисс. ... д-ра мед. наук. СПб., 2009.

28. Eight S, Oberhuber G, Stolte M. Autoimmune gastritis in its various stages. Verh Dtsch Ges Pathol. 1996;80:196-8.

29. Parente F, Negrini R, Imbesi V, et al. Presented of gastric autoantibodies impairs gastric secretory function in patient with Helicobacter pylori - positive duodenal ulcer. Scand J Gastroenterol. 2001;36:474-8.

30. Whitehead R. The histological diagnosis of chronic gastritis in fiberoptic gastroscope biopsy specimens. J Clin Pathol. 1972;25:1-8.

31. Исаева Г.Ш., Поздеев О.К. Адгезивность штаммов Helicobacter pylori, выделенных от больных с различными морфологическими изменениями эпителия желудка. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2003;3:38-45.

32. Silveira PA, Baxter AG, Cain W, van Driel IR. A single major gene controls susceptibility to a neonatal thymectomy induced autoimmune disease. J Immunol. 1999;162:5106-11.

33. Silveira PA, Wilson WE, Jordan MA, et al. Identification of the Gasa3 and Gasa4 autoimmune gastritis susceptibility genes using congenic mice and partitioned, segregative and interaction analyses. Immunogenetics. 2001;53:741-50.

34. Левит Р.М., Спивак Е.М., Надежин А.С., Аккуратова И.С. К вопросу об атрофическом гастрите в детском возрасте. Вопросы детской диетологии. 2013; 11(2):63-5.

35. Jevremovic D, Torbenson M, Murray JA, et al. Atrophic autoimmune pangastritis: a distinctive form of antral and fundic gastritis associated with systemic autoimmune disease. The Am J of Surgical Pathology. 2006;30(11):1412-9.

36. Neumann WL, Coss E, Rugge M, et al. Autoimmune atrophic gastritis-pathogenesis, pathology and management. Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology. 2013;10(9):529-41.

37. Йегер Л. Клиническая иммунология и аллергология. М.: Медицина, 1990.

38. Karen LL, Ian RD, Tricia DZ, et al. Endogenous H/K ATPase B-Subunit Promotes T-Cell Tolerance to the Immunodominant Gastritogenic. The Journal of Immunology. 2002;169:2361+7.

39. Burman P, Kampe O, Kraaz W, et al. A study of autoimmune gastritis in the postpartum period and at a 5-year follow-up. Gastroenterology. 1992;103(3):934-42.

40. Torbenson M, Susan CA, Boitnott J, et al. Autoimmune Gastritis: Distinct Histological and Immunohistochemical Findings Before Complete Loss of Oxyntic Glands. Mod Pathol. 2002;15:102-9.

Размещено на Allbest.ru