Маски гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Итоги 20 лет наблюдений

Размещено на http://www.allbest.ru//

Маски гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Итоги 20 лет наблюдений

И.В. Маев

Статья является обзором 20 лет исследований клинических проявлений гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), проведенных с участием сотрудников кафедры. Установлено, что кардиальный синдром ГЭРБ выявляется у 78,8% больных без фоновой кардиальной патологии. К основным его проявлениям отнесены боли за грудиной, кардиалгия, наличие психовегетативной дисфункции, нарушения функции автоматизма, проводимости, возбудимости. Фактором развития прогностически тяжелых и фатальных аритмий можно считать нарушения ритма и проводимости у пациентов с «ночными кислотными прорывами». ГЭРБ выявлена у 53,1% обследованных пациентов, страдавших бронхиальной астмой. При этом имеется положительная корреляционная связь между тяжестью течения бронхиальной астмы и выраженностью клинических признаков ГЭРБ. Обнаружено, что у 88,5% пациентов с ГЭРБ имеется оториноларингологическая патология. Причем в подавляющем большинстве данная маска была представлена хроническим фарингитом. Обнаружено, что изменения в полости рта тесно взаимосвязаны с длительностью течения и степенью тяжести ГЭРБ. Полученные данные позволили сделать вывод, согласно которому оригинальный рабепразол является средством выбора не только для лечения ГЭРБ, но и для проявлений ее клинических масок с учетом его высокой и быстрой эффективности в отношении купирования симптомов ГЭРБ и ее масок.

Ключевые слова: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, кардиальная маска, бронхолегочная маска, оториноларингологическая маска, стоматологическая маска, оригинальный рабепразол

Для цитирования: Маев И.В., Казюлин А.Н., Юренев ГЛ., Вьючнова Е.С., Лебедева Е.Г., Дичева Д.Т., Бусарова ГА. Маски гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Итоги 20 лет наблюдений. Фарматека. 2018;13:30-43.DOI: https: //dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2018.13.30-43

Masks of gastroesophageal reflux disease. Results of 20-year observation

I.V. Mayev, A.N. Kazyulin, G.L. Yurenev, E.S. Vyuchnova, E.G. Lebedeva, D.T. Dicheva, G.A. Busarova

Department of Propaedeutics of Internal Diseases and Gastroenterology, Moscow Medical Stomatological University n.a. A.I. Evdokimov, Moscow, Russia

The article represents a review of 20-year study of clinical manifestations of gastroesophageal reflux disease (GERD), conducted with the participation of the staff of the department. It was established that cardiac syndrome of GERD is detected in 78.8% of patients without background cardiac pathology. The main manifestations of this syndrome include retrosternal pain, cardialgia, psycho-vegetative dysfunction, violations of the function of automatism, conductivity, excitability. Disturbances in rhythm and conductivity in patients with «nocturnal acid breakthroughs» can be considered as the factors for the development of prognostically severe and fatal arrhythmias. GERD was detected in 53.1% of the examined patients suffering from bronchial asthma. There was a positive correlation between the severity of the course of bronchial asthma and the severity of the clinical signs of GERD. It was found that 88.5% of patients with GERD had otorhinolaryngological pathology, and this mask was represented by chronic pharyngitis in the overwhelming majority of cases. It was found that changes in the oral cavity are closely interrelated with the duration of the course and the severity of GERD. The obtained data led to the conclusion that the original rabeprazole is a drug of choice for the treatment of not only GERD, but also the manifestations of its clinical masks, taking into account its high and rapid effectiveness with regard to relief of symptoms of GERD and its masks. 

Key words: gastroesophageal reflux disease, cardiac mask, bronchopulmonary mask, otorhinolaryngological mask, stomatological mask, original rabeprazole

For citations: Mayev I.V., Kazyulin A.N., Yurenev G.L., Vyuchnova E.S., Lebedeva E.G., Dicheva D.T., Busarova G.A. Masks of gastroesophageal reflux disease. Results of 20-year observation. Farmateka. 2018;13:30-43. (in Russian). DOI: dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2018.13.30-43

Актуальность проблемы изучения ГЭРБ

Повышенное внимание к проблемам профилактики, диагностики и лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) обусловлено широкой распространенностью данной патологии. Ежедневно изжогу испытывают примерно 7% всего населения [1, 2], 43% населения - более 2 раз в неделю [3]. В развитых странах распространенность ГЭРБ варьируется в пределах 10-40% [1, 2, 4-6]. В России распространенность ГЭРБ составляет 18-46% [2]. Cогласно данным многоцентрового исследования МЭГРЕ (Эпидемиология Гастроэзофагеальной Рефлюксной болезни в России), распространенность ГЭРБ колеблется от 11,6 до 23,67% в различных регионах страны [7]. В странах Азии этот показатель ниже, но достаточно значим - 5-10% [8]. Не случайно в 1997 г. Европейским обществом гастроэнтерологов (ESG - European Society of Gastroenterology) на VI Объединенной европейской гастроэнтерологической неделе (UEGW, 1997) в Бирмингеме (Великобритания) ГЭРБ была провозглашена болезнью XXI в. [9].

Определение ГЭРБ

В соответствии с клиническими рекомендациями Российской гастроэнтерологической ассоциации «Лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни» ГЭРБ - это хроническое рецидивирующее заболевание, обусловленное нарушением моторно-эвакуаторной функции органов гастроэзофагеальной зоны и характеризующееся регулярно повторяющимся забросом в пищевод желудочного, в ряде случаев дуоденального содержимого, что приводит к появлению клинических симптомов, ухудшающих качество жизни пациентов, повреждению слизистой оболочки дистального отдела пищевода с развитием в нем дистрофических изменений неороговевающего многослойного плоского эпителия, катарального или эрозивно-язвенного эзофагита (рефлюкс-эзофагита - РЭ), у части больных - цилиндроклеточной метаплазии [1]. В VI Национальных рекомендациях по диагностике и лечению кислотозависимых и ассоциированных с Helicobacter pylori заболеваний указывается, что ГЭРБ - хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся забросом в пищевод желудочного и/или дуоденального содержимого, возникающим вследствие нарушений моторно-эвакуаторной функции эзофагогастродуоденальной зоны и проявляющимся симптомами, беспокоящими больного, и/ или развитием осложнений. Наиболее характерные симптомы ГЭРБ - изжога и регургитация, наиболее распространенное клинико-эндоскопическое проявление - РЭ [10].

В соответствии с рекомендациями Монреальского консенсуса 2006 г. [11] диагностически значимыми для ГЭРБ критериями считают следующие симптомы: изжога, регургитация, некоронарные ретростернальные боли, изменения слизистой оболочки пищевода по данным эндоскопического исследования, признаки гастроэзофагеального рефлюкса по данным инструментальных исследований при условии наличия типичных и/или атипичных симптомов ГЭРБ либо ее осложнений. Причем в Монреальской классификации нашли свое отражение не только подразделение проявлений ГЭРБ на пищеводные и внепищеводные, но и предполагаемые ассоциированные состояния (рис. 1) [12]. Необходимо отметить, что ряд типичных и атипичных симптомов и ассоциированные заболевания создают многогранную клиническую картину («маски»), симулируя другую патологию. Это создает трудности в диагностике и в ряде случаев отодвигает сроки установления правильного диагноза на несколько лет, что негативно сказывается на прогнозе заболевания. С другой стороны, данные проявления могут сами ухудшать состояние и прогноз пациентов. Так, в клинических рекомендациях РГА указывается на наличие кардиального синдрома как внепищеводного проявления ГЭРБ [2].

Рис. 1. Монреальская классификация ГЭРБ [11,12]

Соответственно, изучение проблемы данных масок ГЭРБ не только имеет медицинское, социальное значение, но и определило цель одного из научных направлений нашей кафедры за последние 20 лет. Представленный обзор включает результаты исследований, посвященных этому вопросу, проведенных с участием сотрудников нашей кафедры.

Кардиальная маска

В данном подразделе мы представим обзор результатов исследований, посвященных различным аспектам кардиального синдрома у больных без фоновой кардиальной патологии, проведенных с участием сотрудников кафедры и опубликованных в разные годы [13-35].

Целью первого исследования было изучение проявлений кардиального синдрома, непосредственно связанного с ГЭРБ, у больных, не имевших фоновой кардиальной патологии. Первая фаза исследования представляла собой проспективное клинико-инструментальное интервенционное исследование, в котором наблюдались 52 пациента с ГЭРБ (из них 30 мужчин и 22 женщины, средний возраст - 29,8±1,5 года) - основная группа. Диагноз был верифицирован на основании данных анамнеза, типичных жалоб, 24-часовой рН-метрии, эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС), рентгеновского исследования пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки. Наличие фоновой кардиальной патологии исключалось на основании данных анамнеза, электрокардиограммы (ЭКГ) покоя, эхокардиографии, пробы с физической нагрузкой, суточного мониторирования ЭКГ, измерения артериального давления. Контрольную группу представляли 50 здоровых лиц (31 мужчина, 19 женщин, средний возраст - 32,3±2,1 года).

Изжога отмечена у всех пациентов, ноющие боли умеренной интенсивности в эпигастральной области и пилородуоденальной зоне - у 78,8%, чувство горечи во рту по утрам - у 61,5%, регургитация, отрыжка воздухом - у 53,8%, метеоризм - у 50,0%, дисфагия и одинофагия - у 26,9% больных. По данным ЭГДС, недостаточность кардии диагностирована у 59,6%, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы - у 26,9%, РЭ I степени - у 26,9%, единичные эрозии в кардиальной части желудка - у 5,8%, в антральном отделе - у 15,3%, эрозивный бульбит - у 23,1% больных. Гиперацидность регистрировалась у 51,9%, нормацидность - у 36,5%, гипоацидность - у 11,5%. рН пищевода при неэрозивной рефлюксной болезни (НЭРБ) составил 2,18±0,11 ЕД, при эрозивной рефлюксной болезни (ЭРБ) - 2,14±0,1, рН желудка - 1,90±0,1 и 1,86±0,1 ЕД соответственно. Дуоденогастральный рефлюкс выявлен у 61,5% пациентов.

Клинические проявления кардиального синдрома имели место у 78,8% больных. Сильные и умеренные боли за грудиной отмечены у 26,9%, длительные ноющие и колющие боли в области сердца - у 59,6% пациентов; они возникали или усиливались на фоне проявлений ГЭРБ, не сопровождались признаками ишемии миокарда по данным ЭКГ и эхокардиографии, не купировались сублингвальным приемом нитратов. Приступы сердцебиения испытывали 57,7%, перебои в деятельности сердца - 32,7%, субъективную одышку - 32,7%, головные боли - 59,6% и головокружение - 46,2% пациентов, возникавшие или усиливавшиеся при ухудшении течения ГЭРБ, стрессах, на фоне болей в грудной клетке.

Психовегетативная дисфункция манифестировала широким спектром жалоб: на частую беспредметную смену настроения, повышенную ранимости, агрессивность, немотивированные страхи - у 45,0%, 28,6 и 33,3% больных соответственно. Повышенная потливость отмечена у 46,2% пациентов, чувство жара и озноба - у 17,3%, демпинг-подобные состояния - у 19 (36,5%). Вегетативные кризы наблюдались у 53,8% пациентов с соматовегетативным компонентом в виде потливости, перебоев в деятельности сердца, сердцебиения, удушья, головокружения, чувства дурноты; ослабление I тона на верхушке выявлено у 38,4% больных.

При анализе ЭКГ покоя умеренные диффузные изменения миокарда выявлены у 75%, сочетаясь с кардиалгией. Нагрузка на левый желудочек регистрировалась у 21,2%, синусовая тахикардия была у 18 (34,6%), синусовая брадикардия - у 11,5%, синусовая аритмия - у 25,0% обследованных. Суточное мониторирование ЭКГ проведено 31 больному основной группы и 8 пациентам КГ (табл. 1).

Таблица 1. Данные суточного мониторирования ЭКГ у больных ГЭРБ до и после лечения

*Достоверность отличия величины показателя в стадию обострения и стадию ремиссии (р<0,05); * достоверность отличия от КГ (р<0,05).

В основной группе отмечено меньше эпизодов синусовой брадикардии и больше эпизодов синусовой тахикардии по сравнению с таковыми в КГ.

Частота суправентрикулярной и желудочковой экстрасистолии преобладала в основной группе с сочетанием суправентрикулярных и желудочковых экстрасистол у 21 больного. У 10 отмечена только суправентрикулярная экстрасистолия. Крайне тревожным было наличие у 8 пациентов с «ночными кислотными прорывами» преходящего нарушения проводимости по ножкам пучка Гиса, политопной экстрасистолии, у 5 - кратковременных эпизодов суправентрикулярной и желудочковой тахикардий, в 1 случае - синоатриальной блокады II ст., развивавшихся в ночные и ранние утренние часы.

При эхокардиографическом исследовании (табл. 2) все показатели находились в пределах вариаций нормы. Однако пациентов с кардиалгией, нарушениями функции автоматизма, возбудимости и проводимости, диффузными изменениями миокарда отличала тенденция к расширению левого предсердия (ЛП), конечно-диастолического (КДО) и конечно-систолического (КСО) объемов и левого желудочка, снижению фракции выброса (ФВ), что нашло отражение в достоверном отличии средних величин данных показателей от контрольных.

Таблица 2. Данные эхокардиографии у больных ГЭРБ до и после лечения

* Достоверность отличия данных по сравнению с контрольной группой (р<0,05); ** достоверность отличия данных, полученных до и после лечения (р<0,05).

Все 52 больных принимали оригинальный рабепразол в дозах, соответствовавших рекомендациям Российской гастроэнтерологической ассоциации и компании-производителя, в течение 8 недель; получали советы по изменению образа жизни. К 3-7-му дням терапии значительно снизилась частота проявлений ГЭРБ, которые полностью исчезли к 14-му дню. Диспепсические нарушения к 14-му дню выявлены у 15,2% больных, к окончанию лечения они сохранялись у 7,7% пациентов. При ЭГДС эрозии слизистой оболочки пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки не зарегистрированы ни в одном случае. Суточное мониторирование уровня рН в пищеводе и желудке было проведено больным в 1-й, 14 и 56-й дни наблюдения. Время с рН<4 ЕД в пищеводе на 1-й день составило 326,8±15,1 минуты, достоверно снижаясь на 14-й (75,3±3,61, р<0,05) и на 56-й день (58,2±2,81 минуты; р<0,05); причем средний процент времени с рН>4 ЕД в желудке достоверно повысился с 68,5±3,5 до 87,1±4,21 (р<0,05) и 91,4±4,31 (р<0,05) соответственно.

Боли за грудиной исчезли одновременно с прекращением клинических проявлений ГЭРБ. Частота болей в области сердца снизилась до 28,8% (p<0,05), головных болей - до 30,8% (p<0,05), головокружения - до 26,9% (p<0,05), одышки - до 13,4% (p<0,05), повышенной потливости - до 26,9% (p<0,05). Полностью исчезли приступы сердцебиения, ощущение перебоев в деятельности сердца, вегетативные кризы, демпинг-подобные состояния. Частота ослабления I тона уменьшилась до 19,2% (p<0,05).

По данным ЭКГ покоя, частота диффузных изменений миокарда снизилась до 32,7% (p<0,05), нагрузки на левый желудочек - до 7,7% (p<0,05), синусовой аритмии - до 11,5% (р>0,05). Проведение суточного мониторирования ЭКГ (табл. 1) выявило нормализацию частоты эпизодов брадикардии, число эпизодов тахикардии статистически значимо (р<0,05) снизилось. На фоне исчезновения «ночных кислотных прорывов» не регистрировались преходящие нарушения проводимости и эпизоды пароксизмальной тахикардии, политопной экстрасистолии. Частота суправентрикулярной и желудочковой экстрасистолии значительно и достоверно (р<0,05) уменьшилась в 6,7 и 12,8 раза соответственно.

Рис. 2. Сроки купирования болей в грудной клетке у больных ГЭРБ на фоне терапии

По данным эхокардиографии, после проведенного лечения (табл. 2) средние величины ЛП, КДО и КСО, ФВ приблизились к значениям, практически не отличавшимся от контрольных.

Обсуждение результатов первой фазы исследования. Кардиальный синдром ГЭРБ выявлен у 78,8% больных без фоновой кардиальной патологии. Основными его проявлениями являлись боли за грудиной, кардиалгия, наличие психовегетативной дисфункции, нарушения функции автоматизма, проводимости, возбудимости; тенденция к дилатации левых отделов сердца; снижение глобальной систолической функции левого желудочка, диффузные изменения ЭКГ, развитие миокардиодистрофии. Основными факторами развития прогностически тяжелых и фатальных аритмий можно считать нарушения ритма и проводимости у пациентов с «ночными кислотными прорывами». Механизмом данных проявлений, вероятно, служат нарушения межорганных отношений, висцеро-висцеральных рефлексов, психовегетативный синдром с нарушениями регуляторных влияний на состояние сердечно-сосудистой системы, развитие миокардиодистрофии. Данные первой фазы исследования позволяют сделать вывод, согласно которому оригинальный рабепразол является средством выбора для лечения не только ГЭРБ как таковой, но и такого проявления заболевания, как кардиальный синдром ГЭРБ.

Вторая фаза исследования представляла собой двойное слепое рандомизированное перекрестное исследование. В нем участвовали 80 пациентов (58 мужчин и 22 женщины) со средним возрастом 49,4±2,91 года с некоронарогенными болями в грудной клетке (НКБГ), которые в течение последних трех месяцев имели не менее трех эпизодов болей в грудной клетке в неделю. Данная когорта пациентов была отобрана из больных, проходивших обследование в кардиологическом отделении стационара с подозрением на впервые возникшую или прогрессирующую стенокардию. На основании пробы с дозированной физической нагрузкой, суточного мониторирования ЭКГ, по показаниям - коронаро-графии и радиоизотопного исследования перфузии миокарда с технецием 99m тетрофосмином диагноз ишемической болезни сердца (ИБС) был исключен. Все отобранные пациенты были подвергнуты предварительной диагностической оценке с анализом анамнеза, жалоб, применением ЭГДС и 24-часовой рН-метрии пищевода, позволившей выявить у них ГЭРБ. У 49 (61,3%) пациентов, вошедших в первую группу выявлены клинические проявления ГЭРБ, патологического ГЭР и/ или РЭ, у 30 (61,2%) больных диагностирована НЭРБ, у 19 (38,8%) - ГЭРБ. Вторую группу составил 31 (38,8%) пациент с типичными клиническими проявлениями ГЭРБ. У этих пациентов ЭГДС и рН-метрия не выявили отклонений и они квалифицировались как больные НЭРБ. Рандомизацию проводили методом запечатанных пронумерованных конвертов после предварительной стратификации пациентов по полу. Этап I исследования (пять недель) представлял собой диагностический тест с ингибитором протонной помпы (ИПП) в виде двойного слепого перекрестного исследования. Первоначально больные были рандомизированы в две группы, получавшие оригинальный рабепразол 20 мг утром или омепразол 40 мг утром в течение 7 дней. После 7-дневного периода отмывки пациентам перекрестно меняли лечение. Этот период также продолжался 7 дней. Тест с любым из назначавшихся препаратов признавали диагностически значимым, если индекс болей в грудной клетке снижался не менее чем на 50% от исходного уровня.

гастроэзофагеальный рефлюксный аритмия

Рис. 3. Сроки купирования изжоги у больных ГЭРБ на фоне терапии

На фоне приема оригинального рабепразола имела место более быстрая динамика снижения интенсивности НКБГ у 81,6% пациентов уже к 3-му дню. В то же время в группе омепразола наилучшие результаты (73,5%) были достигнуты только к 6-му дню (рис. 2). При этом с 1-го по 5-й день проведения теста различие между группами лечения было статистически значимо (р<0,05) и только к 6-му дню исследования картина несколько выравнялась (р>0,05). На фоне эффективного лечения рабепразолом полное купирование НКБГ наблюдалось у 52,5% пациентов, тогда как на фоне приема омепразола - только у 38,9% (р<0,05). Во второй группе различия в динамике НКБГ на фоне применения рабепразола и омепразола были статистически не значимы (р>0,05).

Для этапа II (курсовое лечение в течение 12 недель) были отобраны 49 пациентов с наличием проявлений ГЭРБ по данным рН метрии и/ или ЭГДС. Участники исследования продолжали прием тех же препаратов, которые принимали после «перекреста» на этапе диагностического теста с ИПП. Таким образом, для курсового лечения 27 больным был назначен рабепразол, 22 - омепразол. К моменту завершения терапии полное или существенное купирование НКБГ было достигнуто 92% больных, принимавших оригинальный рабепразол, и 76% использовавших омепразол (р<0,05).

Обсуждение результатов второго этапа исследования. Полученные данные свидетельствуют о том, что при ведении больных, страдающих НКБГ, входящими в структуру кардиального синдрома ГЭРБ, в схемы терапии необходимо включать ИПП. При этом предпочтение следует отдавать рабепразолу как более эффективному по сравнению с омепразолом антисекреторному препарату.

Целью следующего исследования стало изучение клинической эффективности оригинального рабепразола в лечении ГЭРБ, протекающей с наличием некардиальных болей в грудной клетке. В исследование включены 37 больных, в т.ч. 16 мужчин и 21 женщина, средний возраст - 47,2±3,8 года, у которых в ходе комплексного обследования выявлена ГЭРБ с наличием вне-пищеводных проявлений (non-cardiac chest pain). Критерии включения в исследование: наличие у больного верифицированной ГЭРБ; отсутствие типичных для ИБС изменений ЭКГ покоя и по данным суточного мониторирования ЭКГ, отсутствие снижения коронарного резерва по данным пробы с дозированной физической нагрузкой. Как видно из рис. 2, в группе больных, принимавших оригинальный рабепразол, отмечено достоверное снижение частоты болей в грудной клетке уже в первые сутки (на 20%), при практически полном купировании данного симптома к окончанию лечения. В то время как в группе омепразола 20%-ное снижение частоты симптома отмечено только к 6-7-му дню, а к окончанию лечения боли в грудной клетке сохранялись почти у 40% пациентов. Необходимо отметить отчетливую корреляцию данного эффекта с динамикой частоты изжоги (рис. 3), что подтверждает связь некардиальных болей в грудной клетке с наличием ГЭРБ.

Бронхолегочная маска

В следующем подразделе мы также представим обзор результатов исследований, посвященных различным аспектам данной проблемы, проведенных с участием сотрудников кафедры, опубликованных в разные годы [19, 26-28, 31, 32, 34, 36-51].

Целью исследования стало выявление частоты внепищеводных проявлений ГЭРБ в терапевтической практике и оценка особенности клинического течения БА при ее сочетании с ГЭРБ.

Под наблюдением находились 162 обследованных больных БА, мужчин было 59 (36,4%), женщин - 103 (63,6%), возраст пациентов находился в диапазоне от 32 до 80 лет (в среднем 68,1±10,2 года). Диагноз БА устанавливался по критериям GINA на основании характерных жалоб, анамнеза, наличия обратимой бронхиальной обструкции по данным ФВД (увеличение объема форсированного выдоха в первую секунду на 15% и более после приема бронходилататора - 200 мкг сальбутамола). Среди больных БА была выделена группа пациентов, имевших симптомы ГЭР (изжогу, отрыжку кислым) и/или документальное подтверждение наличия ГЭРБ в анамнезе. В эту группу (БА+ГЭРБ - I группа) вошли 86 (53,1%) пациентов со средним возрастом 69,4±8,9 года. Средняя продолжительность заболевания была 17,4±10,8 года. В группу сравнения (II группа) были включены оставшиеся 76 (46,9%) (БА без ГЭРБ). Их средний возраст был равен 65,6±11,8 года, средняя продолжительность заболевания - 14,8±9,3.

Среди больных I группы преобладали пациенты со среднетяжелым течением бронхиальной астмы (БА) - 62 (72,1%), меньшее число страдали легкой и тяжелой формами - соответственно 9 (10,5%) и 15 (17,4%) больных. Среди включенных во II группу также превалировали пациенты со среднетяжелым течением БА - 49 (64,5%) человек, легкая и тяжелая формы наблюдались у 13 (17,1%) и 14 (18,4%) человек.

Средние объемы форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) у пациентов обеих групп были близкими - 68,5±16,9 и 70,7±18,8% от должных величин. Однако были выявлены достоверные различия в значениях максимальной объемной скорости выдоха на уровне 25% форсированной жизненной емкости легких (МОС25) - 43,0±17,7% против 56,6±24,6% соответственно, что свидетельствует о более выраженной дистальной обструкции у лиц с сочетанием БА и ГЭРБ (р=0,024). Кроме того, отмечены статистически значимые различия средних показателей жизненной емкости легких (ЖЕЛ) - 79,5±17,1 против 87,1±17,8% соответственно (р=0,006).

Наличие ночных симптомов БА (приступы затрудненного дыхания) преобладало в I группе у 41 (47,7%) против 23 (30,7%) во II (чІ=4,42, р=0,036). Была получена статистически достоверная положительная корреляционная связь между выраженностью изжоги и тяжестью течения БА (r=+0,565; p<0,05), что свидетельствует о том, что ГЭР является вероятным триггером симптомов БА.

Обсуждение результатов исследования. ГЭРБ выявлена у 53,1% обследованных пациентов, страдавших БА. При этом имелась положительная корреляционная связь между тяжестью течения БА и выраженностью клинических признаков ГЭРБ. У пациентов с сочетанием БА и ГЭРБ достоверно чаще наблюдались ночные симптомы астмы, более выраженные дистальная обструкция и снижение ЖЕЛ, чем у больных БА без признаков ГЭРБ.

Рис. 4. Динамика гастроэзофагеальных симптомов (КИЭ I) у больных НЭРБ, ассоциированной с БА на фоне лечения

Рис. 5. Динамика легочных симптомов (КИЭ II) у больных НЭРБ, ассоциированной с БА на фоне лечения

Цель следующего этапа исследования - уточнение функциональных нарушений гастроэзофагеальной зоны у больных БА, разработка дифференцированных, комплексных схем их коррекции с помощью современных антисекреторных препаратов.

Были обследованы 97 больных НЭРБ, сочетающейся с БА, - 58 (59,8%) мужчин и 39 (40,2%) женщин в возрасте от 29 лет до 61 года (средний возраст - 45 лет). Верификация НЭРБ проведена на основе типичной клинической картины с учетом данных, полученных с помощью суточного рН-мониторирования ЭГДС. Основным критерием диагноза БА являлась обратимая бронхиальная обструкция, подтвержденная увеличением ОФВ1 на 15% и более после введения симпатомиметика (сальбутамо-ла) и суточными колебаниями пиковой скорости выдоха (ПСВ) свыше 20%.

Для подтверждения экзогенного происхождения БА проводили кожные пробы с общепринятыми аллергенами.

Больные были рандомизированы в три группы. Пациенты первой группы (32 человека) получали омепразол в дозе 20 мг 1 раз в сутки. Больные второй группы (32 человека) принимали эзомепразол 20 мг 1 раз в сутки. Третьей группе (33 человека) назначали рабепразол 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 недель в стационаре и 4 недели амбулаторно. Всем назначалась базисная терапия БА, включавшая бронхолитики, ингаляционные и пероральные кортикостероиды и симпатомиметики. Затем путем суммирования ежедневных результатов рассчитывали клинические индексы эффективности (КИЭ): I - гастроэзофагеальные симптомы и КИЭ II - легочные симптомы.

Анализ результатов применения ИПП больными НЭРБ на фоне БА обнаружил достоверное уменьшение выраженности клинических симптомов ГЭРБ (рис. 4) и улучшение показателей функции внешнего дыхания (рис. 5). ИПП не только достоверно купировали симптомы НЭРБ, но и приводили к отчетливому улучшению течения БА.

При изучении динамики выраженности изжоги как наиболее типичного клинического маркера НЭРБ выявлено, что прием 10 мг рабепразола уже на 1-е сутки лечения приводил к исчезновению указанного симптома более чем в 28% случаев, к концу 4-й и 8-й недель лечения полное исчезновение изжоги наблюдалось в 83,5 и 98,2% соответственно. Ежедневный прием 20 мг омепразола и 20 мг эзомепразола сопровождался значимым исчезновением изжоги лишь начиная с 5-х суток приема. Купирование изжоги на фоне применения рабепразола было особенно отчетливым в первые 3 дня его приема, когда на 5-й день лечения данные между группами пациентов, принимавших омепразол, эзомепразол к рабепразол, столь существенно не различались. Причем среди пациентов с выраженной и резко выраженной дневной и ночной изжогой ее купирование происходило быстрее в группе лиц, принимавших рабепразол, особенно в первые 4 дня лечения. У пациентов, получавших омепразол и эзомепразол, уменьшение выраженности изжоги протекало медленнее, различия между группами выравнивались только к концу 1-й недели терапии.

По данным суточного мониторирования рН выявлено, что среднее число рефлюксов с рН ниже 4,0 в сутки после 8 недель лечения омепразолом уменьшилось в среднем с 19,0±0,6 до 3,0±0,01, эзомепразолом - с 19,2±0,6 до 1,8±0,02, рабепразолом - с 19,1 ±2,7 до 1,4±0,5 (р<0,05) . При этом наиболее выраженная положительная динамика оказалась у пациентов, принимавших 10 мг рабепразола, у которых снижение выраженности гастроэзофагеальных симптомов, частоты патологических рефлюксов и рефлюксов продолжительностью более 5 минут достигло максимальных значений. Соответственно, только рабепразол вызывал значимое улучшение показателей КИЭ I с первых суток терапии. Влияние омепразола и эзомепразола начало проявляться лишь с 5-х суток лечения и в целом оставалось менее существенным, по выраженности постепенно приближаясь к эффектам рабепразола.

По результатам проведенного анализа выраженности легочных симптомов и показателей спирометрии более быстрый и выраженный положительный эффект наблюдался при приеме 10 мг рабепразола по сравнению с эффектами 20 мг омепразола и 20 мг эзомепразола на протяжении всех 8 недель терапии (табл. 3).

Была обнаружена достоверная положительная корреляционная зависимость (г=+0,574; р<0,001) индексов КИЭ I и КИЭ II на фоне 8-недельного курса лечения, подтвердившая наличие связи между ГЭР и бронхообструктивным синдромом у обследованных пациентов. Наиболее тесная связь была отмечена между легочными симптомами, показателями спирометрии с выраженностью изжоги, причем наиболее выраженный бронхообструктивный синдром наблюдался у пациентов с преобладанием ночной изжоги, в 32,4% случаев сочетающейся с частыми эпизодами ночных апноэ. Данный феномен, по-видимому, делает актуальным более прицельное изучение роли т.н. ночных кислотных прорывов в патогенезе не только кардиального синдрома ГЭРБ, но и БА, ассоциированной с ГЭРБ, в т.ч. в направлении поиска эффективных методов медикаментозной коррекции указанных нарушений.

Обсуждение результатов исследования. Результаты данных исследований позволяют сделать вывод о необходимости комплексного обследования больных БА, включающее суточное мониторирование рН в желудке и пищеводе, ЭГДС для выявления патологии верхних отделов желудочно-кишечного тракта. При выявлении ГЭРБ у больных БА в схему лечения целесообразно включать ИПП, причем оптимальным препаратом, очевидно, следует считать рабепразол в дозе 10 мг 1 раз в сутки с учетом его высокой и быстрой эффективности в отношении купирования симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта и респираторной системы.

Таблица 3. Динамика выраженности легочных симптомов и показателей спирометрии у больных НЭРБ с БА в процессе лечения

Оториноларингологическая маска

Целью описываемых исследований, проведенных с участием сотрудников кафедры, опубликованных в разные годы, стало выявление взаимосвязи хронической патологии верхнего отдела респираторного тракта и ГЭРБ, разработка принципов терапии хронического фарингита как внепищеводного проявления ГЭРБ [22, 31, 32, 44, 52-60].

При изучении оториноларингологического статуса 78 амбулаторных больных, страдавших ГЭРБ, выявлено, что лишь у 9 (11,5%) отсутствовала патология, у 55 (70,5%) был диагностирован хронический фарингит (ХФ), у 11 (14,1%) - хронический тонзиллит, у 9 (11,5%) - хронический ларингит, у 11 (14,1%) - хронический ринит, у 6 (7,7%) - хронический гайморит, у 5 (6,4%) - евстахиит и у 6 (7,7%) - хронический адгезивный отит. Как видно из представленных данных, преобладающей патологией был хронический фарингит и у ряда больных отмечена сочетанная оториноларингологическая патология.

С учетом полученных данных о частоте оториноларингологической патологии у больных ГЭРБ было спланировано исследование, включившее 88 больных ГЭРБ, страдавших ХФ. Причем 15 (17%) человек первоначально отметили появление симптомов со стороны глотки и лишь затем к ним присоединилась изжога, а еще у 21 (23,9%) больного имело место одновременное появление жалоб со стороны глотки и пищевода. При этом у 44 была ГЭРБ и у 44 - НЭРБ.

Оценивая характер выявленных при фарингоскопии изменений в зависимости от стадии эзофагита, было отмечено, что атрофический фарингит имел место только у пациентов со стадией эзофагита «В», при всех формах ГЭРБ чаще встречалась гипертрофическая форма ХФ, причем комбинация этой формы фарингита с эзофагитом стадии «А» доминировала.

В целом у больных ГЭРБ катаральная форма ХФ выявлена в 4,5%, гипертрофическая - в 83,3% и атрофическая - в 9,1% случаев, у пациентов НЭРБ катаральная форма была в 22,7% и гипертрофическая - в 77,3% случаев, атрофическая форма не выявлена.

Группы пациентов с ГЭРБ (I группа) и НЭРБ (II группа) получали оригинальный рабепразол в дозе 20 мг один раз в сутки в течение 4 недель. Количество и интенсивность жалоб, характерных для ГЭРБ, уменьшались у всех 44 больных в течение первых 10 дней. Однако у 9 человек полного купирования симптомов к контрольному сроку (28-й день) достигнуто не было (рис. 6).

Рис 6. Клиническая эффективность терапии для больных I группы

Рис 7.Эффективность лечения рабепразолом пациентов I группы по данным фарингоскопии

При контрольной рН-метрии через 4 недели от начала лечения у 26 (59,1%) человек в теле желудка зарегистрировано значение рН>4 ЕД. В 8 (18,2%) случаях выявлена нормацидность, в 10 (22,7%) отмечена гиперацидность. Патологические рефлюксы были диагностированы у 10 обследованных, однако по сравнению с исходной рН-метрией их частота значительно снизилась. Эндоскопически признаки эзофагита к этому сроку сохранялись у 6 пациентов, которые вошли в III группу наблюдения, и им была продолжена терапия рабепразолом еще на 12 недель. В эту группу были включены и 8 человек, у которых, несмотря на эпителизацию эрозивно-язвенных дефектов слизистой оболочки пищевода, сохранялись патологические ГЭР и/или жалобы на изжогу, отрыжку.

Фарингоскопическая картина на фоне терапии в I группе пациентов характеризовалась существенной положительной динамикой во всех случаях, в т.ч. 28 (63,6%) больными было достигнуто полное купирование клинико-эндоскопических признаков ХФ (рис. 7). Во II группе (НЭРБ) к 10-му дню жалобы были купированы у 72,7% больных, наиболее длительно сохранялось чувство кома в горле. Через 4 недели клинические проявления болезни сохранялись у 6 человек. При контрольной рН-метрии через 4 недели от начала лечения гиперацидность имелась у 15 (34,1%), у 29 (65,9) - нормацидность. Патологические ГЭР были выявлены в 13 (29,5%) случаях, однако по сравнению с результатами исходной рН-метрии их частота значительно снизилась. При контрольной фарингоскопии гипертрофический фарингит сохранялся у 8 (18,2%) больных, катаральный - у 3 (6,8%), однако их выраженность стала существенно ниже (рис. 9). Терапия рабепразолом была продолжена 12 пациентам II группы в связи с сохранявшимися жалобами на изжогу, отрыжку кислым, и/или выявленными у них патологическими ГЭР при контрольной рН-метрии. Из этих пациентов была сформирована IV группа наблюдения.

Рис. 8. Клиническая эффективность терапии для больных II группы

Рис. 9. Эффективность лечения рабепразолом пациентов II группы по данным фарингоскопии

Через 12 недель от начала продолженного курса терапии у всех больных III группы изжога и боль в эпигастрии были полностью купированы, при ЭГДС эрозивных изменений пищевода не было обнаружено; рН-метрия выявила гиперацидность у 2 человек, в остальных случаях - нормацидность, патологические ГЭР не были диагностированы ни в одном случае. По данным фарингоскопии гипертрофический фарингит сохранен у одного больного, катаральная форма - у двоих (14,3%). В IV группе по окончании продолженного курса терапии изжога была купирована во всех случаях, рН-метрия у одного больного выявила патологический ГЭР, базальная гиперацидность имела место у 3 человек. При контрольной фарингоскопии эндоскопическая картина улучшилась у всех пациентов, гипертрофический фарингит диагностирован у 1 больного, однако выраженность его была ниже, чем до начала терапии.

Обсуждение результатов исследований. Полученные данные позволили сделать вывод, согласно которому пациентов с длительным хроническим течением ГЭРБ следует направлять на консультативный осмотр к оториноларингологу для исключения вторичной патологии верхних дыхательных путей. В свою очередь пациентам с упорным и/или рецидивирующим течением ЛОР-заболеваний необходимо обследование (сбор жалоб, анамнеза, рН-метрия, фиброгастродуаденоскопия) вследствие высокого риска наличия у них ГЭРБ. Больным ЛОР-заболеваниями, развившимися на фоне ГЭРБ, в качестве основного лечебного средства показано применение ИПП, высокую эффективность в купировании данных внепищеводных проявлений ГЭРБ имеет рабепразол в дозе 20 мг в течение 4 недель. В отсутствие достаточного клинико-инструментального ответа целесообразно продление курса лечения еще на 12 недель.

Таблица 4. Распределение больных по частоте поражений СОПР

Стоматологическая маска

Целью описываемых исследований, проведенных с участием сотрудников кафедры, опубликованных в разные годы, явилось изучение изменений тканей полости рта у пациентов с ГЭРБ и оценка их динамики на фоне монотерапии ИПП [26, 27, 31, 32, 61-67].

Обследованы 88 больных ГЭРБ: 50 (58,8%) мужчин и 38 (43,2%) женщин, у которых отмечены изменения в полости рта. Диагноз ГЭРБ был поставлен на основании анамнеза, клинических симптомов, эндоскопического, рентгенологического исследований и суточного рН-мониторирования. По результатам исследований все пациенты были разделены на 4 группы. В I группу вошли 24 (27,3%) пациента с НЭРБ. Остальные группы были определены в соответствии с Лос-Анджелесской классификацией ГЭРБ: II группу составили 23 (26,1%) пациента с РЭ степени А, III - 21 (23,9%) с РЭ степени В, IV - 20 (22,7%) пациентов с РЭ степени С.

При проведении 24-часовой рН-метрии было выяснено, что в I группе имело место увеличение общего времени с рН<4 ЕД, общего числа реф-люксов за сутки до 64,0±6,1, хотя среднее значение рН пищевода находилось в пределах нормы. Во II группе обследованных были выявлены отклонения от нормы всех показателей, определенных в пищеводе при суточной рН-метрии, с незначительным сдвигом рН в кислую сторону до 5,9±0,1 ЕД. В III группе было зарегистрировано увеличение общего времени с рН<4, общего числа рефлюксов до 97,0±9,2, закисление пищевода со средним значением рН, равным 5,4±0,2 ЕД. У больных IV группы наблюдалось закисление в пищеводе до 5,1+0,1 ЕД, увеличение общего количества реф-люксов - почти в 2 раза по сравнению с нормой, увеличение доли времени стоя и лежа с рН<4 ЕД до 15,2±1,0 и 11,0±0,6% соответственно (р<0,05). То есть с возрастанием степени тяжести ГЭРБ было отмечено увеличение количества ГЭР в сутки, сдвиг рН в кислую сторону.

Рис. 10. Динамика симптомов ГЭРБ на фоне 4-недельного курса антисекреторной терапии

При осмотре полости рта состояние слизистой оболочки отличалось неоднородностью: степень повреждения слизистой оболочки нарастала, достигая статистически значимых различий по сравнению с НЭРБ при высоких степенях («В» и «С») РЭ (табл. 4).

Состояние слизистой оболочки полости рта (СОПР), отраженное в табл. 5, также отличалось неоднородностью, степень повреждения СОПР нарастала, достигая статистически значимых различий по сравнению с НЭРБ при высоких степенях (стадии В и С) РЭ.

У 2,3% пациентов наблюдалось гиперкератотическое утолщение эпителия слизистой оболочки щек в виде бляшек, у одной пациентки III группы очаг локализовался на слизистой оболочке левой щеки в области моляров нижней челюсти. У 7,9% больных на слизистой оболочке щек и губ были выявлены единичные болезненные эрозии овальной формы около 0,5 см в диаметре, покрытые фибринозным налетом и ограниченные гиперемированным венчиком. Пациенты отметили периодичность возникновения таких эрозий и ухудшение состояния в момент обострения ГЭРБ (в среднем 1 раз в 4-6 месяцев). При обследовании языка (табл. 6) у больных ГЭРБ были отмечены его отек с отпечатками зубов на боковых поверхностях, что придавало им фестончатый вид, а также процессы повышенного ороговения нитевидных сосочков и изменения сосочкового аппарата: увеличение размеров нитевидных сосочков всегда сочеталось с обложенностью языка. Десквамативные изменения слизистой оболочки языка были отмечены у больных ГЭРБ во всех группах. Больные отметили увеличение размеров очагов поражения при часто возникавшей изжоге. У больных IV группы наблюдались обширные участки десквамации языка, располагающиеся справа и слева от средней линии, окруженные тонким белесоватым или желтоватым валиком. Пациентов III и IV групп беспокоило чувство жжения, «ошпаренности» языка, боль в языке, ощущение сухости, проходящее при приеме пищи, но увеличивавшееся при приступах ночной и дневной изжоги.

Таблица 5. Состояние СОПР у больных ГЭРБ

Примечание. р - достоверность отличия показателя в группах III и IV от показателя в группе I.

Рис 11. Динамика эндоскопической картины до и после лечения

Рис 12. Изменения в полости рта в зависимости от выраженности РЭ и положительная динамика состояния СОПР на фоне терапии

Рис 13. Изменения в полости рта в зависимости от выраженности РЭ и положительная динамика состояния СОПР на фоне терапии

Проведенное лечение (рабепразол 20 мг 2 раза в сутки в течение 4 недель) привело к купированию клинических симптомов основного заболевания (рис. 10). Так, прием рабепразола уже в первые сутки приводил к исчезновению изжоги у 28% пациентов. У большинства пациентов восстанавливалась структура эпителия пищевода и происходила эпителизация эрозивно-язвенных изменений с развитием в ряде случаев фиброзных изменений слизистой оболочки пищевода (рис. 11). После проведенного курса лечения рабепразолом у больных I группы (с НЭРБ) показатели времени с рН<4 ЕД были в пределах нормы, общее число рефлюксов снизилось с 64,0±6,1 до 40,0±1,1, значения рН составили 6,8±0,2 ЕД. Во II группе пациентов также было отмечено восстановление показателей рН до нормальных значений. В III группе время лежа с рН<4 ЕД было незначительно выше нормы, значение рН пищевода по сравнению с начальным исследованием повысилось с 5,4±0,2 до 6,2±0,1 ЕД. У больных IV группы общее время с рН<4 ЕД и время стоя с рН<4 ЕД было незначительно выше нормы, но в целом отмечено улучшение значений по сравнению с начальными результатами. Улучшение состояния СОПР и языка у больных ГЭРБ на фоне терапии рабепразолом иллюстрируется диаграммами на рис. 12 и 13, необходимо отметить статистически достоверную динамику вне зависимости от наличия и тяжести РЭ.

Таблица 6. Состояние языка у больных ГЭРБ

Полученные данные позволили сделать следующий вывод: изменения в полости рта тесно взаимосвязаны с длительностью течения и степенью тяжести ГЭРБ. На фоне лечения рабе-празолом имела место существенная редукция изменений СОПР и языка.

Обсуждение полученных результатов

Наши клинические наблюдения позволили сделать вывод: клинические маски ГЭРБ имеются у большей части больных данной патологией, причем в ряде случаев ГЭРБ манифестирует не типичной симптоматикой, а проявлениями клинических масок ГЭРБ. Это создает определенные трудности в их диагностике и в ряде случаев отодвигает сроки установления правильного диагноза, больным могут назначаться диагностические манипуляции не всегда абсолютно безопасные для пациента, неадекватные методы лечения, которые в ряде случаев могут ухудшить течение основного заболевания. С другой стороны, ряд проявлений клинических масок ГЭРБ могут усугублять течение ГЭРБ, требуют применения корригирующей терапии, что удлиняет и удорожает лечение пациентов. Полученные данные позволили сделать вывод, согласно которому оригинальный рабепразол служит средством выбора для лечения не только ГЭРБ, но и проявлений ее клинических масок с учетом его высокой и быстрой эффективности в отношении купирования симптомов ГЭРБ и ее масок.

Литература 

Ивашкин В.Т., Маев И.В., Трухманов А.С. и др. Лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Клинические рекомендации РГА. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2017;27(4):75-95.

Ивашкин В.Т., Маев И.В., Трухманов А.С. и др. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Клинические рекомендации. М., 2014. 23 с.

Tytgat G.T., McColl K., Tack J., HoltmannG., et al. New algorithm for the treatment of gastro-oesophageal refluxdisease. Aliment. Pharmacol. Ther. 2008;27(3):249-56.

Маев И.В., Андреев Д.Н., Дичева Д.Т. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: от патогенеза к терапевтическим аспектам. Consilium medicum. 2013;15(8):30-4.

Dent J., El-Serag H.B., Wallander M.A., Johansson S. Epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease: a systematic review. Gut. 2005;54(5):710-17.

Richter J.E., Friedberg F.K. Gastroesophageal reflux disease. Feldman M., Friedman L.S., Drandt L.J. Sleisinger & fortrans gastrointestinal and liver disease. 9th ed. Philadelphia, 2010.

Лазебник Л.Б., Машарова А.А., Бордин Д.С. и др. Многоцентровое исследование «Эпидемиология гастроэзофагеальной реф-люксной болезни в России (МЭГРЕ): первые итоги». Эксперим. и клин. гастроэнтерол. 2009;6:4-12.

Goh K.L., Chang C.S., Fock K.M., et al. Gastro-oesophageal reflux disease in Asia. J. Gastroenterol. Hepatol. 2000;15(3):230-38.

6th United European Gastroenterology Week. Birmingham, United Kingdom, 18-23 October 1997. Abstracts. Gut. 1997;41(Suppl. 3):A1-258, E1-61.

Лазебник Л.Б., Ткаченко Е.И., Абдулганиева Д.И. и др. VI национальные рекомендации по диагностике и лечению кислотозависимых и ассоциированных с Helicobacter pylori заболеваний (VI Московские соглашения). Эксперим. и клин. гастроэнтерол. 2017;2:3-21.

Vakil N., van Zanden S.V. , Kahrilas P. , et al. The Monreal defenition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence-based consensus. Am. J. Gastroenterol. 2006;101(8):1900-920.

Еремина Е.Ю., Зверева С.И., Румянцева Д.Е., Рябова Е.А. Лечение пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. Все ли вопросы решены? Клинические перспективы гастроэнтерол., гепатол. 2015;5:32-40.

Казюлин А.Н., Благонравова Е.Е., Куликовская Н.С., Семенова Н.И. Состояние сердечно-сосудистой системы у больных гастроэзофагальным рефлюксом и эрозивно-язвенными поражениями желудка и двенадцатиперстной кишки. Труды научно-практической конференции «Проблемы клинической медицины». Т. 2. М., 1994. С. 95-8.

Казюлин А.Н. Особенности состояния сердечно-сосудистой системы у больных с заболеваниями органов пищеварения. Дисс. докт. мед. наук. М., 2000.

Воробьев Л.П., Казюлин А.Н., Хмельницкая С.В и др. Особенности абдоминально-кардиального синдрома у больных с гастроэзофагальным рефлюксом. Современные аспекты клинической медицины (сборник научных работ). Т. 2. М., 1996. С. 19-22.

Маев И.В., Казюлин А.Н., Вальцова Е.Д. и др. Внепищеводные проявления гастро-эзофа-геального и дуоденогастрального рефлюксов. Росс. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Приложение 4 «Материалы Третьей Российской Гастроэнтерологической Недели». 1997;5:5-6.