Лечение пациентов с упорной изжогой: двойное слепое рандомизированное исследование

Размещено на http://www.allbest.ru/

Лечение пациентов с упорной изжогой: двойное слепое рандомизированное исследование

Обычная тактика в случаях, когда при приеме ингибитора протонной помпы (ИПП) 1 раз в сутки изжога сохраняется, состоит либо в повышении дозы ИПП, либо в назначении дополнительного лечения. Целью этого исследования было сравнить два подхода к лечению упорной изжоги: увеличение дозы ИПП с приемом 2 раза в сутки и замена препарата на другой ИПП. Методы. В данное многоцентровое рандомизированное двойное слепое контролируемое с помощью двух плацебо исследование включались пациенты с изжогой, сохранявшейся на фоне приема лансопразола в дозе 30 мг 1 раз в сутки. После рандомизации одна группа пациентов в течение 8 нед. получала эзомепразол в дозе 40 мг 1 раз в сутки (n = 138), а вторая - лансопразол по 30 мг 2 раза в сутки (n = 144). Основным показателем эффективности лечения считалась доля дней без изжоги за период начиная с 8-го дня до окончания лечения.    Результаты.

Эзомепразол при приеме 1 раз в сутки не уступал в эффективности лансопразолу с приемом 2 раза в сутки: доля дней без изжоги за период исследования составила 54,4 и 57,5 % соответственно. Тяжесть симптомов уменьшилась у сопоставимого числа пациентов: изжога - у 83,3 % пациентов в обеих группах, отрыжка кислым - у 76,8 vs 72,9 % пациентов (р = 0,58), боль в эпигастрии - у 67,4 vs 61,1 % пациентов (р = 0,32); использование антацидного средства для купирования симптомов также было сопоставимым - 0,4 vs 0,5 таблетки в день (р = 0,50).У пациентов с изжогой, сохраняющейся при приеме стандартной дозы ИПП, замена препарата на другой ИПП столь же эффективна, как удвоение суточной дозы исходного препарата с приемом 2 раза в сутки.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) - это распространенное хроническое заболевание, ведущим симптомом которого является изжога. Около 40 % взрослого населения испытывают изжогу не реже 1 раза в месяц, а 7 % - ежедневно. С помощью препаратов, снижающих секрецию соляной кислоты, удается сократить воздействие кислоты на слизистую оболочку дистального отдела пищевода, обеспечить ее восстановление и облегчить симптомы ГЭРБ. В настоящее время ингибиторы протонной помпы (ИПП) являются признанным стандартом лечения данного заболевания благодаря их непревзойденной способности обеспечивать длительное подавление секреции соляной кислоты и, как следствие, высокую частоту восстановления слизистой оболочки и устранения симптомов. Гастроэнтерологи часто сталкиваются с ситуацией, когда, несмотря на прием ИПП, симптоматика в той или иной степени сохраняется. По данным одного исследования, изжогу продолжали испытывать около 25 % пациентов с неуточненной ГЭРБ, принимавших ИПП в стандартной дозе 1 раз в сутки.Дозы эзомепразола и лансопразола, одобренные Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) для лечения симптоматической ГЭРБ, составляют 20 и 15 мг соответственно. Однако, по нашему мнению, сложившейся клинической практикой является назначение эзомепразола в начальной дозе 40 мг 1 раз в сутки, а лансопразола - 30 мг 1 раз в сутки. В настоящее время стандартом ведения больных, у которых прием ИПП 1 раз в сутки оказался неэффективным, считается удвоение суточной дозы ИПП или назначение дополнительной терапии. Исходя из вышеизложенного, целью настоящего исследования было сравнение эффективности и безопасности двух подходов к лечению пациентов с сохраняющимися симптомами ГЭРБ при приеме лансопразола в дозе 40 мг 1 раз в сутки: 1) назначение эзомепразола в дозе 40 мг 1 раз в сутки; 2) повышение дозы лансопразола до 30 мг 2 раза в сутки. Исследовалась гипотеза, что замена лансопразола на эзомепразол в дозе 40 мг 1 раз в сутки не менее эффективна в лечении изжоги, чем применение лансопразола в дозе 30 мг 2 раза в сутки.

Материалы и методы

Дизайн исследованияДанное многоцентровое двойное слепое контролируемое с помощью двух плацебо исследование в параллельных группах (D9612L0005/Study 311) проводилось в США в соответствии с принципами Хельсинкской декларации и требованиями FDA по надлежащей клинической практике. Протокол исследования был утвержден экспертными советами каждого исследовательского центра. Все пациенты дали письменное информированное согласие на участие в исследовании.Исследование продолжалось 10 нед. и состояло из двух периодов: оценки и лечения. В первом периоде, который продолжался 2 нед., оценивалась тяжесть симптомов при лечении лансопразолом в дозе 30 мг 1 раз в сутки. Во втором периоде после рандомизации пациенты в течение 8 нед. получали либо эзомепразол 40 мг 1 раз в сутки, либо лансопразол по 30 мг 2 раза в сутки. В каждом исследовательском центре пациенты были рандомизированы на две группы лечения с помощью маскированных блоков по 4 рандомизационных номера (слепое распределение по группам в соотношении 1:1). План рандомизации был составлен спонсором исследования с помощью компьютерной программы. Рандомизационные номера присваивались последовательно и не изменялись при выбывании пациентов из исследования. Исследуемые препараты доставлялись в исследовательские центры в составных блоках. Пациенты получили инструкции принимать исследуемый препарат (активный либо плацебо) за 30 мин до завтрака и обеда. Поскольку исследуемые препараты различались по внешнему виду, для соблюдения протокола слепого исследования использовались два плацебо. Рандомизационный код мог быть вскрыт исследователем только в случае неотложной медицинской необходимости. На случай появления изжоги пациентам было выдано антацидное средство (Гелюсил, Warner-Lambert Consumer Healthcare (Parke-Davis), Моррис-Плайнс, Нью-Йорк) с разрешением принимать не более 6 таблеток в сутки. Регулярность приема ИПП и частота приема антацидно-го средства оценивались путем подсчета оставшихся капсул и таблеток при каждом визите на протяжении исследования.

Пациенты. В исследование были включены взрослые пациенты (возраст 18 лет и старше), испытывавшие изжогу любой степени тяжести 2 раза в неделю или чаще в течение последних 30 дней до начала исследования на фоне приема 30 мг лансопразола 1 раз в сутки. На протяжении периода оценки, 14-17 последовательных дней, пациенты вели дневник, в котором записывали тяжесть симптомов за предшествующие 24 ч. Тяжесть симптомов оценивалась в баллах: симптом отсутствует - 0 баллов, симптом слабо выражен (быстро проходит, легко переносится) - 1 балл, симптом умеренно выражен (приносит некоторые неудобства, но не препятствует повседневной деятельности) - 2 балла, тяжелый симптом (причиняет значительные неудобства, препятствует повседневной деятельности) - 3 балла. К рандомизации и исследуемому лечению допускались пациенты, пропустившие не более 3 дней регистрации симптомов в дневнике и имевшие суммарную тяжесть изжоги за период оценки не менее 4 баллов.

Таблица 1. Исходные демографические характеристики пациентов, включенных в анализ эффективности

секреция изжога хронический

SD - стандартное отклонение

Критериями исключения были: наличие во время исследования либо в анамнезе язв или стриктур пищевода, язв желудка или двенадцатиперстной кишки, а также любой другой патологии желудка или пищевода, признанной исследователем клинически значимой; изжога и другие симптомы ГЭРБ, сохраняющиеся более года на фоне приема лансопразола, положительный результат серологического исследования на Helicobacter pylori. Исключены были и пациенты, получавшие любой из перечисленных ниже препаратов в течение 2 нед. до первого приема исследуемого препарата или нуждавшиеся в этих препаратах для продолжения сопутствующей терапии: теофиллин, соли висмута, варфарин, фенитоин, барбитураты, противоопухолевые средства, эритромицин, кларитромицин, сукральфат. Во время исследования запрещалось принимать препараты, всасывание которых зависит от кислотности желудочного сока. Не допускались к участию в исследовании беременные и кормящие грудью, а также женщины, не использующие надежного метода контрацепции.

Оценка эффективности

Пациенты должны были вести дневник, в котором каждое утро перед приемом исследуемого препарата записывали тяжесть изжоги, отрыжки кислым и боли в эпигастрии за предшествующие 24 ч (тяжесть симптомов оценивалась по шкале, описанной выше). Отмечалось, была ли изжога ночью ("да" или "нет"). Изжогой считали ощущение жжения, поднимающееся от желудка или нижней части грудной клетки к шее. Под болью в эпигастрии понимали неприятные ощущения в центральной части верхнего отдела живота; под ночной изжогой - изжогу, возникшую ночью, после того как пациент принял горизонтальное положение. Дневниковые записи были собраны после окончания 4-й и 8-й недель лечебного периода. С 1-го по 7-й день лечебного периода рассматривали как период "вымывания" после предшествовавшего лечения лансопразолом в дозе 30 мг 1 раз в сутки; симптомы, возникшие в этот период, не анализировались.

Таблица 2. Исходная оценка симптомов ГЭРБ у пациентов, включенных в анализ эффективности

Основным оцениваемым показателем была доля дней без изжоги за период с 8-го дня до окончания исследуемого лечения. Дополнительно оценивались доля дней без ночной изжоги, без боли в эпигастрии и без отрыжки кислым; средняя оценка тяжести симптомов за неделю; доля пациентов с положительной динамикой, под которой понимали любое снижение средней тяжести симптомов за неделю лечения по сравнению со средней тяжестью за неделю периода оценки. Учитывали также прием антацидного средства в каждой группе в период с 8-го дня до окончания лечения. Кроме того, во время рандомизационного визита и после окончания 4-й и 8-й недель исследователи просили пациентов оценить среднюю тяжесть изжоги за предшествующие 4 нед. по 4-балльной шкале.Оценка переносимости и безопасности лечения

Данные анамнеза, физикального и лабораторных исследований собирались во время исходного и заключительного визитов каждого больного. Нежелательные явления регистрировались на основании наблюдения, либо со слов пациента, сообщившего о нежелательном явлении по собственной инициативе, либо отвечая на вопрос, предполагавший развернутый ответ.

Статистический анализ

Статистический анализ проведен с помощью пакета программ SAS версия 8.2 (SAS Institute Inc, Кэри, штат Северная Каролина). В анализ включены все пациенты, прошедшие рандомизацию и получившие хотя бы одну дозу исследуемого препарата, регистрировавшие свои симптомы в дневнике самонаблюдения после 8-го дня лечения и наблюдавшиеся в исследовательских центрах, которые соблюдали стандарты надлежащей клинической практики (модифицированный анализ по назначенному лечению). Выборка пациентов для оценки безопасности препаратов включала всех получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата, в отношении которых имелись сведения о нежелательных явлениях, возникших после периода оценки.Исследование изначально планировалось как "испытание на не меньшую эффективность". Для проверки гипотезы, что переход на эзомепразол в дозе 40 мг 1 раз в сутки, по крайней мере, не менее эффективен, чем увеличение дозы лансопразола до 30 мг 2 раза в сутки, в качестве границы не меньшей эффективности (S) была принята средняя разница между группами в доле дней без изжоги в 10 % (что примерно соответствует 5 дням или менее за 7 нед. лечения). Чтобы статистически исключить разницу 8 и более в пользу лансопразола, применяли ковариационный анализ с методом наименьших квадратов и оценкой доверительного интервала (ДИ), с использованием центра и группы лечения в качестве факторов и исходной средней тяжести изжоги в качестве ковариаты. Если нижняя граница 90% ДИ для разницы между группами была более 10, лечение эзомепразолом расценивалось как, по меньшей мере, настолько же эффективное, что и лечение лансопразолом, при одностороннем уровне статистической значимости а < 0,05. Ковариационный анализ применен также для оценки доли дней без ночной изжоги, боли в эпигастрии и отрыжки кислым, но так как для этих второстепенных показателей границы эквивалентности не были предварительно заданы, проведен лишь условный анализ разницы между методами лечения. При всех вычислениях долей дней без симптомов недостающие значения исключались как из числителя, так и из знаменателя.

Таблица 3. Доля дней без симтомов, подсчитанная методом наименьших квадратов (± стандартная ошибка среднего)

a 90%-й ДИ для разницы между методами лечения.

b Первичная гипотеза о том, что эзомепразол в дозе 40 мг 1 раз всутки столь же эффективен, как и лансопразол по 30 мг 2 раза в сутки, была подтверждена (p<0,05), так как нижняя граница доверительного интервала (-9,02) превышает предварительно заданную границу -10%.

Доля пациентов с положительной динамикой сравнивалась между группами с помощью точного критерия Фишера. В этом анализе показателям, недостающим в дневниках самонаблюдения, приписывалось худшее из значений в предшествующей и следующей записях дневника. Однако допускалось включение в анализ не более двух таких приписанных показателей за любые последовательные 7 дней. Среднее потребление антацидного средства сравнивалось с помощью модели дисперсионного анализа с факторами "центр" и "метод лечения". Для сравнения тяжести изжоги, оцененной исследователями, применялась статистика Кокрана-Мантеля-Хэнзеля с исходной тяжестью изжоги в качестве переменной расслоения. Все тесты для второстепенных показателей были двусторонними. Остальные параметры, включая данные по безопасности, были обобщены описательно, без применения методов выводимых статистик.Статистическая мощность исследования была достаточной по отношению к основному оцениваемому показателю. При использовании одностороннего критического уровня а - 0,05 и предположительной нулевой истинной разнице между двумя методами лечения обобщенное стандартное отклонение составит 30,5. Согласно этим допущениям, выборка численностью 248 пациентов обеспечит как минимум 80%-ю мощность для исключения разницы в 10 %.

Результаты

Характеристики пациентов

Распределение пациентов на протяжении исследования показано на рис. 1. Набор пациентов осуществлялся в 52 исследовательских центрах США, среди которых были кабинеты практикующих врачей, исследовательские клиники и академические больницы. Приблизительно 85 % главных исследователей были гастроэнтерологами. Из 420 пациентов, участвовавших в отборе, 328 были рандомизированы для изучаемого лечения. Исследование продолжалось с июня 2002 г. по февраль 2003 г. Из анализа эффективности были исключены пациенты из центров, не выполнявших стандарты надлежащей клинической практики, а также принимавшие исследуемый препарат менее 8 дней (см. рис. 1). Другие отклонения от протокола, а именно исходная суммарная тяжесть изжоги менее 4 баллов (1 пациент в каждой группе), несоблюдение режима приема исследуемого препарата (в группе эзомепразола n = 5; в группе лансопразола n = 4) и исходный положительный тест на Н. pylori (в группе эзомепразола n = 2; в группе лансопразола n = 1), не повлекли за собой исключения пациентов из анализа. Все решения об исключении данных из анализа принимались, когда лечение оставалось слепым.Характеристики пациентов, включенных в анализ исследования, были сопоставимыми в двух группах лечения (табл. 1). Согласно оценке исследователей, у большинства пациентов исходная изжога, отрыжка кислым и боль в эпигастрии были легкой или умеренной степени тяжести (табл. 2).

Эффективность

Доля дней без изжоги за период исследования составила 54,4 и 57,5 % в группах эзомепразола и лансопразола соответственно (табл. 3). Статистический анализ подтвердил гипотезу, что эзомепразол в дозе 40 мг не менее эффективен, чем лансопразол в дозе 30 мг 2 раза в сутки, так как нижняя граница 90% ДИ для разницы превышает предварительно заданную границу эквивалентности.Не обнаружено значимых различий между группами в доле дней без ночной изжоги, боли в эпигастрии и отрыжки кислым (табл. 3), в доле пациентов с положительной динамикой (табл. 4) и в использовании антацидного средства [среднее (стандартное отклонение) в группе эзомепразола составило 0,4 (0,6) таблетки в день, а группе лансопразола - 0,5 (0,7) таблетки в день]. В последние 2 нед. лечения средняя оценка тяжести изжоги за неделю уменьшилась до 0,6 балла в обеих группах по сравнению с исходными 1,3 балла в группе эзомепразола и 1,2 балла в группе лансопразола, что соответствует улучшению на 54 и 50 % соответственно. Аналогичные показатели положительной динамики для отрыжки кислым составили 50 % в обеих группах; для боли в эпигастрии - 39 % в группе эзомепразола и 44 % в группе лансопразола. Оцененная исследователями тяжесть изжоги на 4-й и 8-й неделях лечения также была сходной в обеих группах (рис. 2). Подсчет оставшихся капсул и таблеток показал, что 85 % (136 из 160) пациентов в группе эзомепразола и 87 % (147 из 168) в группе лансопразола принимали исследуемый препарат на протяжении 50 дней или более.

Таблица 4. Доля пациентов с уменьшением тяжести симптомов за последнюю неделю по отношению к исходной оценке

Кроме того, согласно данным дневников самонаблюдения, у 28 % (39 из 138) пациентов в группе эзомепразола и 33 % в группе лансопразола отсутствовали изжога и другие симптомы ГЭРБ на протяжении последней недели лечения (разница 5,1; ДИ -5,7-15,8; р = 0,36).

Безопасность и переносимость

В общей сложности 326 пациентов получили хотя бы одну дозу исследуемого препарата и были включены в анализ безопасности. Оба варианта лечения хорошо переносились. Нежелательные явления, расцененные исследователями как относящиеся к лечению, зарегистрированы у 18 пациентов в группе эзомепразола и у 10 - в группе лансопразола. Преобладали нежелательные явления со стороны ЖКТ (табл. 5). У 3 пациентов наблюдались четыре серьезных нежелательных явления (психическое расстройство, маточное кровотечение, рак языка и пневмония), но ни одно из них не было расценено как относящееся к лечению. Наиболее частыми нежелательными явлениями, ставшими причиной выбывания пациентов из исследования, были боль в животе (4 случая в группе эзомепразола и 3 - в группе лансопразола), тошнота (4 случая в группе эзомепразола) и обострение ГЭРБ (1 случай в группе эзомепразола). Исследователями не выявлено никаких клинически значимых отклонений в анализах крови, основных физиологических показателях и физикальных данных. У одного больного наблюдалось клинически значимое повышение активности аланинаминотрансферазы, которое было расценено как не относящееся к лечению.

Рис. 1. Ход исследования. НКП - надлежащая клиническая практика

Обсуждение

Сохранение изжоги и других симптомов со стороны верхних отделов ЖКТ, несмотря на терапию ИПП, - клиническая проблема, все чаще встречающаяся в гастроэнтерологической практике. Около 25 % пациентов, получающих ИПП, нуждаются в повышении дозы препарата из-за сохранения симптомов ГЭРБ или недостаточного заживления слизистой оболочки пищевода. Продолжающееся воспаление слизистой пищевода и отклонение от нормы результата суточной пищеводной рН-метрии расцениваются большинством авторов как критерии неэффективности приема ИПП 1 раз в сутки; относительно определения неэффективности лечения по сохранению изжоги и других жалоб единого мнения нет. Кроме того, ожидания пациентов относительно облегчения симптомов могут быть разными.В случаях, когда симптомы ГЭРБ при приеме ИПП 1 раз в сутки сохраняются, обычно назначают удвоенную дозу препарата. Сегодня это стандартная тактика, основанная на предположении, что у большинства пациентов с упорной симптоматикой сохраняется повышенный уровень секреции соляной кислоты, повреждающей слизистую оболочку дистального отдела пищевода. В недавнем исследовании показано, что у 31-36 % пациентов, у которых при приеме ИПП 1 раз в сутки изжога сохраняется, имеются отклонения от нормы по результатам рН-метрии.

Таблица 5. Число пациентов, у которых зарегистрированы нежелательные явления (НЯ) с частотой 2% и более в любой группе

В этом исследовании мы оценили эффективность другой тактики лечения упорной изжоги - замены одного ИПП на другой. Такая тактика привлекательнее стандартного удвоения дозы препарата, так как проще для больного, а следовательно, будет лучше соблюдаться. Кроме того, такое лечение дешевле. В нашем исследовании эзомепразол в дозе 40 мг 1 раз в сутки был не менее эффективен, чем лансопразол по 30 мг 2 раза в сутки, в плане увеличения количества дней без симптомов ГЭРБ за 8 нед. наблюдения. Отмечалась положительная динамика всех показателей при обоих методах лечения; значимого различия между методами лечения по отношению ко всем оцениваемым клиническим исходам не обнаружено. При этом оба метода лечения хорошо переносились пациентами.

Результаты данного клинического исследования могут быть частично объяснены изучением фармакодинамики подавления секреции соляной кислоты. Johnson et al. показали, что у пациентов с симптомами ГЭРБ после лечения эзомепразолом в дозе 40 мг 1 раз в сутки среднесуточная кислотность желудочного сока была сопоставима с таковой после лечения лансопразолом по 30 мг 2 раза в сутки (4,33 vs 4,37 соответственно). У здоровых лиц после приема 40 мг эзомепразола рН желудочного сока превышал 4,0 в течение 61 % 24-часового периода, а после приема 60 мг лансопразола - в течение 52 % времени (р < 0,0001). Теоретически на клинические результаты могут влиять и индивидуальные особенности фармакодинамики исследуемых препаратов, однако по отношению к симптомам ГЭРБ эта гипотеза пока не доказана.

Рис. 2. Результаты оценки исследователями тяжести изжоги на 4-й и 8-й неделях лечения

секреция изжога хронический

В нашем исследовании мы выбрали сравнительно "мягкие" клинические конечные точки, такие как доля дней без симптомов изжоги и средняя тяжесть сипмтомов за неделю, а не, например, частоту полного устранения симптомов. Результаты предшествующих исследований показывают, что при неэффективности приема ИПП 1 раз в сутки удвоение дозы облегчает симптомы у значительного числа пациентов, но полное их разрешение наступает редко (22-26 % случаев).11 Поэтому такой клинический исход, как полное разрешение симптомов, в данном исследовании не мог охватить всего спектра эффективности препарата. В целом складывается впечатление, что у пациентов с упорной симптоматикой ГЭРБ полное устранение симптомов труднодостижимо.

Причины рефрактерности симптомов ГЭРБ у пациентов, получающих лечение ИПП, - предмет интенсивных исследований. В качестве возможных объяснений были предложены: сохраняющаяся повышенная секреция соляной кислоты, дуоденогастроэзофагеальный рефлюкс, некислотный рефлюкс и висцеральная гипералгезия. Как бы то ни было, облегчение симптомов у значительного числа пациентов при увеличении дозы ИПП или переключении на другой ИПП служит аргументом в пользу того, что заброс кислого содержимого желудка в пищевод играет важную роль в развитии симптомов ГЭРБ.

Потенциальным недостатком данного исследования является то, что перед рандомизацией форма ГЭРБ не уточнялась. Представляет интерес, имели ли большинство из пациентов неэрозивную рефлюксную болезнь, для которой характерна значительно более низкая эффективность приема ИПП 1 раз в сутки по сравнению с эрозивным эзофагитом. Хотя выполнение всем пациентам эндоскопии могло повлиять на отбор участников и повысило бы затраты на исследование, оно было бы полезно для выявления пациентов с сохраняющимся, несмотря на лечение, воспалением пищевода. Однако проведенная рандомизация гарантирует равномерное распределение пациентов с различными формами ГЭРБ в двух группах. Другим ограничением исследования является то, что не было оценено влияние симптомов на качество жизни. Хотя в исследование включались только пациенты, имеющие симптомы изжоги, несмотря на прием лансопразола в дозе 30 мг 1 раз в сутки на протяжении 30 дней или более, остается под вопросом, не разрешились ли бы симптомы без всяких изменений в лечении при приеме лансопразола в той же дозе более продолжительное время. Этот вопрос мог бы быть решен путем включения в исследование третьей группы, которая бы получала плацебо параллельно с продолжением лечения лансопра-золом в дозе 30 мг. Однако данное исследование не ставило целью выяснить этот вопрос, как и оценку пользы от смены терапевтической стратегии на одну из исследуемых. Так или иначе, наше исследование продемонстрировало облегчение симптомов при применении обеих исследуемых стратегий, которые отражают стандарт клинической практики.

Стоимостный анализ в данном исследовании не проводился. Экономическая эффективность любой из терапевтических стратегий может быть большей или меньшей в зависимости от использованных при расчете цен на препараты.

Подводя итог, отметим, что у пациентов с упорной изжогой замена лансопразола в дозе 30 мг 1 раз в сутки на эзомепразол в дозе 40 мг 1 раз в сутки была столь же эффективна, как повышение дозы лансопразола до 30 мг 2 раза в сутки.

Литература

секреция изжога хронический

1.Spechler S.J. Epidemiology and natural history of gastrooesophageal reflux disease. Digestion 1992;512(Suppl l):24-29.

2.Locke G.R. 3rd, Talley N.J., Fett S.L., et al. Prevalence and clinical spectrum of gastroesophageal reflux: a population-based study in Olmstead County, Minnesota. Gastroenterology 1997;112:1448-1456.

3.The Gallup Organization National Survey: heartburn across America. Princeton, NJ:The Gallup Organization, Inc, 1998.

4.Carlsson R., Galmiche J.P., Dent J., et al. Prognostic factors influencing relapse of oesophagitis during maintenance therapy with antisecretory drugs: a meta-analysis of long-term omeprazole trials. Aliment Pharmacol Ther 1997;11473-482.

5.Nexium (esomeprazole magnesium) prescribing information. AstraZeneca L.P., Wilmington, D.E. Доступно на сайте: http:// www.astrazeneca-us.com/pi/Nexium.pdf. По состоянию на 3 ноября 2004 г.

6.Prevacid (lansoprazole) prescribing information. TAP Pharmaceuticals Inc, Lake Forest, IL. Доступно на сайте: http://www.prevacid.com/prescribing_information.asp. По состоянию на 3 ноября 2004 г.

7.Richardson P., Hawkey C.J., Stack W.A. Proton pump inhibitors: pharmacology and rationale for use in gastrointestinal disorders. Drugs 1998;56:307-335.

8.Fass R., Ofman J.J., Pulliam G., et al. Persistent symptoms of heartburn in patients on standard doses of proton pump inhibitors (PPI) are not due to acid reflux in most patients (abstract). Gastroenterology 1999;116(Suppl 2):A160.

9.Johnson D.A., Stacy T., Ryan M., et al. A comparison of esomeprazole and lansoprazole for control of intragastric pH in patients with symptoms of qastrooesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 2005;22:129-134.

10.Wilder-Smith C., Lind T., Lundin C., et al. Comparison of esomeprazole (20,40,80 mg) versus lansoprazole (15,30, and 60 mg) on intragastric pH in healthy subjects (abstract). Gastroenterology 2003; 124(Suppl 2):A444.

11.Fass R, Murthy V, Hayden CW, et al. Omeprazole 40 mg once a day is equally effective as lansoprazole 30 mg twice a day in symptom control of patients with gastroesophageal reflux disease (GERD) who are resistant to conventional-dose lansoprazole therapy: a prospective randomized, multicenter study. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1595-1603.

12.Tack J., Коек G., Demedts I., et al. Gastroesophageal reflux disease poorly responsive to single-dose proton pump inhibitors in patients without Barrett's esophagus: acid reflux, bile reflux, or both? Am J Gastroenterol 2004;99:981-988.

13.Vela M.F., Camacho-Lobato L., Srinivasan R., et al. Simultaneous intraesophageal impedance and pH measurement of acid and nonacid gastroesophageal reflux: effect of omeprazole. Gastroenterology 2001;120:1599-1606.

14.Trimble К.С., Douglas S., Pryde A., et al. Clinical characteristics and natural history of symptomatic but not excess gastroesophageal reflux. Dig Dis Sci 1995,40:1098-1104.

15.Dean B.B., Gano A. Jr., Knight K., et al. Effectiveness of proton pump inhibitors in non-erosive reflux disease (NERD). Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:656-664.

Размещено на Allbest.ru