Лекарственная терапия неэрозивной рефлюксной болезни

Размещено на http://www.allbest.ru/

Лекарственная терапия неэрозивной рефлюксной болезни

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) - это хроническое рецидивирующее заболевание, обусловленное нарушением моторно-эвакуаторной функции органов гастроэзофагеальной зоны и характеризующееся спонтанным или регулярно повторяющимся забрасыванием в пищевод желудочного или дуоденального содержимого, приводящего к повреждению дистального отдела пищевода с развитием в нем эрозивно-язвенных, катаральных и/или функциональных нарушений.

Было предложено выделять эндоскопически негативную (НЭРБ), эндоскопически позитивную ГЭРБ и осложнения данного заболевания - пептические стриктуры, пищеводные кровотечения и пищевод Баррета [1].

Первое определение распространялось на те случаи, когда у пациента с проявлениями заболевания, отвечающего клиническим критериям ГЭРБ, отсутствовали значимые повреждения слизистой оболочки пищевода (язвы и эрозии), в то время как эндоскопически позитивная форма характеризовалась наличием эрозивного эзофагита [11].

Подразделение ГЭРБ на эндоскопически негативный и позитивный варианты было в значительной степени обусловлено тем, что наблюдались существенные различия в течении и прогнозе этих форм заболевания. Было установлено, что в большинстве случаев НЭРБ характеризуется относительно стабильным не прогрессирующим течением, хорошим прогнозом, отсутствием каких-либо осложнений и требует иных подходов к выбору лечебно-диагностической тактики, чем эрозивная рефлюксная болезнь [1].

Данные эпидемиологических исследований убедительно свидетельствуют о реальном росте показателей распространенности ГЭРБ среди населения и смертности от ее осложнений. Имеются сообщения о том, что те или иные симптомы ГЭРБ имеются у 20-50% населения , при этом рефлюкс-эзофагит выявляется у 7-10% популяции, и за последние 25 лет отмечается 3-4-кратное увеличение смертности от его осложнений [3,11,35]. В настоящее время более 60% пациентов с ГЭРБ имеют не эрозивную форму. Истинная частота распространенности НЭРБ значительно выше данных статистики в связи с существующими ограничениями и сложностями использования применяемых диагностических методов исследования и тем фактом, что далеко не все больные обращаются за врачебной помощью [1,3,10,12].

Особенностью ГЭРБ является отсутствие корреляции между спектром и выраженностью клинической симптоматики (прежде всего, изжога и регургитация) и тяжестью поражения слизистой оболочки пищевода: симптомы болезни не позволяют дифференцировать пациентов с НЭРБ от больных эрозивным эзофагитом [1,3]. В равной степени у пациентов с различными формами ГЭРБ снижается и обусловленное клинической симптоматикой качество жизни: оно оказывается существенно ниже нормы по всем показателям и соизмеряется с качеством жизни пациентов с артериальной гипертонией и депрессией [24].

Особенности вышеперечисленных форм заболевания обусловливают и различные подходы к их лечению. В то время как терапия эрозивного эзофагита должна быть направлена на надежное купирование симптомов, эпителизацию язв и эрозий и профилактику его осложнений, лечение НЭРБ предполагает лишь устранение симптомов заболевания и обусловленное этим повышение качества жизни пациентов. Благоприятное течение НЭРБ освобождает нас от необходимости предупреждения осложнений, равно как и от контрольных эндоскопических исследований (эзофагогастродуоденоскопия, как правило, должна проводиться только при первичной диагностике НЭРБ, верификация которой для последующего определения тактики лечения пациентов является принципиально важной).

В терапии НЭРБ наряду с рекомендациями по изменению образа жизни, питания и нормализации массы тела, необходимо применение лекарственных средств, снижающих повреждающее действие рефлюктата на пищеводную слизистую (антацидов и антисекреторных препаратов) и, в ряде случаев, препаратов, влияющих на моторику желудочно-кишечного тракта (прокинетиков) [35].

Среди прокинетиков наиболее эффективным антирефлюксным препаратом является блокатор дофаминовых рецепторов домперидон (Мотилиум) . Он способствует восстановлению моторики пищевода и желудка, усилению их пропульсивной способности, ускорению эвакуации желудочного содержимого и нормализации антродуоденальной координации - т.е. непосредственно корригирует имеющиеся при НЭРБ моторные нарушения, приводящие к рефлюксам. Препарат в терапевтических дозировках практически не проходит гематоэнцефалический барьер и, поэтому, оказывается лишенным побочных центральных эффектов, присущих другому прокинетику - метоклопрамиду. Мотилиум рекомендуется использовать по 10-20 мг 3-4 раза в сутки за 15-20 мин до еды. Вместе с тем, монотерапия больных НЭРБ прокинетиками в большинстве случаев оказывается малоэффективной: такое лечение занимает много времени и, как правило, плохо устраняет симптомы по сравнению с применением антисекреторных средств. Поэтому, назначение Мотилиума в большинстве случаев может рассматриваться лишь как компонент комплексной лекарственной терапии НЭРБ в случае недостаточной эффективности монотерапии ингибиторами протонной помпы (ИПП), наблюдающейся у 10-15% больных.

Использование антацидов, в целом эффективных средств, нейтрализующих соляную кислоту в желудке, дает относительно кратковременный эффект в силу их непродолжительного действия (1,5-2,5 ч) и приводит к необходимости приема этих препаратов до 5-6 раз в сутки. Это ограничивает возможности их применения в качестве самостоятельного вида терапии НЭРБ [3,35]. Как правило, антациды используют в случаях редко возникающей и неинтенсивной изжоги, а также они оказываются востребованными в составе комплексного лечения рефлюксной болезни на фоне приема базисной терапии.

В настоящее время препаратами выбора в лечении НЭРБ являются ингибиторы протонной помпы - фермента Н+, К+-АТФазы, находящегося на апикальной мембране париетальной клетки и осуществляющего последний этап синтеза соляной кислоты - на сегодняшний день наиболее мощные антисекреторные средства. Данная группа препаратов начала с успехом использоваться для контроля обусловленных НЭРБ симптомов с 1980-х годов, демонстрируя явные клинические преимущества над H2-блокаторами.

В ряде двойных слепых, рандомизированных сравнительных исследований эффективность ИПП и H2-блокаторов в заживлении рефлюкс-эзофагита через 8 недель терапии составила соответственно 85% и 55%, а в стабильном контроле симптомов через 4 недели лечения - 75% и 45%. Согласно проведенному метаанализу 33 рандомизированных исследований, ИПП способствовали достижению клинической ремиссии и улучшению качества жизни у 83% больных ГЭРБ, тогда как H2-блокаторы и плацебо в 60 и 27% соответственно [7,35,36].

При нейтральных значениях рН все ИПП находятся в незаряженной и непротонированной форме, что способствует их легкому проникновению через биологические мембраны и распределению в тканях и внутриклеточных органеллах. Накапливаясь в секреторных канальцах париетальных клеток, они конвертируются в сульфенамидные производные и, связываясь посредством ковалентной связи с молекулами цистеина Н+, К+-АТФазы, необратимо блокируют фермент, а соответственно, и синтез HCl, вне зависимости от природы стимулирующего этот синтез фактора [1,3]. Скорость перехода ИПП в секреторных канальцах в активную форму путем протонирования при взаимодействии с Н+-ионом зависит от рН среды и определяется рК азота пиридинового кольца (рК - это величина рН, при которой 50% соединения протонируется). Известно, что рН в секреторных канальцах составляет, в среднем, 0,1-1,0. Различия в химической структуре ИПП определяют зависимость подавления секреции от уровня рН и влияют на концентрацию активированного препарата. Скорость активации является полумаксимальной для омепразола, эзомепразола и лансопразола при рК азота равной 4,0, для пантопразола - 3,0, для рабепразола - 4,9. Это позволяет рабепразолу (Париету) иметь высокую скорость аккумуляции в секреторных канальцах и там активироваться в достаточно широком диапазоне рН (0,8-4,9) по сравнению с омепразолом/эзомепразолом (диапазон pH 0,8-4,0) [8,28,31]. Следует отметить, что активированные в секреторных канальцах ИПП способны при прочих равных условиях с различной скоростью ингибировать Н+, К+-АТФазу. Концентрации ИПП, при которых обеспечивается полумаксимальный ингибирующий эффект при рН 2,0 (К50), уменьшаются от 0,47 мкМ для омепразола/эзомепразола до 0,07 мкМ для рабепразола, определяя наибольшую степень ингибирования у последнего препарата [1,3]. Besacon M. et al. [8] проводили сравнительную оценку ингибирующего эффекта рабепразола, омепразола, лансопразола и пантопразола на Н+, К+-АТФазу in vitro . По сравнению с другими ИПП рабепразол демонстриррвал наибольшую скорость ингибирования фермента с достижением максимума уже к 5 минуте (для омепразола и лансопразола - к 30 минуте после назначения) [26]. Таким образом, особенность химической структуры рабепразола обеспечивает более быстрое ингибирование Н+, К+-АТФазы благодаря его способности активироваться в более широком диапазоне рН и действовать в более низких концетрациях по сравнению с другими ИПП.

Особенности механизма действия рабепразола обусловливают существенно более быстрое и мощное наступление его антисекреторного эффекта по сравнению с другими ИПП. По данным Williams M.P. et al. [38], сравнивших антисекреторные эффекты рабепразола и омепразола, назначаемых по 20 мг в день 24 здоровым Helicobacter pylori - негативным добровольцам, рабепразол уже с первой дозы вызывал существенно более выраженное и продолжительное снижение синтеза соляной кислоты. На 8-й день приема процент времени с интрагастральным рH>3 (69% vs 59%) и рН>4 (60% vs 51%) для рабепразола был значимо больше, чем для омепразола (p<0,03). В мультицентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании оценивалась нормализация внутрипищеводного рН при применении рабепразола и омепразола у больных ГЭРБ. Продолжительность времени с внутрипищеводным рН<4 менее 5% времени суток была достигнута у 95% пациентов, получающих рабепразол в дозе 20 мг в сутки, у 90%, получающих 10 мг 2 раза в сутки, у 78%, получающих омепразол 20 мг в сутки и в группе плацебо - у 9,5% соответственно [1]. В работе Pantoflickova D. et al. [28] сообщается, что прием 20 мг рабепразола повышает внутрижелудочный среднесуточный, дневной и ночной рН и процент времени с рН>3 в достоверно большей степени, чем использование 30 мг лансопразола, 20 мг омепразола или 40 мг пантопразола.

Фармакокинетические и фармакодинамические преимущества рабепразола создают возможность эффективно использовать его в дозировке 10 мг - минимальной среди всех ИПП и тем не менее обеспечивающей требуемый антисекреторный эффект уже с первого дня приема [1]. Еще одной отличительной особенностью препарата является его метаболизм. Известно, что большинство производных бензимидазола метаболизируются системой цитохрома Р450 в печени и выделяются преимущественно через почки (омепразол, эзомепразол, пантопразол) или печень (лансопразол). Активность двух ключевых изоформ цитохрома Р450 - CYP 2C19 и CYP 3A4, а следовательно, скорость элиминации ИПП и связанная с ней сила и продолжительность антисекреторных эффектов, существенно варьируют у лиц с различными генотипами. В противоположность этому рабепразол в значительной степени метаболизируется иным, не ферментным, путем, и действие препарата оказывается менее зависимым от различий в генотипах пациентов, а значит, более стабильным и предсказуемым. Кроме того, использование рабепразола снижает риск лекарственного взаимодействия этого ИПП с другими соединениями, также метаболизирующимися указанными изоформами цитохрома Р450 (диазепам, фенитоин, кортизол, эритромицин, нифедипин и др.), что существенно улучшает профиль его безопасности [1,3].

Вышеперечисленные преимущества антисекреторного эффекта рабепразола делают данный ИПП высокоэффективным средством купирования обусловленных действием соляной кислоты симптомов . По данным Robinson M. et al. [30], назначение 20 мг рабепразола больным эрозивной ГЭРБ приводило к существенному снижению частоты дневной и ночной изжоги уже с 1-го дня приема. При этом лечение препаратом вызывало повышение среднесуточного внутрижелудочного рН с 1,86 до 3,71, и именно быстрым и интенсивным антисекреторным эффектом этого ИПП объяснялась выявленная высокая клиническая эффективность рабепразола. В исследовании Holtmann G. et al. приводится прямое сравнение клинической эффективности рабепразола 20 мг и омепразола 40 мг в отношении купирования дневной и ночной изжоги у 251 больного эрозивной ГЭРБ. Несмотря на назначение омепразола в больших дозировках, не было отмечено значимых различий между этими препаратами в отношении купирования изжоги на 4 день лечения (84% для рабепразола vs 83% омепразола). Количество пациентов с выраженной изжогой на 3 день терапии оставалось большим при использовании омепразола (при дневной изжоге 4,7% для рабепразола vs 10,3% для омепразола; при ночной изжоге 4,7% для рабепразола vs 9,8% для омепразола). Основной вывод работы состоит в том, что рабепразол демонстрировал значительно более быстрое и выраженное купирование изжоги, начиная с 1-го дня приема . При этом особенно значимой была разница в клинической эффективности 20 мг рабепразола и 40 мг омепразола в отношении ночной изжоги (рис. 1) [18].

Рис. 1. Купирование изжоги у больных ГЭРБ на фоне приема рабепразола и высоких доз омепразола

Согласно рекомендациям Российской гастроэнтерологической ассоциации по обследованию и лечению больных ГЭРБ (2000 г.) ингибиторы протонной помпы являются препаратами выбора в лечении всех форм заболевания, в том числе и НЭРБ (рис. 2) [1].

Во многих исследованиях было показано, что, если при эрозивной ГЭРБи НЭРБ с наличием эрозивного эзофагита в анамнезе целесообразен прием рабепразола в дозе 20 мг или препаратов омепразоловой группы и лансопразола по 40 мг и 60 мг 1 раз в сутки, то при НЭРБ и отсутствии анамнестических данных об эрозивном эзофагите достаточным оказывается прием тех же препаратов в 2 раза меньших дозировках, т.е. рабепразола по 10 мг, препаратов омепразоловой группы по 20 мг и лансопразола по 30 мг 1 раз в сутки [11,22,30,36]. При сравнении антисекреторных эффектов 10 мг и 20 мг рабепразола оказывается, что время, в течение которого интрагастральный рН>3, почти одинаково. Это является теоретическим обоснованием того, чтобы назначать 10 мг рабепразола и достигать с большой долей вероятности эффективности, сопоставимой с эффективностью препарата в дозе 20 мг. Это оказывается вполне приемлемо при лечении НЭРБ, не требующем эпителизации язв и эрозий или профилактики и лечения осложнений рефлюкс-эзофагита. В то же время вариабельность антисекреторного действия рабепразола в дозе 10 мг выше, чем рабепразола в дозе 20 мг. Поэтому для лечения эрозивной ГЭРБ необходимой является последняя дозировка [3].

Следует отметить, что целый ряд ИПП оказывается менее эффективным в обеспечении надежного контроля симптомов ГЭРБ и лечении НЭРБ, чем в заживлении рефлюкс-эзофагита. В исследовании Carlsson R. et al. [10] использование 10 мг и 20 мг омепразола в лечении НЭРБ и эрозивной рефлюксной болезни после 4 недель терапии демонстрировало существенно более выраженное купирование абдоминальной боли и диспепсии у пациентов с эрозивной ГЭРБ по сравнению с больными НЭРБ. Контроль изжоги оставался, примерно, одинаковым в обеих группах, хотя больные НЭРБ в целом характеризовались меньшей частотой полного избавления от симптомов к 4 неделе лечения. Galmiche J.P. et al. [14] сообщают, что при лечении больных НЭРБ 20 мг омепразола в течение 4 недель отмечалось меньшая частота купирования изжоги, чем в группе эрозивной ГЭРБ. В работе Venables T.L. et al. [37] назначение 20 мг в день омепразола купировало изжогу у 79% больных эрозивной ГЭРБ и лишь у 61% больных различными формами заболевания, две трети из которых составляли пациенты с НЭРБ.

Причины подобного феномена до конца не известны. Возможно, это связано с большей чувствительностью к соляной кислоте пищеводной слизистой [26,21]. Эти пациенты демонстрируют несколько большие показатели времени экспозиции соляной кислоты в пищеводе, чем в норме, но существенно меньшие, чем при эрозивной ГЭРБ [13,15,33]. Известно, что в патогенезе НЭРБ существенную роль играют расширение межэпителиальных контактов, повышенная проницаемость пищеводного эпителия и гиперчувствительность хеморецепторов пищевода к кислоте [12]. Все это свидетельствует о том, что, несмотря на более тяжелый прогноз пациентов с рефлюкс-эзофагитом, проблема терапии больных НЭРБ, с учетом значительно большей распространенности данной формы заболевания и более выраженной устойчивости имеющихся симптомов к лечению, остается все еще плохо разработанной и сложной в практическом аспекте задачей.

В качестве медикаментозного лечения НЭРБ используют длительный прием ИПП, продолжительность которого в зависимости от выбранного варианта терапии и ее эффективности может колебаться, в среднем, от 4 до 26 недель [1,35,36]. В отличие от эрозивного эзофагита, прогрессирующее течение и высокий риск осложнений которого диктует необходимость достижения длительного и стабильного антисекреторного эффекта и поэтому использования постоянного приема ИПП как во время основного лечения, так и поддерживающей терапии, у больных НЭРБ, характеризующейся благоприятным течением и отсутствием осложнений, возможныварианты упрощения схемы и в настоящее время наряду с постоянной терапией НЭРБ существуют прерывистые курсы и терапия по требованию [1,3,18]. Результаты большинства исследований свидетельствуют, что рабепразол оказывается высокоэффективным средством лечения НЭРБ в различных режимах терапии , обеспечивающим быстрое и надежное избавление от симптомов [2,9,20,26,30,32].

В исследовании COMP [16] при постоянном назначении рабепразола 5024 больным ГЭРБ с изжогой и ретростернальными болями, около 3800 из которых были пациенты с НЭРБ или недиагностированной ГЭРБ (не проводилось эндоскопическое исследование), при лечении в течение 8 недель ежедневным приемом 20 мг рабепразола отмечалось быстрое купирование симптомов. Через 4 недели терапии у 63,5% больных отмечалось купирование дневной, а у 69,6% - ночной изжоги, у 81,4% пациентов исчезли ретростернальные боли. Через 8 недель приема препарата данные показатели составляли соответственно 85,4%, 87,4% и 92,5%.

По данным Miner P.J. et al. [25,26], при проведении двойного слепого плацебо-контролируемого исследования постоянный однократный прием в течение 4 недель 10 мг или 20 мг рабепразола с целью купирования симптомов у 203 больных НЭРБ приводил к выраженному эффекту. Среднее время достижения первого 24-часового интервала без изжоги при приеме 10 мг и 20 мг препарата составило 2,5 и 4,5 дня соответственно vs 21,5 дня для плацебо; время достижения первого дневного и ночного периодов без изжоги составило 1,5-3 дня для рабепразола vs 12,5-15 дней для плацебо; процент больных с полным купированием изжоги составил 29,3% и 28,3% для 10 мг и 20 мг рабепразола vs 3,4% для плацебо (p<0,001 vs плацебо) соответственно. Рабепразол достоверно снижал частоту и выраженность других симптомов НЭРБ - регургитации, раннего насыщения, тошноты, приводил к значимому уменьшению приема антацидов - до 0,94 таб./сут. и 0,95 таб./сут. на фоне 10 мг и 20 мг препарата vs 2,28 таб./сут. на фоне плацебо (p<0,001 vs плацебо и р=0,948 между двумя группами лечения). При этом побочные эффекты лечения отмечались не более чем у 2% пациентов и были малозначимыми. Уровень сывороточного гастрина оставался нормальным более чем у 90% больных. Помимо купирования изжоги 10 мг и 20 мг рабепразола уже с первого дня приема существенно уменьшали выраженность регургитации, а также раннего насыщения, тошноты и вздутия живота.

В одном из отечественных исследований изжога была устранена у 89% пациентов с НЭРБ, постоянно принимавших рабепразол в дозе 20 мг и только у 47%, принимавших эзомепразол 40 мг. После 4 и 8 недель лечения полное устранение симптомов при использовании рабепразола наблюдалось у 70,4% и 96% больных и у 67% и 87%, принимавших эзомепразол. Средний процент времени без использования антацидов составил 75,3% в первой группе и 37,3% во второй группе пациентов. Кроме того, при приеме рабепразола наблюдались более быстрые темпы восстановления качества жизни больных [5].

Медикаментозное лечение НЭРБ может осуществляться в режиме т.н. прерывистой терапии, когда антисекреторный препарат назначается при обострении заболевания короткими курсами на 2-4 недели до достижения клинической ремиссии, после чего прием прекращается до следующего обострения. Такое лечение в ряде случаев доказало свою эффективность, оно часто является более удобным и экономически оправданным. Так, в исследовании Bardhan K.D. [6] прерывистая терапия пациентов с НЭРБ, проводившаяся в течение 12 месяцев 10 мг и 20 мг омепразола, оказалась эффективной у 47% больных. Среди них у 40% пациентов в течение года не наблюдалось обострений заболевания, у 30% было зарегистрировано 1 обострение, у 15% - 2 и у 8% - 8. Данный вид лечения, если он эффективен, существенно повышает качество жизни пациентов. Тем не менее, остается открытым вопрос определения критериев подбора пациентов для данного вида терапии: имеются данные о том, что она оказывается менее эффективной у курильщиков, и в то же время ее эффективность не зависит от длительности симптомов, пола, возраста, массы тела и наличия инфекции Helicobacter pylori . Решение этих вопросов требует отдельных исследований, ряд которых в настоящее время проводится [36].

Учитывая доброкачественное течение НЭРБ и симптоматически обусловленный подход к ее лечению, не требующий в отличие от эрозивного эзофагита строгого соблюдения правила Белла, часто более целесообразной является терапия по требованию, когда ИПП принимаются только при возникновении изжоги (в среднем, 2-4 раза в неделю). Такое лечение является логической альтернативой постоянной и прерывистой терапии НЭРБ: оно менее дорого, удобней для пациента и, как правило, подходит значительной части больных, у которых симптомы возникают периодически и могут быть купированы немедленным приемом препарата. Терапия по требованию должна проводиться средствами, обеспечивающими быстрое, уже с первой дозы, начало действия препарата, адекватную интенсивность и длительность антисекреторного эффекта и управляемый контроль симптомов. Эффективно проводимая терапия по требованию помимо фармакоэкономических преимуществ существенно повышает комплаентность или готовность пациента соблюдать врачебные рекомендации [6]. При данном виде лечения особенно важным оказывается правильно выбрать ИПП и определить его минимальную эффективную дозировку. В одном исследовании было показано, что больные ГЭРБ, находящиеся на постоянном приеме ИПП, фактически использовали препараты менее 50% дней лечения [19]. Эти данные подтверждают мнение о том, что большинство пациентов с ГЭРБ имеют неэрозивную, симптоматическую, форму болезни и для них особенно важно лечиться препаратами, приводящими к купированию симптомов уже после первого или второго приема [34]. Терапия по требованию демонстрирует доказанную эффективность в большом количестве плацебо-контролируемых исследований [6,7,22]. В настоящее время с этой целью широко используется рабепразол в дозе 10 мг в сутки, отличающийся максимальной скоростью купирования симптомов и показавший свою высокую эффективность при данном виде терапии [20,27]. Следует отметить, что назначение рабепразола в дозировке 10 мг оказывается вполне достаточным для надежного контроля симптомов НЭРБ и одновременно является значительно более безопасной и экономичной , чем назначение более высоких доз ИПП.

В исследовании Bour B. et al. [9] полное исчезновение симптомов через 6 месяцев лечения в группе пациентов, принимающих 10 мг рабепразола по требованию, отмечалось в 75% случаев. При поддерживающей постоянной терапии 10 мг рабепразола этот показатель составил 86% (p>0,05), что свидетельствовало о равной клинической эффективности лечения рабепразолом больных НЭРБ в режиме постоянной терапии и по требованию. Среднесуточное потребление препарата для первой схемы лечения составило 0,31 таб./сут., а для второй - 0,96 таб./сут. (p<0,05), доказывая значимое преимущество терапии по требованию как с точки зрения более высокой комплаентности, так и с фармакоэкономических позиций.

Результаты нашего исследования 200 пациентов, посвященного сравнительно оценке клинической эффективности лечения НЭРБ 10 мг рабепразола по требованию и в режиме постоянной терапии, показали высокую эффективность и безопасность препарата при длительном приеме. К 4 неделе лечения изжога была купирована более чем у 90% больных (рис. 3). Общий индекс выраженности симптомов НЭРБ на фоне 6 месяцев терапии по требованию был существенно ниже по сравнению с плацебо (1,22±0,08 и 2,21±0,07 соответственно, p<0,03). При этом в группах больных, принимавших рабепразол по требованию и постоянно, динамика снижения индекса выраженности симптомов на протяжении 6 месяцев лечения статистически значимо не отличалась (p>0,05). Пациенты, получающие рабепразол по требованию, принимали значительно меньше антацидов для симптоматического купирования изжоги, чем пациенты, которым назначалось плацебо (0,52±0,01 таб./сут. против 1,16±0,92 таб./сут., p<0,02) (рис. 4). Доля больных, не желавших продолжить назначенную терапию в связи с малой эффективностью купирования симптомов НЭРБ, была значительно ниже в группе рабепразола по требованию (2,65%) по сравнению с плацебо (14,18%, p<0,05) (рис. 5). В целом, лечение больных НЭРБ, принимавших 10 мг рабепразола по требованию, было столь же эффективным, что и постоянный прием препарата [20].

В большом мультицентровом исследовании, проведенном на 535 больных НЭРБ была оценена эффективность рабепразола в дозе 10 мг при длительной терапии и терапии по требованию. После основного курса лечения продолжительностью 4 недели на фоне постоянного приема рабепразола купирование изжоги отмечалось у 83% пациентов. Анализ динамики выраженности изжоги как наиболее типичного симптома НЭРБ у исследованных больных выявил, что прием минимальной дозы рабепразола (10 мг) уже на 1-е сутки лечения приводил к полному купированию симптома у 27% пациентов, а к 4 дню лечения этот показатель достигал 56%, что существенно повышало качество жизни пациентов. В последующем 418 больных рандомизировали на 2 группы, получавшие рабепразол 10 мг и плацебо по требованию в течение еще 6 месяцев (279 и 139 человек соответственно). В группе рабепразола окончили терапию 94% пациентов, в группе плацебо 24% больных отказались от лечения из-за его неэффективности (рис. 5). Для купирования симптомов 30% исследуемым было достаточно приема 10 мг рабепразола 1 раз в 1-2 дня и 59% - 1 раз в 4 дня (рис. 6). Потребность в дополнительном приеме антацидов в группе рабепразола составила 2,5±0,20 таблеток в неделю по сравнению с плацебо - 4,6±0,52 таблеток в неделю (p<0,05) [6].

В нашем исследовании, посвященном сравнительной оценке эффективности рабепразола, омепразола и эзомепразола у больных НЭРБ, ассоциированной с бронхиальной астмой (БА), было обследовано 97 больных. Рандомизированные на три группы пациенты получали рабепразол по 10 мг, омепразол по 20 мг и эзомепразол по 20 мг 1 раз в сутки течение 8 недель. Кроме того, все пациенты получали в качестве базисной терапии БА ингаляционные бронхолитики, а при необходимости - кортикостероиды и симпатомиметики. На фоне проводимого лечения во всех группах было зарегистрировано снижение выраженности клинических признаков НЭРБ. При этом достоверно уменьшилось и количество патологических ночных гастроэзофагеальных рефлюксов продолжительностью менее 5 мин, с которыми, были связаны эпизоды ночной изжоги. Значимое улучшение показателей общего клинического индекса выраженности гастроэзофагеальных симптомов (КИЭ-I) и 24-часовой рН-метрии с 1-х суток лечения наблюдалось только у пациентов, принимавших рабепразол. Так КИЭ-I до и после 1-х суток лечения на фоне использования омепразола составил 9,3±0,4 и 9,2±0,1 (p>0,05), при приеме эзомепразола - 9,4±0,4 и 9,3±0,8 (p>0,05) и при приеме рабепразола 9,0±1,2 и 6,2±0,5 (р<0,05), соответственно.

При приеме 10 мг рабепразола на 1-е сутки лечения исчезновение изжоги отмечалось более чем в 28%, а к концу 4-й и 8-й недель терапии в - 83,5% и 98,2% случаев соответственно, тогда как купирование данного симптома на фоне ежедневного приема 20 мг омепразола и 20 мг эзомепразола отмечалось лишь с пятых суток. После восьми недель терапии рабепразолом общее количество рефлюксов с рН<4 в сутки уменьшилось с 19,1±2,7 до 1,4±0,5 (р<0,05), а в группах с омепразолом и эзомепразолом - с 19,0±0,6 до 3,0±0,01 (р<0,05) и с 19,2±0,6 до 1,8±0,02 (р<0,05) соответственно.

Анализ изменений показателя общего форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) выявил достоверное улучшение бронхиальной проходимости у больных НЭРБ с БА, получавших сравниваемые ИПП, составив в группе рабепразола 63,6±3,2% до лечения и 81,2±2,7% после восьмой недели терапии (р<0,05), в группе омепразола - 62,4±3,6% и 71,4±2,4% (р<0,05) и в группе эзомепразола соответственно 62,3±2,6% и 72,2±2,6% (р<0,05). Пикфлоуметрия демонстрировала увеличение показателя пиковой скорости выдоха (ПСВ). Так, ПСВ повысилась к концу 8-й недели терапии на 32,4% в группе рабепразола (р<0,05), на 21,8% в группе омепразола (р<0,05) и на 13,7% в группе эзомепразола (р<0,05). При этом именно рабепразол демонстрировал наилучшие клинико-инструментальные показатели купирования симптомов НЭРБ и БА уже с первых суток приема и на протяжении последующих недель лечения [2].

Эффективное купирование симптомов у больных НЭРБ приводит к существенному повышению качества их жизни, при этом использование ИПП оказывается значимо результативнее плацебо и Н2-блокаторов. Havelund T. et al. [17] оценивал качество жизни 408 больных НЭРБ по методике определения HRQOL, используя психологический индекс PGWB. Наблюдаемые больные 2 и более раз в неделю имели эпизоды умеренной изжоги, регистрирующиеся на протяжении 12 месяцев наблюдения и в 66% случаев подтвержденные суточной рН-метрией. На фоне 4-недельного лечения 10 мг и 20 мг омепразола по сравнению с плацебо у них отмечалось значимое улучшение показателей HRQOL, а в ряде случаев - и их нормализация. В одном исследовании 584 больных НЭРБ и рефлюкс-эзофагитом степени А - С по Лос-Анжелесской классификации использование омепразола в дозах 10 мг и 20 мг в сутки в сравнении с приемом 300 мг в сутки ранитидина существенно эффективнее корригировало показатели HRQOL (индекс PGWB = 103), не зависимо от того, какая форма ГЭРБ - эндоскопически негативная или позитивная - наблюдалась [12]. Galmiche J.P. et al. [14] провели рандомизацию 424 пациентов с НЭРБ, исходя из назначения 10 мг омепразола, 20 мг омепразола, 10 мг цизаприда и плацебо. В сравнении с цизапридом омепразол 20 мг через 4 недели вызывал существенно более выраженное улучшение показателей значений индекса PGWB. В работе Mathias S.D. et al. [24] назначение 849 больным НЭРБ с частыми приступами изжоги 15 мг и 30 мг лансопразола в сравнении с 300 мг ранитидина через 8 недель лечения приводило к существенному улучшению показателей качества жизни, рассчитываемых на основе методики ODIG.

При этом среди других ИПП рабепразол имеет наиболее приемлемое соотношение стоимость/эффективность при терапии ГЭРБ. Так, по данным Remak E. et al. [29], рабепразол по сравнению с другими ИПП (омепразолом, эзомепразолом, лансопразолом и пантопразолом) при постоянной поддерживающей терапии НЭРБ и терапии по требованию демонстрировал наилучшие значения показателя стоимость/эффективность. Фармакоэкономические особенности ГЭРБ достаточно хорошо изучены. Известно, что оплата медикаментов и методов исследования составляет чуть менее половины всех затрат на лечение подобных пациентов [23,29]. Т.н. непрямые затраты у больных ГЭРБ также имеют большое социально-экономическое значение: по данным ряда исследований, в зависимости от выраженности симптомов при данном заболевании на 6-41% снижается производительность труда, существенны расходы, связанные с нетрудоспособностью и смертью [22].

В исследовании Kivioja A. et al. [23] при проведении фармакоэкономического анализа на основе критерия стоимость/эффективность для рабепразола, омепразола, эзомепразола и лансопразола при постоянной поддерживающей терапии и терапии по требованию Helicobacter pylori - негативных больных ГЭРБ было обнаружено, что результаты сравнения зависели от длительности антисекреторного эффекта препаратов. В группе ИПП с длительностью антисекреторного эффекта 11 ч (10 мг рабепразола, 20 мг омепразола, 20 мг эзомепразола и 15 мг лансопразола) минимальная стоимость лечения 1 больного (138,89 евро) отмечалась при лечении лансопразолом.В группе ИПП с длительностью антисекреторного эффекта ?12 ч (10 мг рабепразола, 40 мг омепразола, 20 мг эзомепразола и 30 мг лансопразола) наиболее экономичной оказалась терапия рабепразолом (193,81 евро на больного). В группе ИПП с длительностью антисекреторного эффекта 13 ч (10 мг рабепразола, 40 мг омепразола и 40 мг эзомепразола) наиболее экономичной снова оказалась терапия рабепразолом (193,81 евро на больного). Таким образом, рабепразол являлся препаратом, характеризующимся минимальной стоимостью лечения среди всех ИПП с наиболее длительным антисекреторным эффектом в поддерживающей (постоянной и по требованию) терапии ГЭРБ. Выбор ИПП для поддерживающего лечения больных ГЭРБ, исходя из длительности их действия, определяется зависимостью от этой длительности прогноза заболевания. Известно, что чем длительнее антисекреторное действие, тем в целом благоприятнее прогноз, и, следовательно, сочетание у рабепразола максимальной длительности эффекта и минимальной относительной стоимостью поддерживающей терапии ГЭРБ особенно ценно. Омепразол и эзомепразол характеризовались наибольшей стоимостью лечения в расчете на 1 больного во всех 3 группах исследуемых препаратов.

По данным Старостина Б.Д. и соавт. [5], при 8-недельном лечении 51 пациента с НЭРБ 20 мг рабепразола и 40 мг эзомепразола общие затраты на лечение 1 пациента составили соответственно 9790 руб. и 18431 руб., т.е. экономия материальных средств на 1 пациента в группе рабепразола почти в 2 раза превышала таковую в группе эзомепразола.

По результатам длительных исследований при приеме ИПП в течение одного - пяти лет установлен высокий профиль безопасности рабепразола . По данным наблюдения более 5000 больных, принимавших рабепразол в дозе 20 мг, побочные явления были зарегистрированы лишь в 2,6% случаев. Все это в значительной степени связано с минимальной эффективной дозировкой препарата и особенностями его метаболизма. В то же время, по данным нескольких отечественных исследований диспептические явления и абдоминальная боль оказывались причиной отказа от дальнейшего приема омепразола в 2-4,5% случаев, пантопразола и рабепразола - в 3%, эзомепразола - 7,5% [1,4,5]. Эти данные оказываются особенно важными для больных НЭРБ, для которых в большинстве случаев требуется весьма длительный прием препаратов.

В последние десятилетия по всему миру наблюдается тенденция к реальному росту заболеваемости гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. Возможно, это в определенной степени связано со снижением показателей рождаемости, повышением величины среднего возраста населения этих стран и относительным преобладанием лиц в возрастной категории 50 и более лет, имеющих наибольшие показатели заболеваемости ГЭРБ. Рост числа случаев ГЭРБ характеризуется преимущественным распространением неэрозивной рефлюксной болезни - преобладающей клинической формы заболевания. Все это, безусловно, существенно актуализирует проблему определения рациональных путей лечения данного заболевания, в том числе - и выбора ингибиторов протонной помпы.

Литература

гастроэзофагеальный рефлюксный заболевание рабепразол

1. Ивашкин В.Т., Трухманов А.С. Современный подход к терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни во врачебной практике. РМЖ 2003;2:43-48.

2. Маев И.В., Трухманов А.С. Клинико-функциональная оценка эффективности применения рабепразола, омепразола и эзомепразола у больных неэрозивной рефлюксной болезнью, ассоциированной с бронхиальной астмой. РЖГГК 2004;5:22-30.

Размещено на Allbest.ru