Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых

Размещено на http://allbest.ru

Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых

В.Т. Ивашкин, И.В. Маев, Т.Л. Лапина, А.А. Шептулин,

А.С. Трухманов, Е.К. Баранская, Р.А. Абдулхаков,

О.П. Алексеева, С.А. Алексеенко, Н.Н. Дехнич,

Р.С. Козлов, И.Л. Кляритская, Н.В. Корочанская,

С.А. Курилович, М.Ф. Осипенко, В.И. Симаненков,

А.В. Ткачев, И.Б. Хлынов, В.В. Цуканов



Введение

Необходимость обновления «Рекомендаций Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых» [1] обусловлена тем, что в последние годы были выполнены новые отечественные и зарубежные клинические исследования по ведению больных с Н. pylori-ассоциированными заболеваниями, а также разработаны ключевые международные документы, такие как Киотский консенсус [2] и консенсус Маастрихт V Европейской группы по изучению Helicobacter и микробиоты [European Helicobacter and Microbiota Study Group (EHMSG)] [3].

19 мая 2017 г. под председательством президента Российской гастроэнтерологической ассоциации (РГА) академика РАН В.Т. Ивашкина состоялось заседание Экспертного совета РГА, на котором были рассмотрены вопросы оптимизации эрадикационной терапии инфекции Н. pylori в рамках подготовки настоящей редакции Рекомендаций [4], ее положения были представлены для дискуссии в рамках 23-й Объединенной Российской гастроэнтерологической недели (9-11 октября 2017, г. Москва).

Согласно данным из различных регионов нашей страны, инфекцию Н. pylori обнаруживают у 65-92% взрослых [4], в связи с чем вопросы ее диагностики и лечения крайне актуальны для практики врачей различных специальностей.

Высокая частота формирования хронического геликобактерного гастрита обусловливает высокую частоту развития других заболеваний, ассоциированных с Н. pylori.

В нашей стране ежегодно регистрируют более 37 тыс. новых случаев рака желудка, который занимает 4-e место в структуре онкологической заболеваемости и 2-е место в структуре смертности при онкологических заболеваниях.

Цель рекомендаций -- ознакомить практикующих врачей с показаниями к проведению антигеликобактерной терапии, методами и порядком проведения диагностики и эрадикационной терапии инфекции Н. pylori.



Показания к проведению эрадикационной терапии инфекции Н. pylori

Современная классификация хронического гастрита основана на этиологическом подходе. Бактерия Н. pylori, колонизирующая слизистую оболочку желудка, -- наиболее частая причина ее воспалительных изменений, она признана этиологическим фактором гастрита, а сам гастрит -- инфекционным заболеванием [2]. Хронический геликобактерный гастрит служит фоном для развития болезней, ассоциированных с Н. pylori, в том числе рака желудка [3, 5].

С точки зрения современной гастроэнтерологии, наиболее эффективной мерой профилактики рака желудка является эрадикационная терапия инфекции Н. pylori при хроническом гастрите, в том числе у «бессимптомных» лиц [6, 7].

Степень снижения риска развития рака желудка после успешной антигеликобактерной терапии зависит от наличия, выраженности и площади атрофии (необратимой утраты желез желудка с замещением их фиброзной тканью или метаплазированным эпителием) на момент эрадикации Н. pylori. Максимальный профилактический эффект эрадикации Н. pylori достигается при отсутствии атрофических изменений слизистой оболочки желудка, т. е. на стадии поверхностного гастрита [2, 3, 5-8].

Хронический гастрит, вызванный инфекцией Н. pylori, в том числе у больных с ее бессимптомным течением, можно рассматривать как показание к проведению эрадикационной терапии инфекции Н. pylori (УДД 1, УУР В).

Любой индивидуум может обратиться к врачу для диагностики Н. pylori и проведения лечения инфекции при положительном результате. Врач может посоветовать провести диагностику и лечение инфекции Н. pylori в профилактических целях, оценив наличие или отсутствие противопоказаний к антибиотикотерапии и дополнительных факторов риска развития рака желудка (например, злостное курение, отягощенный семейный анамнез, наличие предраковых изменений в желудке, таких как атрофия и кишечная метаплазия) [2, 8]. Таким образом будет проведено этиотропное лечение при хроническом гастрите и осуществлен оппортунистический скрининг гастрита как предракового заболевания. Повышенный риск развития аденокарциномы желудка в отдельных профессиональных популяциях и регионах нашей страны может служить основанием для осуществления организованного скрининга инфекции Н. pylori.

При хроническом гастрите, в том числе атрофическом, после окончания эрадикационной терапии возможно продолжение лечения препаратом висмута до 4-8 нед для обеспечения защиты слизистой оболочки желудка (УДД 5, УУР D) [8, 9].

Эрадикационную терапию Н. pylori желательно провести больным хроническим геликобактерным гастритом в случае назначения им ингибиторов протонной помпы (ИПП) на длительный срок (УДД 3, УУР С) [3]. В зависимости от модели колонизации слизистой оболочки желудка бактерией выделяют гастрит с поражением антрального отдела и пангастрит с преимущественным поражением тела желудка. Модель колонизации зависит от кислотности в желудке: при ее нормальных или повышенных значениях, как правило, развивается антральный гастрит. В случае снижения кислотности, в том числе при проведении антисекреторной терапии ИПП, происходит колонизация бактерией тела желудка параллельно с усилением воспаления и ускорением процесса атрофии слизистой оболочки в этом отделе. Эрадикация Н. pylori способствует излечению хронического гастрита и ликвидации его морфологических проявлений независимо от продолжения антисекреторной терапии [10-12].

Показанием к обязательному проведению эрадикационной терапии инфекции Н. pylori служит язвенная болезнь (ЯБ) желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения и ремиссии (УДД 1, УУР А) [1, 13, 14]. При осложненных формах ЯБ, в первую очередь при кровотечении, эрадикационная терапия должна быть проведена обязательно и начата при переводе больного на пероральный прием лекарственных средств (УДД 1, УУР А) [1, 13].

Благодаря успешному проведению эрадикации стало реальным обсуждение вопроса о принципиальной излечимости ЯБ на основании данных с высокой степенью доказательности. Число больных, которых необходимо пролечить (number needed to treat) посредством проведения эрадикации Н. pylori для предотвращения одного случая рецидива язвы двенадцатиперстной кишки, составило 2, для предотвращения рецидива язвы желудка -- 3 [15]. Эрадикационная терапия также более эффективна для заживления язв любой локализации даже по сравнению с монотерапией антисекреторными средствами [15]. При осложненной ЯБ эрадикационная терапия инфекции Н. pylori необходима для успешной профилактики повторных осложнений: так, число больных, которых необходимо пролечить посредством проведения эрадикации Н. pylori для предотвращения одного случая повторного язвенного кровотечения, составило 5 [16].

Показанием к обязательному проведению эрадикационной терапии инфекции Н. pylori служит MALT-лимфома желудка (УДД 1, УУР В) [3, 14, 17]. Антигеликобактерная терапия признана эффективным инициальным методом лечения локализованной MALT-лимфомы желудка у Н. pylori-позитивных больных, которое может привести к регрессии опухоли и долговременному контролю над ней у большинства из них [17]. Оценка эффективности антигеликобактерной терапии и при необходимости назначение повторного курса лечения входят в алгоритм ведения больных с MALT-лимфомой желудка. Направление больного в специализированное онкологическое учреждения для дальнейшего наблюдения является обязательным.

Обязательно проведение эрадикационной терапии инфекции Н. pylori больным, которым планируют выполнить эндоскопическую резекцию на стадии раннего рака желудка или она уже проведена (УДД 1, УУР А) [1, 14]. Эффективная антигеликобактерная терапия у данной категории пациентов служит надежной мерой профилактики метахронного рака желудка [18-20].

Гастропатия, индуцированная приемом нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), служит основанием для обязательного проведения эрадикационной терапии инфекции Н. pylori (УДД 1--2, УУР В). Инфекция Н. pylori признана независимым фактором риска образования язв при приеме НПВС. Эрадикацию Н. pylori обязательно назначают больным, при лечении которых планируют длительное применение НПВС и аспирина, а также пациентам с длительным анамнезом ЯБ, особенно при развитии ее осложнений [3, 21]. Антигеликобактерное лечение снижает риск возникновения неосложненных и осложненных гастродуоденальных язв при лечении НПВС и аспирином, в том числе при приеме последнего в низких дозах [22]. Однако проведение только эрадикации Н. pylori полностью не исключает риск образования гастродуоденальных язв и их осложнений, в первую очередь кровотечений, у больных, уже принимающих НПВС [14, 23].

Функциональная диспепсия (ФД) является показанием к проведению эрадикационной терапии инфекции Н. pylori (УДД 1, УУР В) [2, 24, 25]. При лечении больных хроническим гастритом с симптомами диспепсии она служит терапией первого выбора, позволяющей исключить из группы пациентов с ФД больных с диспепсией, ассоциированной с Н. pylori, т.е. обусловленной именно этой инфекцией [2, 24]. Мета-анализ 17 исследований, включавший 3566 человек, показал исчезновение симптомов диспепсии после проведения антигеликобактерной терапии, при этом снижение относительного риска составило 10% (95% доверительный интервал -- ДИ -- 6-14%), а число больных, которых необходимо пролечить,-- 14 (95% ДИ 10-25) [26].

Специального обсуждения требует вопрос о целесообразности проведения эрадикации Н. pylori при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Эрадикационная терапия инфекции Н. pylori не входит в программу ведения пациентов с ГЭРБ и не отвечает целям лечения этого заболевания (например, целям купирования изжоги, заживления эрозий пищевода, профилактики рецидива ГЭРБ) [27]. Несмотря на то что в эпидемиологических исследованиях не установлена связь между выявлением Н. pylori и развитием ГЭРБ, а также аденокарциномы пищевода, инфекцию Н. pylori в этом случае не следует расценивать как защитный фактор [28-30]. В том случае, если проведение эрадикационной терапии инфекции Н. pylori необходимо по другим показаниям (ЯБ, хронический геликобактерный гастрит), такая терапия может быть проведена при ГЭРБ, поскольку она не провоцирует ухудшение ее течения и не оказывает влияния на эффективность лечения [31-33]. Назначение эрадикационной терапии инфекции Н. pylori признано целесообразным при аутоиммунной тромбоцитопении (УДД 1, УУР В) [1, 3, 14] и железодефицитной анемии (УДД 1, УУР В) [1, 3, 14]. Систематический обзор, включавший 25 исследований (1555 взрослых пациентов), продемонстрировал тенденцию к увеличению количества тромбоцитов после уничтожения Н. pylori [34]. У Н. pylori-позитивных лиц железодефицитная анемия развивается достоверно чаще, чем у неинфицированных. Согласно результатам мета-анализа 7 исследований, после проведения эрадикационной терапии инфекции Н. pylori в сочетании с приемом препаратов железа отмечен более высокий уровень ферритина (но не гемоглобина) по сравнению с таковым при назначении только препаратов железа [35].

Диагностика инфекции Н. pylori

Первичная диагностика. Референсными методами диагностики инфекции Н. pylori служат дыхательный тест с мочевиной, меченной 13С, и определение антигена Н. pylori в кале лабораторным способом (УДД 2, УУР В) [1, 3, 36].

В качестве метода первичной диагностики у лиц, у которых имеются показания к проведению эзофагогастродуоденоскопии, может быть использован быстрый уреазный тест с получением биоптата из антрального отдела и тела желудка (УДД 4, УУР С) [3, 13, 37, 38].

Необходимо учитывать, что при лечении с применением ИПП могу быть получены ложно-отрицательные результаты диагностических тестов [39], поэтому рекомендуется отменить ИПП не менее чем за 2 нед до проведения диагностических мероприятий [40]. Антибиотики и препараты висмута следует отменить не менее чем за 4 нед до выполнения диагностических тестов.

Серологические методы определения антител к Н. pylori могут быть назначены в качестве первичной диагностики инфекции, в том числе в случае снижения степени колонизации бактерией слизистой оболочки желудка, например после недавнего приема антисекреторных или антибактериальных лекарственных средств, при язвенном кровотечении, атрофическом гастрите (УДД 3, УУР С) [3, 41].

Оценка эффективности эрадикационной терапии инфекции Н. pylori

Оценку необходимо осуществлять с помощью дыхательного теста с мочевиной, меченной 13С, или определения антигена п. pylori в кале лабораторным способом не ранее чем через 4 нед после окончания курса антигеликобактерной терапии либо после окончания лечения сопутствующих заболеваний любыми антибиотиками, препаратом висмута или антисекреторными средствами (УДД 2, УУР В) [1, 3, 42-44]. Серологические методы определения антител к Н. pylori в этой ситуации не применяют (УДД 2, УУР В).

В отсутствие возможности использовать референсные методы диагностики целесообразно комбинировать доступные диагностические тесты или (в случае применения методов непосредственного обнаружения бактерии в биоптате слизистой оболочки желудка -- бактериологического, морфологического, быстрого уреазного теста) исследовать хотя бы два биоптата из тела желудка и один биоптат из антрального отдела (УДД 5, УУР D).

Лечение больных с инфекцией Н. pylori

Антибиотикорезистентность считают основной причиной неэффективности эрадикации Н. pylori [45, 46]. Для выбора режимов антигеликобактерной терапии в консенсусе Маастрихт V EHMSG на основании данных локальных эпидемиологических исследований по определению чувствительности штаммов Н. pylori к антимикробным препаратам in vitro эмпирически установлено пороговое значение резистентности к кларитромицину 15% [3]. Клиническое значение имеет резистентность Н. pylori к кларитромицину, метронидазолу и левофлоксацину. Можно прогнозировать индивидуальный результат применения любого режима терапии в случае известной эффективности его при наличии чувствительного или резистентного штамма, а также известных уровней антибиотикорезистентности в конкретной популяции. Важно отметить, что антибиотикорезистентность характеризует определенную популяцию в определенном географическом регионе [3].

На заседании Экспертного совета РГА 19 мая 2017 г. академик РАН В.Т. Ивашкин подчеркнул, что полученные in vitro показатели антибиотикорезистентности следует крайне осторожно интерпретировать при оценке эффекта многокомпонентной антигеликобактерной терапии, в том числе включающей ИПП, существенно изменяющей рН желудка и жизнедеятельность бактерии [4]. Влияние рН желудка на чувствительность штаммов Н. pylori к антибактериальным препаратам не изучено [4]. Особенности назначаемой схемы эрадикационной терапии, такие как выбор лекарственных препаратов, в частности антисекреторных, дозы и частоты приема в течение дня, в том числе в зависимости от приема пищи, конкретной лекарственной формы, продолжительности лечения, обусловливают успех терапии [4, 47-49]. Недоступность данных по антибиотикорезистентности Н. pylori в конкретном регионе не является основанием для отказа от проведения антигеликобактерной терапии, так как выбор лечебной тактики основан на эмпирической оптимизации любого режима.

Суммируя результаты российских исследований, можно сделать заключение, что средний уровень резистентности 650 штаммов Н. pylori, выявленных в различных регионах России за последние 10 лет, к кларитромицину составил 8,3%, к метронидазолу -- 35,8%. Эти показатели свидетельствуют о низком уровне резистентности Н. pylori к кларитромицину и метронидазолу в большинстве регионов России. Распространенность штаммов Н. pylori с двойной устойчивостью к кларитромицину и метронидазолу низкая -- в среднем 3,3% [4, 50-54]. Таким образом, с одной стороны, в Российской Федерации большинство доступных данных по-прежнему свидетельствует о низкой резистентности Н. pylori к кларитромицину (менее 15%), с другой стороны, уровни антибиотикорезистентности неизвестны в большинстве регионов.

Терапия первой линии

Терапией первой линии для эрадикации Н. pylori служит стандартная тройная терапия, включающая ИПП (в стандартной дозе 2 раза в сутки), кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки) и амоксициллин (1000 мг 2 раза в сутки) (УДД 1, УУР 1). Стандартную тройную терапию следует назначать, применяя различные меры, повышающие ее эффективность (см. далее).

Как альтернативный вариант эрадикационной терапии первой линии может быть назначена классическая четырехкомпонентная терапия на основе висмута трикалия дицитрата (120 мг 4 раза в сутки) в сочетании с ИПП (в стандартной дозе 2 раза в сутки), тетрациклином (500 мг 4 раза в сутки) и метронидазолом (500 мг 3 раза в сутки) (УДД 1, УУР А). Другой альтернативный вариант эрадикационной терапии первой линии -- квадротерапия без препарата висмута, которая включает ИПП (в стандартной дозе 2 раза в сутки), амоксициллин (1000 мг 2 раза в сутки), кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки) и метронидазол (500 мг 3 раза в сутки) (УДД 2, УУР В).

Классическая квадротерапия с препаратом висмута продолжает демонстрировать высокую эффективность в современных условиях, в том числе при доказанной резистентности Н. pylori к метронидазолу [3, 55-57]. Эту схему лечения применяют и как альтернативную терапию первой линии, и как терапию второй линии после применения стандартной тройной терапии с кларитромицином. Квадротерапия без препарата висмута, или сочетанная терапия (по-английски «concomitant»), включающая ИПП и сочетание амоксициллина, кларитромицина и метронидазола, в последние годы в международных и национальных рекомендациях уверенно занимает место терапии первой линии, особенно в регионах с высокой резистентностью к кларитромицину [3, 58]. По сути сочетанная терапия является стандартной тройной схемой, усиленной метронидазолом.

Меры, повышающие эффективность эрадикационной терапии инфекции Н. pylori

В «Рекомендациях Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению инфекции Н. pylori у взрослых» редакции 2012 г. перечислены меры, повышающие эффективность эрадикационной терапии [1]. За последние годы в литературе сформировалось четкое представление о путях оптимизации антигеликобактерного лечения [49, 56-60]. Очевидно, что эти меры должны быть универсальными и могут быть применены в любой линии терапии, а комбинирование этих мер позволяет добиться наилучшего результата у конкретного пациента.

Продолжительность лечения

Продолжительность всех схем лечения Н. pylori должна составлять 14 дней, минимальная продолжительность 10 дней может быть назначена в тех случаях, если исследования, проведенные в данном регионе, подтвердили ее высокую эффективность. Увеличение продолжительности лечения имеет универсальный характер, так как положительный эффект наблюдается при использовании всех изученных режимов антигеликобактерного лечения, в том числе при стандартной тройной терапии (УДД 1, УУР 1) [3, 49, 56-60].

Кохрейновский мета-анализ 45 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) в параллельных группах однозначно показывает повышение частоты случаев эрадикации Н. pylori в результате проведения тройной терапии при увеличении ее продолжительности с 7 до 14 дней (72,9% против 81,9%), при этом относительный риск (RR) персистенции Н. pylori составляет 0,66 (95%ДИ 0,60-0,74), NNT -- 11 (95%ДИ 9-14). Выраженный эффект наблюдали при сочетании ИПП с кларитромицином и амоксициллином (34 исследования, RR0,65, 95%ДИ 0,57-0,75; NNT 12, 95%ДИ 9-16), а также ИПП с левофлоксацином и амоксициллином (2 исследования, RR0,37, 95%ДИ 0,16-0,83; NNT 3, 95%ДИ 2-10). Значимое повышение эффективности эрадикации Н. pylori отмечено при увеличении продолжительности тройной терапии с 7 до 10 дней (24 исследования, 75,7% против 79,9%; RR0,80, 95%ДИ 0,72-0,89; NNT 21, 95%ДИ 15-38) и с 10 до 14 дней (12 исследований, 78,5% против 84,4%; RR0,72, 95%ДИ 0,58-0,90; NNT 17, 95%ДИ 11-46), особенно для сочетания ИПП с кларитромицином и амоксициллином при увеличении продолжительности с 7 до 10 дней (17 исследований, RR0,80, 95%ДИ 0,70-0,91) и с 10 до 14 дней (10 исследований, RR0,69, 95%ДИ 0,52-0,91) [61].

В основе увеличения продолжительности квадротерапии с висмута трикалия дицитратом лежат данные о преодолении резистентности к метронидазолу в итоге такого лечения. В Китае при резистентноcти Н. pylori к метронидазолу более чем в 40% случаев квадротерапия продолжительностью 7 дней была неэффективной [62], в то время как при проведении ее в течение 10 дней, а особенно 2 нед всегда удавалось достичь заданного уровня эрадикации Н. pylori даже при высокой резистентности к метронидазолу [63, 64]. Эффективность квадротерапии без препарата висмута также возрастает при увеличении ее продолжительности [3, 60].

Выбор ИПП и его дозы как основы эрадикационной терапии инфекции Н. pylori

Схемы эрадикационной терапии обязательно включают ИПП. В составе эрадикационной терапии их применяют в следующих дозах: лансопразол 30 мг 2 раза в сутки, омепразол 20 мг 2 раза в сутки, пантопразол 40 мг 2 раза в сутки, рабепразол 20 мг 2 раза в сутки или эзомепразол 20 мг 2 раза в сутки (УДД 1, УУР 1) [1, 3]. Применение ИПП в высокой дозе (удвоенной по сравнению со стандартной) способствует повышению эффективности лечения (УДД 1, УУР D) [1, 3, 65, 66].

При проведении эрадикационной терапии предпочтение отдают рабепразолу и эзомепразолу (УДД 1, УУР 1) [3, 67].

Рабепразол -- современный стандарт терапии кислотозависимых заболеваний, включая эрадикационную терапию инфекции Н. pylori. Согласно данным мета-анализов, благодаря выраженному кислотоподавляющему эффекту рабепразол в составе эрадикационой терапии обеспечивает лучшие показатели эрадикации Н. pylori по сравнению с более ранними ИПП (омепразол, лансопразол, пантопразол). Рабепразол отличается от других ИПП минимальной зависимостью от фенотипически детерминированных вариантов печеночного метаболизма, давая более предсказуемый антисекреторный эффект, так как он, в отличие от других ИПП, метаболизируется преимущественно в результате неферментативного процесса [68, 69].

Это служит обоснованием его предпочтительного использования в странах Европейского региона (в том числе в России), в которых высока распространенность фенотипа быстрых метаболизаторов [70-72]. При этом у рабепразола выявлены специальные характеристики (собственный антигеликобактерный эффект, стимуляция секреции муцинов в слизистой оболочке желудка), которые могут обеспечивать дополнительные преимущества при эрадикациии Н. pylori [73-76].

Согласно данным мета-анализов, выраженное антисекреторное действие эзомепразола в составе эрадикационной терапии инфекции Н. pylori обеспечивает более высокую эффективность лечения по сравнению с таковой при использовании омепразола, лансопразола и пантопразола [67]. Эзомепразол представляет собой S-энантиомер (левый изомер) омепразола и благодаря стереоселективным особенностям взаимодействия с цитохромом P450 в печени обладает большей биодоступностью, чем омепразол, следствием чего является более предсказуемый контроль секреции кислоты в желудке, который не зависит от индивидуальных особенностей лекарственного метаболизма у лиц, принимающих ИПП [77].

Включение висмута трикалия дицитрата в состав эрадикационной терапии инфекции Н. pylori

Добавление к стандартной тройной терапии висмута трикалия дицитрата в дозе 240 мг 2 раза в сутки или 120 мг 4 раза в сутки служит мерой повышения ее эффективности (УДД 2, УУР В) [1, 8], которая основана на бактерицидном эффекте висмута трикалия дицитрата по отношению к Н. pylori, а также цитопротективных свойствах этой соли висмута [78-80]. Антигеликобактерную активность солей висмута впервые описал B.J. Marshall: при электронной микроскопии было показано, что уже через 30-90 мин после приема лекарственного средства внутрь бактерии отделялись от эпителиоцитов желудка (блокирование адгезии) и демонстрировали признаки структурной деградации из-за появления депозитов висмута на поверхности и внутри микроорганизмов [85].

Недавно было установлено, что висмута трикалия дицитрат затрудняет проникновение протонов внутрь бактерии, сохраняя рН цитоплазмы в пределах, благоприятных для максимальной метаболической активности микроорганизма, что делает ее уязвимой для антибиотиков [86].

Данные российских исследований по изучению результатов добавления висмута трикалия дицитрата к эрадикационной терапии инфекции Н. pylori раскрывают потенциал такого подхода и показывают, что эта мера оптимизации эффективна и для тройной, и для последовательной схем лечения [87-90]. Некоторые клинические исследования, в которых был достигнут высокий уровень эрадикации Н. pylori при использовании висмута трикалия дицитрата, выполнены с оценкой чувствительности микроорганизма в данном регионе, причем эта мера повышает эффективность терапии на 30-40% при наличии антибиотикорезистентности к кларитромицину и левофлоксацину [91-95].

Добавление препарата висмута к тройной терапии инфекции Н. pylori является общепризнанной практикой в Китае [96], а в последние годы эта мера стала находить поддержку в Европе и США [60, 80]. Такая мера оптимизации усиливает эффект антибиотиков, препятствует развитию антибиотикорезистентности, особенно с учетом того, что резистентность Н. pylori к висмута трикалия дицитрату не формируется [60, 80]. Мета-анализ 35 РКИ, включавших 4763 пациента, показал безопасность висмута трикалия дицитрата и хорошую переносимость такого лечения больными [97].



Включение пробиотика в состав эрадикационной терапии инфекции Н. pylori

Включение пробиотиков, в том числе комбинированного пробиотика, содержащего Bifidobacterium bifidum, В. longum, В. infantis, Lactobacillus rhamnosus, в состав эрадикационной терапии инфекции Н. pylori приводит к повышению ее эффективности и снижению частоты возникновения нежелательных явлений, включая развитие с Н. pylori-ассоциированной болезни (УДД 1, УУР В) [3, 8, 102-107].

Механизм действия пробиотиков на инфекцию Н. pylori и их синергизма с эрадикационной терапией полностью не раскрыт. Снижение колонизационной способности Н. pylori при наличии пробиотиков показано в эксперименте. Предполагают, что пробиотические штаммы способствуют блокаде уреазы Н. pylori, снижению адгезии Н. pylori к желудочным эпителиоцитам (доказано для Lactobacillus) и подвижности Н. pylori [94, 100].

В большинстве систематических обзоров и мета-анализов сообщается об эффективности применения пробиотиков в сочетании с эрадикационной терапией Н. pylori в отношении увеличения процента эрадикации [102-107]. Так, в мета-анализе Z. Lv и соавт. [102] по итогам оценки 21 РКИ с числом больных 3814 уровень эрадикации Н. pylori при использовании пробиотиков составил 80,3% по сравнению с 72,2% при проведении терапии без пробиотиков (RR1,12, 95%ДИ 1,06-1,19). Положительное влияние на эффективность лечения оказывали применение пробиотиков в течение более 2 нед, назначение мультиштаммовых пробиотиков и Lactobacillus [102]. При добавлении пробиотиков к эрадикационной терапии инфекции Н. pylori снижается частота возникновения нежелательных явлений, наблюдающихся при ее проведении [102-107], например, по данным Z. Lv и соавт. [102], RR составил 0,60 (95%ДИ 0,40-0,91).

Несмотря на значительное количество исследований, посвященных изучению эффективности и безопасности пробиотиков, количество используемых бактериальных штаммов, дозы препаратов и продолжительность лечения существенно варьируют. Очевидна необходимость дальнейшего поиска наиболее эффективной комбинации бактериальных штаммов и оптимальной длительности проводимого лечения, оценки состояния кишечной микрофлоры до и после окончания терапии. В консенсусе Маастрихт V EHMSG отмечено, что определенные пробиотики могут оказывать положительное влияние на эрадикацию Н. pylori, а также снижают частоту возникновения нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, вызываемые антигеликобактерным лечением. Определенные штаммы должны быть отобраны на основе доказанной клинической эффективности [3].

Эффективность отечественного пробиотического препарата, содержащего наиболее распространенных представителей нормальной кишечной микрофлоры (В. bifidum, В. longum, В. infantis, L. rhamnosus), изучена в отечественных исследованиях, в которых отмечены улучшение показателей качества жизни, устранение синдрома избыточного бактериального роста (по данным водородного дыхательного теста), предотвращение развития С. difficile-ассоциированной болезни [108-110].

Включение ребамипида в состав эрадикационной терапии инфекции Н. pylori

Включение ребамипида в дозе 100 мг 3 раза в сутки в состав эрадикационной терапии инфекции Н. pylori приводит к повышению ее эффективности (УДД 1, УУР В) [116]. Защитные свойства ребамипида позволяют рекомендовать его не только для проведения курса эрадикационной терапии инфекции Н. pylori, но и для продолжения лечения, особенно при эрозивно-язвенных поражениях желудка и двенадцатиперстной кишки (УДД 1, УУР В) [116, 117]. Продолжительность курса постэрадикационной терапии ребамипидом составляет 4-8 нед.

Ребамипид обеспечивает защиту слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта благодаря стимулированию синтеза простагландинов и ингибированию продуктов окислительного стресса, провоспалительных цитокинов и хемокинов.

Препарат способствует улучшению кровоснабжения слизистой оболочки желудка, повышает синтез гликопротеинов и бикарбонатов, усиливает пролиферацию эпителиальных клеток желудка [111, 112]. Собственный антигеликобактерный эффект ребамипида нуждается в дальнейшем изучении, но снижение адгезии Н. pylori к эпителиоцитам в культуре клеток при его воздействии доказано [113]. Длительный прием ребамипида (в течение 12 мес) приводит к регрессу морфологических признаков гастрита со снижением нейтрофильной и мононуклеарной инфильтрации как в присутствии Н. pylori, так и после эрадикации инфекции [114, 115].

Потенциальный антигеликобактерный эффект ребамипида подтвержден в ходе клинических исследований, в которых оценивали эффективность препарата в рамках схем эрадикационной терапии. Недавно проведенный мета-анализ 6 РКИ (611 пациентов) продемонстрировал эффективность ребамипида при включении его в состав эрадикационной терапии: 73,3% против 61,4%.

Отношение шансов (ОШ) успешной эрадикации при сочетанном назначении ребамипида составило 1,74 (95%ДИ 1,19-2,53), а достоверных различий в частоте развития побочных эффектов в обеих группах не выявлено (ОШ 0,69; 95%ДИ 0,376-1,300; р=0,329) [116].

Группа исследователей проанализировали эффективность лечения ребамипидом после окончания эрадикационной терапии. В РКИ, включавшем 309 пациентов, которые завершили курс антигеликобактерного лечения, частота рубцевания язвенного дефекта слизистой оболочки желудка в группе больных, продолжавших принимать ребамипид, оказалась выше, чем в группе больных, получавших плацебо (80% против 66,1%) [117]. Таким образом, препарат может быть использован для продолжения лечения и после окончания эрадикационной терапии, поскольку он потенцирует репаративные процессы в слизистой оболочке желудка.

Повышение приверженности пациентов эрадикационной терапии инфекции Н. pylori

Подробное инструктирование пациентов и контроль за точным соблюдением назначенного режима приема лекарственных средств повышают их приверженность лечению и эффективность эрадикационной терапии. гастрит желудок геликобактерный язвенный

Приверженность пациентов лечению рассматривают как важнейший фактор эффективности эрадикационной терапии инфекции Н. pylori, причем отсутствие комплаентности может быть причиной неудачи при наличии чувствительных к назначенным антибиотикам штаммов Н. pylori и развития антибиотикорезистентности [1, 3, 118]. Согласно классическим данным D.Y. Graham и соавт. (1992), эффективность эрадикации Н. pylori у пациентов, которые приняли более 60% предписанных лекарственных средств, соответствовала результатам двухнедельного курса с включением тетрациклина и препарата висмута и составила 96%, а у пациентов, нарушавших режим лечения, -- лишь 69% [119].

Традиционно считается, что комплаентность определяет ряд факторов: сложность многокомпонентного лечения, его продолжительность и эффективность, возникновение нежелательных явлений, мотивация врача и пациента, полнота информирования больного [118].

Может создаться впечатление, что современная тенденция к переходу от трех к четырем препаратам в составе терапии может оказать негативное влияние на приверженность лечению. Однако результаты ряда оригинальных исследований, обзоров и мета-анализов свидетельствуют о том, что комплаентность не зависит от назначаемого режима терапии, в том числе от количества таблеток, которое следует принять в течение суток. L.A. Fischbach и соавт. [120] при проведении мета-анализа не выявили уменьшения приверженности лечению при назначении четырехкомпонентной терапии по сравнению с таковой при тройной терапии. Современную квадротерапию с висмутом разрабатывали с учетом улучшения комплаентности [121].

Мета-анализ многокомпонентных схем приводит высокие данные по комплаентности: для исследований, в которых сравнивали гибридную схему лечения (чередование двойной терапии и квадротерапии без препарата висмута) с последовательной, комплаентность составила 96 и 98%, для исследований, в которых проводили сравнительную оценку гибридной и сочетанной схем, -- 95,8 и 93,2% соответственно [122]. Добавление пробиотика к эрадикационной терапии инфекции Н. pylori не оказывает отрицательного влияния на приверженность терапии (RR0,98; 95%ДИ 0,68-1,39; p=0,889) [105].

Индивидуальная работа с пациентом, создание у него правильной мотивации, предоставление полной информации о лечении и контроль за его соблюдением -- лучшие методы повышения приверженности антигеликобактерной терапии.

Благодаря таким простым мерам, как объяснение включенным в исследование больным природы их заболевания, особенностей лечения, возможных нежелательных явлений, предоставление листовки с этой информацией и дневника приема лекарственных препаратов, телефонный звонок с напоминанием о необходимости соблюдения режима терапии, удалось увеличить эффективность Н. pylori до 94,7% (против 73,7%) и комплаентность до 92,1% (против 23,7% в группе больных с рутинным назначением терапии) [123].



Терапия второй и третьей линий

Квадротерапию с висмута трикалия дицитратом применяют как основную схему терапии второй линии при неэффективности стандартной тройной терапии (УДД 1, УУР 1) [1, 3].

Другая схема терапии второй линии включает ИПП (в стандартной дозе 2 раза в сутки), левофлоксацин (500 мг 2 раза в сутки) и амоксициллин (1000 мг 2 раза в сутки) (УДД 2, УУР В) [1, 3].

Тройная терапия с левофлоксацином может быть назначена только гастроэнтерологом по строгим показаниям.

Терапию третьей линии подбирают индивидуально в зависимости от выбора предшествующих схем лечения, по возможности основываясь на результатах определения чувствительности Н. pylori к антибиотикам.



Список литературы / References

1. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Лапина Т.Л., Шептулин А.А. и комитет экспертов. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых. Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2012; 22(1):87-9 [Ivashkin V.T., Mayev I.V., Lapina T.L., Sheptulin А.А. and expert board. Diagnostics and treatment of Helicobacter pylori infection in in adults: guidelines of the Russian gastroenterological Association. Ross z gastroenterol gepatol koloproktol 2012; 22(1): 87-9].

2. Sugano K., Tack J., Kuipers E.J. et al. Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis. Gut 2015;64:1353-67.

3. Malfertheiner P., Megraud F., O'Morain C.A., Gisbert J.P., Kuipers E.J. et al. Management of Helicobacter pylori infection -- the Maastricht V/ Florence Consensus Report. Gut 2017;66:6-30.

4. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Лапина Т.Л., Шептулин А.А., Трухманов А.С., Абдулхаков Р.А., Алексеенко С.А., Дехнич Н.Н., Козлов Р.С., Кляритская И.Л., Курилович С.А., Осипенко М.Ф., Симаненков В.И., Хлынов И.Б. Лечение инфекции Helicobacter pylori: мейнстрим иновации (Обзор литературы и резолюция Экспертного совета Российской гастроэнтерологической ассоциации, 19 мая 2017 г.). Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2017; 27(4):4-21 [Ivashkin V.T., Mayev I.V., Lapina T.L., Sheptulin A.A., Trukhmanov A.S., Abdulkhakov R.A., Alekseyenko S.A., Dekhnich N.N., Kozlov R.S., Klyaritskaya I.L., Kurilovich S.A., Osipenko M.F., Simanenkov V.I., Khlynov L.B. Treatment of Helicobacter pylori infection: mainstream and innovations (Review of literature and resolution of Advisory council of the Russian gastroenterological association, May 19, 2017). Ross z gastroenterol gepatol koloproktol 2017; 27(4):4-21].

5. IARC Helicobacter pylori Working Group (2014). Helicobacter pylori Eradication as a Strategy for Preventing Gastric Cancer. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer (IARC Working Group Reports, No. 8) iarc.fr/en/publications/ pdfs-online/wrk/wrk8/index.php

6. Ford A.C., Forman D., Hunt R.H., Yuan Y., Moayyedi P. Helicobacter pylori eradication therapy to prevent gastric cancer in healthy asymptomatic infected individuals: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Br Med J 2014;348: g3174.

7. Seta Т., Takahashi Y., Noguchi Y., Shikata S., Sakai Т., Sakai K. et al. Effectiveness of Helicobacter pylori eradication in the prevention of primary gastric cancer in healthy asymptomatic people: A systematic review and meta-analysis comparing risk ratio with risk difference. PLoS ONE2017;12(8): e0183321.

8. Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л., Шептулин А.А., Трухманов А.С. и др. Практические шаги по профилактике рака желудка в Российской Федерации: алгоритм ведения пациентов с хроническим геликобактерным гастритом (Материалы и резолюция совета экспертов, 9 декабря 2013 г.). Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2014; 24 (2):102-4 [Ivashkin V.T., Lapina T.L., Sheptulin A.A., Trukhmanov A.S. et al. Practical steps on stomach cancer prevention in the Russian Federation: algorithm for chronic H.pylori-associated gastritis management (Proceedings and the resolution of the expert board, December 9, 2013). Ross z gastroenterol gepatol koloproktol 2014; 24 (2):102-4.].

9. Кононов А.В., Мозговой С.И., Рыбкина Л.Б., Бунова С.С., Шиманская A.Г. Оценка цитопротективного влияния висмута трикалия дицитрата на слизистую оболочку желудка при эрадикации Н. pylori и пролонгированном приеме препарата. Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2006; 16(6):21-8 [Kononov A.V., Mozgovoy S.I., Rybkina L.B., Bunova S.S., Shimanskaya A.G. Estimation of bismuth tripotassium dicitrate cytoprotective effect on stomach mucosa at H. pylori eradication and prolonged drug administration. Ross z gastroenterol gepatol koloproktol 2006; 16(6):21-8].

10. Kuipers E.J., Uyterlinde A.M., Репа A.S. et al. Increase of Helicobacter pylori-associated corpus gastritis during acid suppressive therapy: implications for long-term safety. Am J Gastroenterol 1995;90:1401-6.

11. Schenk B.E., Kuipers E.J., Nelis G.F. et al. Effect of Helicobacter pylori eradication on chronic gastritis during omeprazole therapy. Gut 2000;46:615-21.

12. Kuipers E.J., Nelis G.F., Klinkenberg-Knol E.C. et al. Cure of Helicobacter pylori infection in patients with reflux oesophagitis treated with long term omeprazole reverses gastritis without exacerbation of reflux disease: results of a randomised controlled trial. Gut 2004;53:12-20.

13. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., Маев И.В., Баранская Е.К., Трухманов А.С., Лапина Т.Л., Бурков С.Г., Калинин А.В., Ткачев А.В. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению язвенной болезни. Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2016; 26(6):40-54.DOF10.22416/1382-4376-2016-6-32-39 [Ivashkin V.T., Sheptulin A.A., Mayev I.V., Baranskaya Ye.К., Trukhmanov A.S., Lapina T.L., Burkov S.G., Kalinin A.V.,Tkachev A.V. Diagnostics and treatment of peptic ulcer disease: clinical guidelines of the Russian gastroenterological Association. Ross z gastroenterol gepatol koloproktol 2016;26(6):40-54. DOI: 10.22416/1382-4376-2016-6-32-39].

14. Chey W.D., Leontiadis G.I., Howden C.W., Moss S.F. ACG Clinical Guideline: treatment of Helicobacter pylori infection. Am J Gastroenterol 2017;112(2):212-39.

15. Ford A.C., Gurusamy K.S., Delaney В., Forman D., Moayyedi P. Eradication therapy for peptic ulcer disease in Helicobacter pylori-positive people. Cochrane Database Syst Rev 2016;4: CD003840. doi: 10.1002/14651858. CD003840.pub5.

16. Gisbert J.P., Khorrami S., Carballo F., Calvet X., Gene E., Dominguez-Muсoz E. Meta-analysis: Helicobacter pylori eradication therapy vs. antisecretory non-eradication therapy for the prevention of recurrent bleeding from peptic ulcer. Aliment Pharmacol Ther 2004;19(6):617-29.

17. Zucca E., Copie-Bergman C., Ricardi U., Thieblemont C., Raderer M., Ladetto M. Gastric marginal zone lymphoma of MALT type: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2013; 24 (Suppl 6): vil44-vil48.

18. Bang C.S., Baik G.H., Shin I.S. et al. Helicobacter pylori eradication for prevention of metachronous recurrence after endoscopic resection of early gastric cancer. J Korean Med Sci 2015;30:749-56.

19. Jung, da H., Kim J.H., Chung H.S. et al. Helicobacter pylori eradication on the prevention of metachronous lesions after endoscopic resection of gastric neoplasm: a meta-analysis. PLoS One 2015; 10:e0124725.

20. Yoon S.B., Park J.M., Lim C.H. et al. Effect of Helicobacter pylori eradication on metachronous gastric cancer after endoscopic resection of gastric tumors: a meta-analysis. Helicobacter 2014;19:243-8.

21. Насонов Е.Л., Ивашкин В.Т., Яхно Н.Н., Мартынов А.И., Арутюнов Г.П., Каратеев А.Е., Алексеева Л.И., Чичасова Н.В., Евсеев М.А., Кукушкин М.Л., Лила A.M., Ребров А.П., Новикова Д.С., Копенкин С.С, Абузарова Г.Р., Скоробогатых К.В., Лапина Т.Л., Попкова Т.В. Проект Национальных клинических рекомендаций (основные положения) Ассоциации ревматологов России, Российской гастроэнтерологической ассоциации, Российского общества по изучению боли «Рациональное использование нестероидных противовоспалительных препаратов» (По результатам совещания группы экспертов, г. Москва, 01.04.2017). Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2017; 27(5):69-75 [Nasonov Ye.L., Ivashkin V.T., Yakhno N.N., Martynov A.I., Arutyunov G.P., Karateev A.Ye., Alekseeva L.I., Chichasova N.V., Evseyev M.A., Kukushkin M.L., Lila A.M., Rebrov A.P., Novikova D.S., Kopenkin S.S., Abuzarova G.R., Skorobogatykh K.V., Lapina T.L., Popkova T.V. Rational Application of Nonsteroid Anti-Inflammatory Drugs: National clinical guidelines of the Association of rheumatologists of Russia, Russian gastroenterological association and Russian Association for the Study of Pain (the draft) (Proceedings of the expert group meeting, Moscow, 01.04.2017). Ross z gastroenterol gepatol koloproktol 2017; 27(5):69-75].

22. Vergara M., Catalan M., Gisbert J.P. et al. Meta-analysis: role of Helicobacter pylori eradication in the prevention of peptic ulcer in NSAID users. Aliment Pharmacol Ther 2005;21:1411-8.

23. Каратеев А.Е., Мороз Е.В., Цурган А.В., Гонтаренко Н.В. Нужно ли проводить эрадикацию Helicobacter pylori у больных с эрозиями и язвами, возникшими на фоне терапии нестероидными противовоспалительными препаратами? Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2016; 26(6):5-17 [Karateyev A. Ye., Moroz Ye.V., Tsurgan A.V. Gontarenko N.V. Is Helicobacter pylori eradication required if erosions and ulcers develop at non-steroidal anti-inflammatory drugs intake? Ross z gastroenterol gepatol koloproktol 2016; 26(6):5-17].

24. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Шептулин А.А., Лапина Т.Л., Трухманов А.С., Картавенко И.М., Kипpиaнис B.A., Охлобыстина О.З. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению функциональной диспепсии. Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2017; 27(1):50-61 [Ivashkin V.T., Mayev I.V., Sheptulin A.A., Lapina T.L.,Trukhmanov A.S., Kartavenko I.M., Kiprianis V.A., Okhlobystina O.Z. Diagnostics and treatment of functional dyspepsia: Clinical guidelines of the Russian gastroenterological association. Ross z gastroenterol gepatol koloproktol 2017;27(1):50-61].

25. Moayyedi P.M., Lacy B.E., Andrews C.N., Enns R.A., Howden C.W., Vakil N. ACG and CAG Clinical Guideline: Management of Dyspepsia. Am J Gastroenterol 2017;112(7):988-1013. doi: 10.1038/ajg.2017.154.

26. Moayyedi P., Soo S., Deeks J. et al. Eradication of Helicobacter pylori for non-ulcer dyspepsia. Cochrane Database Syst Rev 2006; (2):CD002096.

27. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Трухманов А.С., Баранская Е.К., Дронова О.Б., Зайратъянц О.В., Сайфутдинов Р.Г., Шептулин А.А., Лапина Т.Л., Пирогов С.С., Кучерявый Ю.А., Сторонова О.А., Андреев Д.П. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2017; 27(4):75-95 [Ivashkin V.T., Mayev I.V.,Trukhmanov A.S., Baranskaya Ye.К., Dronova О.В., Zayratyants O.V., Sayfutdinov R.G., Sheptulin A.A., Lapina Т.Е., Pirogov S.S., Kucheryavy Yu.A., Storonova O.A., Andreyev D.N. Diagnostics and treatmentof gastroesophageal reflux disease: clinical guidelines of the Russian gastroenterological association. Ross z gastroenterol gepatol koloproktol 2017;27(4):75-95].

28. Hong S.J., Kim S.W. Helicobacter pylori infection in gastroesophageal reflux disease in the Asian Countries. Gastroenterol Res Pract 2015;2015:985249.

29. Gatenby P., Soon Y. Barrett's oesophagus: evidence from the current meta-analyses. World J Gastrointest Pathophysiol 2014;5:178-87.

30. Rokkas T., Pistiolas D., Sechopoulos P. et al. Relationship between Helicobacter pylori infection and esophageal neoplasia: a meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:1413-17, 1417.el-2.

31. Moayyedi P., Bardhan C., Young L. et al. Helicobacter pylori eradication does not exacerbate reflux symptoms in gastroesophageal reflux disease. Gastroenterology 2001;121:1120-6.

32. Raghunath A.S., Hungin A.P., Woo D. et al. Systematic review: the effect of Helicobacter pylori and its eradication on gastro-oesophageal reflux disease in patients with duodenal ulcers or reflux oesophagitis. Aliment Pharmacol Ther 2004;20:733-44.

33. Yaghoobi M., Farrokhyar F., Yuan Y. et al. Is there an increased risk of GERD after Helicobacter pylori eradication?: a meta-analysis. Am J Gastroenterol 2010;105:1007-13; quiz 1006, 1014.

34. Stasi R., Sarpatwari A., Segal J.B. et al. Effects of eradication of Helicobacter pylori infection in patients with immune thrombocytopenic purpura: a systematic review. Blood 2009;113:1231-40.

35. Hudak L., Jaraisy A., Haj S., Muhsen K. An updated systematic review and meta-analysis on the association between Helicobacter pylori infection and iron deficiency anemia. Helicobacter 2017 Feb;22(l). doi: 10.1111/ hel.12330.

36. Ивашкин В.Т., Степанов Е.В., Баранская Е.К., Лапшин А.В. Лазерный 13С уреазный дыхательный тест в оценке результатов терапии H. pylori-ассоциированных заболеваний. Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2006; 16(2):79-83 [Ivashkin V.T., Stepanov Ye.V., Baranskaya Ye.К., Lapshin A.V. Laser 13C-urease breath test in estimation of H. pylori-associated diseases treatment results. Ross z gastroenterol gepatol koloproktol 2006; 16(2):79-83].

37. el-Zimaity H.M., al-Assi M.T., Genta R.M. et al. Confirmation of successful therapy of Helicobacter pylori infection: number and site of biopsies or a rapid urease test. Am J Gastroenterol 1995;90:1962-4.

38. Lan H.C., Chen T.S., Li A.F.Y. et al. Additional corpus biopsy enhances the detection of Helicobacter pylori infection in a background of gastritis with atrophy. ВМС Gastroenterol 2012;12:182.

39. Gatta L., Vakil N., Ricci C. et al. Effect of proton pump inhibitors and antacid therapy on 13C urea breath tests and stool test for Helicobacter pylori infection. Am J Gastroenterol 2004;99:823-9.

40. Malfertheiner P. Diagnostic methods for H. pylori infection: choices, opportunities and pitfalls. United Eur Gastroenterol J 2015;3:429-31.

41. Leal Y.A., Flores L.L., Garcнa-Cortйs L.B. et al. Antibody-based detection tests for the diagnosis of Helicobacter pylori infection in children: a meta-analysis. PloS One 2008; 3:e3751.

42. Vaira D., Vakil N., Menegatti M. et al. The stool antigen test for detection of Helicobacter pylori after eradication therapy. Ann Intern Med 2002;136:280-7.

43. Chey W.D., Metz D.C., Shaw S. et al. Appropriate timing of the 14C-urea breath test to establish eradication of Helicobacter pylori infection. Am J Gastroenterol 2000;95:1171-4.

44. Neil G.A., Suchower L.J., Ronca P.D. et al. Time of Helicobacter pylori eradication assessment following treatment. Helicobacter 1997;2:13-20.

45. Megraud F., Coenen S., Versporten A., Kist M., Lopez-Brea M., Hirschl A.M. et al. Helicobacter pylori resistance to antibiotics in Europe and its relationship to antibiotic consumption. Gut 2013;62:34-42.

46. Thung I., Aramin H., Vavinskaya V. et al. Review article: the global emergence of Helicobacter pylori antibiotic resistance. Aliment Pharmacol Ther 2016;43:514-33.

47. Graham D.Y. Efficient identification and evaluation of effective Helicobacter pylori therapies. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7:145-8.

48. Graham D.Y., Fischbach L. Helicobacter pylori treatment in the era of increasing antibiotic resistance. Gut 2010;59:1143-53.

49. Лапина Т.Л., Мутигулина Э.Р., Ивашкин В.Т. Рациональный выбор эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori. Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2013;23(5):74-80 [Lapina T.L., Mutigulina E.R., Ivashkin V.T. Rational choice of eradication therapy of Helicobacter pylori infection. Ross z gastroenterol gepatol koloproktol 2013; 23(5):74-80].

50. Поздеев O.K., Морозова Л.Г., Поздеева А.О., Валеева Ю.В., Гуляев П.Е. Мониторинг первичной антибиотикорезистентности штаммов Helicobacter pylori, выделенных в Республике Татарстан в 2008-2013 гг. Клин микробиол антимикроб химиотер 2016;(2):146-51 [Pozdeyev O.K., Morozova L.G., Pozdeyeva А.О., Valeeva Yu.V., Gulyaev P.E. Monitoring of primary antibiotic resistance of Helicobacter pylori strains in the Tatarstan Republic in 2008-2013 Klin mikrobiol antimikrob khimioter 2016; (2):146-51].