Выбор ингибитора протонной помпы при проведении эрадикационной терапии

Размещено на http://www.allbest.ru/

Выбор ингибитора протонной помпы при проведении эрадикационной терапии

А.Н. Казюлин,

А.Ю. Гончаренко

Резюме

Статья обзорного типа, посвященная одной из ведущих проблем гастроэнтерологии - выбору ингибитора протонной помпы (ИПП) с целью повышения эффективности эрадикационной терапии Helicobacter pylori. На основании анализа результатов экспериментальных и клинических исследований был сделан вывод о том, что рабепразол обладает рядом отличительных особенностей среди остальных ИПП, определяющих высокую целесообразность его выбора для проведения успешной эрадикационной терапии. Среди них - максимальный эффект уже после первого приема; доза рабепразола ниже по сравнению с дозами других ИПП (наивысшая фармакологическая активность); рабепразол надежнее подавляет секрецию соляной кислоты, потому что его разрушение в печени не зависит от наличия полиморфизмов гена цитP450, и эффекты рабепразола предсказуемы; рабепразол безопасен для пациентов, принимающих несколько препаратов одновременно; рабепразол обладает рядом плейотропных эффектов. Существенным доводом в пользу назначения дженериков всегда была их меньшая стоимость по сравнению со стоимостью оригинального препарата, однако они далеко не всегда обладают должной биологической, фармацевтической и терапевтической эквивалентностью оригинальному препарату. В настоящее время врачам и их пациентам предлагается произведенный компанией "Д-р Редди'с" Разо® - дженерик рабепразола, который сочетает в себе высокую клиническую эффективность оригинального препарата, безопасность применения, экономическую доступность и высокую культуру производства в соответствии с критериями GMP, зарегистрированный FDA в "Оранжевой книге" в категории АВ.

Ключевые слова: эрадикация Н. pylori, ингибиторы протонной помпы, рабепразол, дженерик, Разо®.

Для цитирования: Казюлин А.Н., Гончаренко А.Ю. Выбор ингибитора протонной помпы при проведении эрадикационной терапии Helicobacter pylori. Маастрихт V // РМЖ. 2017. № 10. С. 712-717.

The choice of proton pump inhibitor in the eradication therapy of Нelicobacter pylori infection. Maastricht V

Kazyulin A.N., Goncharenko A. Yu.

Moscow State Medical Stomatological University named after А.I. Evdokimov

Abstract

The review is devoted to one of the main problems in gastroenterology - the choice of proton pump inhibitor (PPI) in order to increase the effectiveness of eradication therapy of Helicobacter pylori. Based on the analysis of the results of experimental and clinical studies, it has been concluded that rabeprazole has a number of distinctive features among the other PPIs that determine the high feasibility of its choice for successful eradication therapy. Among them - the maximum effect after the first intake; the dose of rabeprazole is lower in comparison with the doses of other PPIs (the highest pharmacological activity); rabeprazole reliably suppresses the secretion of hydrochloric acid, because its destruction in the liver does not depend on the presence of polymorphisms of the cytP450 gene, and the effects of rabeprazole are predictable; rabeprazole is safe for patients taking several drugs at the same time; rabeprazole has a number of pleiotropic effects. The lower cost of generics compared to the cost of the original drug has always been an important reason for their appointment, but they do not always have the proper biological, pharmaceutical and therapeutic equivalence to the original drug. At present, doctors and their patients are offered the Razo® generic rabeprazole produced by Dr Reddy's®, which combines the high clinical efficacy of the original drug, safety of use, economic accessibility and high production culture in accordance with GMP criteria, registered FDA in the "Orange Book" in the AB category.

Key words: H. pylori eradication, proton pump inhibitors, rabeprazole, generic, Razo®.

For citation: Kazyulin A.N., Goncharenko A. Yu. The choice of proton pump inhibitor in the eradication therapy of Helicobacter pylori infection. Maastricht V // RMJ. 2017. № 10. P. 712-717.

Эпидемиология Helicobacter pylori. С момента открытия этиопатогенетической роли Helicobacter pylori (H. pylori) прошло более 30 лет. Распространенность H. pylori достигает 50-80%, причем в развивающихся странах Африки и Азии она составляет 80-90%, среди жителей Восточной Европы, Южной Америки - 40-80%, в развитых странах Европы и Северной Америки - 25-40% [1-6]. В Москве этот показатель составляет, по данным различных исследований, от 60,7% [7] до 88% [8], в Санкт-Петербурге - 63,6% [9], в Восточной Сибири - около 90% [10].

Сегодняшний этап изучения Helicobacter pylori. Инфицированность H. pylori рассматривается в качестве этиологического фактора у 90-100% больных с атрофическим гастритом, у 70-80% пациентов с язвенной болезнью (ЯБ) желудка, у 90-100% - с ЯБ двенадцатиперстной кишки, у 80% лиц с аденокарциномой, у 40-75% - с мальтомой желудка, у 50% - с функциональной диспепсией [7, 11, 12].

Соответственно, эффективная эрадикационная терапия (ЭТ) позволяют снизить риск развития вышеперечисленных патологий гастродуоденальной зоны. Сегодняшний этап изучения инфекции H. pylori связан с негативным трендом снижения эффективности классических схем эрадикации. Этот вызов современной медицине делает чрезвычайно актуальным продолжение поиска и разработки оптимальных протоколов диагностики и лечения инфекции [1]. Результаты этих усилий нашли свое отражение в рекомендациях V Маастрихтского/Флорентийского консенсуса по диагностике и лечению инфекции H. pylori, основные положения которого в 2015 г. были доложены на 19-й Международной конференции по хеликобактерной инфекции и микробиоте в сентябре 2016 г. в Магдебурге (Германия) и опубликованы в журнале Gut (Великобритания) в январе 2017 г. [13].

Обоснование необходимости подавления секреции в желудке. Анализируя пути оптимизации ЭТ, необходимо учитывать, что внутренняя среда желудка влияет на успешность эрадикации H. pylori, т. к. бактерия находится в нереплицирующемся, но жизнеспособном состоянии (т. е. становится фенотипически резистентной), когда окружающая ее среда имеет pH от 3 до 6 [14, 15]. Повышение pH более 6 дает бактериям возможность перейти в репликативное состояние, когда они становятся чувствительными к амоксициллину и кларитромицину, причем на данном уровне рН отмечается наибольшая устойчивость амоксициллина и кларитромицина [15]. Соответственно, при уровне внутрижелудочного рН < 4,0 менее 10% продолжительности суток и/или при среднесуточном рН>6,0 эрадикация H. pylori отмечается практически облигатно вне зависимости от резистентности к антибактериальным препаратам [16]. Это подтверждается результатами мониторирования рН в желудке лиц на 6-й день эффективной и неэффективной тройной ЭТ. Так, средняя величина рН у пациентов с эффективной ЭТ была 6,4 (5,0-7,6), что достоверно выше, чем у пациентов с отсутствием эрадикации - 5,2 (2,2-6,2), p=0,0131, при этом доля времени с внутрижелудочным pH < 4,0 у пациентов с успешной эрадикацией была существенно ниже - 0,5% (0,0-31,6%) против 26,7% (6,0-72,2%), p=0,0017, у лиц с неэффективной ЭТ [16]. Эти данные подтверждают, что эффективность ЭТ напрямую зависит от подавления рН в желудке [14].

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) - самые мощные на сегодняшний день блокаторы желудочной секреции, причем ввиду необратимости взаимодействия с ферментами эффект сохраняется в течение нескольких дней. Антисекреторное действие ингибиторов Н+/К+-АТФазы определяется количеством ингибитора, накопившегося в канальцах париетальной клетки, и периодом полужизни протонной помпы.

Для того чтобы клетка снова начала продуцировать HCl, необходимо вновь синтезировать протонные помпы, свободные от связи с ингибитором. Продолжительность эффекта блокирования обусловлена скоростью обновления протонных помп. Обычно половина помп обновляется у человека за 30-48 ч. Таким образом, ИПП обеспечивают активное, мощное и длительное подавление кислотной продукции. Длительность действия разных ИПП при использовании равных доз у пациентов с уровнем интрагастральной рН < 2,0 практически одинакова. Повышение дозы ИПП приводит к увеличению его концентрации и усилению антисекреторного эффекта. Следует отметить несоответствие временных характеристик фармакокинетики и фармакодинамики. Максимальная антисекреторная активность лекарственного вещества отмечается тогда, когда его уже нет в плазме. ИПП присущ феномен функциональной кумуляции (в силу необратимости ингибирования протонной помпы идет накопление эффекта, а не препарата). Важно отметить отсутствие феномена "рикошета" после отмены лекарственных средств этой группы [17-21].

Помимо высокой эффективности ИПП являются препаратами с хорошим профилем безопасности. Побочные явления при применении ИПП встречаются редко. Так, по данным литературы, при коротких курсах терапии возможны побочные эффекты со стороны ЦНС, такие как повышенная утомляемость (2%), головная боль (2-%), головокружение (1%), и со стороны ЖКТ (диарея -у 2% больных или запоры -у 1%). Однако в клинической практике это, как правило, единичные случаи [18, 19].

Эти и многие другие данные в отношении ИПП нашли свое отражение в рекомендациях V Маастрихтского/Флорентийского консенсуса по диагностике и лечению инфекции H. pylori [13], переведенных на русский язык [3, 22]. ингибитор протонный эрадикационный

Так, в соответствии с рекомендациями рабочей группы 3 "Лечение", положение 10 звучит так: ИПП являются обязательным компонентом трехкомпонентных, четырехкомпонентных, гибридных схем ЭТ, последовательной терапии.

По данным экспертов, роль ИПП в схемах ЭТ подтверждается результатами нескольких метаанализов, демонстрирующих повышение эффективности ЭТ при удвоении дозы ИПП в тройной терапии [23, 24]. В свою очередь эффективность ИПП детерминирована полиморфизмами генов, оказывающих влияние на метаболизм этих препаратов (CYP2C19, MDR-1). Эти полиморфизмы могут повлиять на успешность ЭТ; соответственно, контролирование рН желудка высокими дозами ИПП может играть решающую роль для эффективной ЭТ у "быстрых" метаболизаторов [25-28]. По данным ряда метаанализов, наличие полиморфизма CYP2C19 влияет на частоту успешной эрадикации при использовании трехкомпонентной терапии с омепразолом и лансопразолом, но не для схем с рабепразолом [29-32] и эзомепразолом [32]. В качестве ИПП, наименее подверженного влиянию генотипа CYP2C19, был предложен рабепразол, т. к. он преимущественно метаболизируется посредством неферментативного процесса. Данные метаанализа свидетельствуют, что превышение эффективности ЭТ при использовании рабепразола в дозе 10 или 20 мг 2 р./сут возможно при использовании эзомепразола в дозе 40 мг 2 р./сут [32].

Выбор ИПП для проведения ЭТ. Для повышения эффективности ЭТ необходимо отдать предпочтение препарату с наиболее быстрым и продолжительным антисекреторным и, соответственно, высоким клиническим эффектом. Кроме того, необходимо учитывать, что ИПП придется часто применять в условиях полипрагмазии, поэтому предпочтение следует отдавать препарату, в наименьшей мере вступающему в конкурентную борьбу за общие пути метаболизма, приводящую к накоплению метаболитов различных препаратов, что резко увеличивает риск нежелательных побочных эффектов и снижает эффективность протолекарств. Необходимо отметить, что все применяемые в настоящее время ИПП являются достаточно эффективными, однако различия в структуре ингибиторов приводят к изменению скорости ингибирования и концентрации ингибитора, которая обеспечивает максимальный эффект [33]. Наибольшая скорость наступления антисекреторного эффекта рабепразола в сравнении с таковой других ИПП показана в многочисленных клинических исследованиях [3, 18, 34-38], что объясняется рядом свойств препарата.

Все ИПП являются липофильными слабыми основаниями, ионизирующимися и активирующимися при низком уровне рН.

Неионизированные или непротонированные формы ИПП легко пенетрируют мембрану париетальных клеток. В активных париетальных клетках протонные помпы создают градиент рН, обеспечивая высокий уровень ацидификации секреторных канальцев (рН ~ 0,8). При поступлении в клетку ИПП в условиях кислого рН происходят активация и протонирование препарата, что, в свою очередь, приводит к его связыванию с протонной помпой в секреторных канальцах. Скорость накопления ИПП в канальцах париетальных клеток определяется показателем константы ионизации или диссоциации (рКа), варьирующей от 3,8 до 5,0 у разных представителей ИПП. Чрезвычайно низкий уровень рН в просвете секреторного канальца и уровни рКа позволяют ИПП избирательно накапливаться в париетальной клетке более чем в 1000-кратном количестве по отношению к концентрации в крови. Однако различия между ИПП по величине рКа приводят к их различной аккумуляции в париетальных клетках, кислото- устойчивости и степени активации [18, 33, 35, 39-42].

Рабепразол имеет наивысший по сравнению с этим показателем у других ИПП показатель рКа (пантопразол, лансопразол - 3,83; омепразол/эзомепразол - 4,06; рабепразол - 4,53) [41]. Это является причиной его более ранней трансформации в активную форму в сравнении с другими ИПП, что предопределяет более быстрое блокирование протонной помпы и, соответственно, ингибирование кислотообразования. Рабепразол является наименее стабильным в кислотном окружении благодаря уровню рКа и поэтому легко активируется не только при низком, но и при достаточно высоком уровне рН, т. е. в слабокислой среде, в то время как активность других ИПП при повышении уровня рН снижается. Соответственно, наиболее быстро ингибирует кислотообразование именно рабепразол как самый кислотонеустойчивый агент, более медленно - омепразол и ланзопразол, самое медленное действие оказывает пантопразол. Большинство париетальных клеток имеет рН около 1, но часть из них - около 3. Последнее обстоятельство объясняется различной степенью стимуляции париетальных клеток и их возрастом. Поскольку рабепразол крайне нестабилен даже при средних значениях рН=3, то он активируется и в этих условиях ингибирует протонную помпу как "старых", так и недостаточно стимулированных "молодых" париетальных клеток. Это позволяет ему обеспечивать свое преимущество по отношению к другим ИПП при средних показателях рН в просвете секреторных канальцев (в среднем примерно в 10 раз сильнее) [40].

Метаболический профиль рабепразола в существенной мере отличается от такового остальных ИПП. Уникальным аспектом препарата по сравнению с другими ИПП является тот факт, что цитохромы CYP2C19 и CYP3A4 лишь частично вовлекаются в метаболизм рабепразола. Основным путем его метаболизма является неэнзиматическое восстановление в тиоэфир-рабепразол (80%) [39, 40, 43, 44], что обеспечивает более стабильный антисекреторный эффект вне зависимости от того, к какому типу метаболизаторов относятся пациенты: к "быстрым", "промежуточным" и "медленным" [33, 40, 45, 46], как отмечено в рекомендациях V Маастрихтского/Флорентийского консенсуса.

Показано, что соотношение средних уровней показателей "область под кривой время - концентрация (AUС)" для лиц с медленным метаболизмом и быстрым метаболизмом отличается у различных ИПП: омепразол, лансопразол, пантопразол и рабепразол (6,3, 4,7, 6,0 и 1,8 соответственно) [40]. Соответственно, рабепразол имеет наименьшие различия в показателях AUC между группами субъектов с медленным и быстрым метаболизмом ИПП в сравнении с таковыми у других представителей этого класса. Указанные факты наглядно подтверждают теоретические предпосылки относительно меньшей зависимости метаболизма рабепразола от генетического полиморфизма CYP2C19 [40]. Предлагается ранжировать зависимость ИПП от генетического полиморфизма CYP2C19 в такой последовательности: омепразол > пантопразол > лансопразол > рабепразол. Наиболее интересно то обстоятельство, что повторные дозы омепразола у субъектов с медленным метаболизмом увеличивают AUC, а при назначении рабепразола этот эффект отсутствует [18, 40].

Таким образом, генетический полиморфизм CYP2C19 может влиять на эффективность практически всех ИПП, кроме рабепразола [39, 47, 48]. Это обосновывает его предпочтительное использование в странах Европейского региона (в т. ч. в России), где высока распространенность фенотипа "быстрых" метаболизаторов [13].

Известно, что при пероральном приеме все ИПП подвергаются пресистемному метаболизму (первичному прохождению через печень), влияние их на активность ферментов собственной биотрансформации будет проявляться в отношении биодоступности препаратов. Причем биодоступность эзо-, оме-, лансо-, пантопразола закономерно зависит от генетического полиморфизма CYP2C19 [49-52], что может быть причиной вариации биодоступности и, как следствие, неоднородных клинических результатов. Единственный ИПП, биодоступность которого не зависит от генетического полиморфизма CYP2C19, - рабепразол, поэтому его клинический эффект предсказуем [52, 53].

Влияние препаратов ИПП или их метаболитов на ферменты собственного метаболизма может отражаться и на времени достижения постоянно действующей концентрации ИПП при длительном применении [39]. Фармакокинетические исследования продемонстрировали, что некоторые ИПП (омепразол, эзомепразол) при регулярном применении имеют некоторый латентный период, необходимый для достижения постоянной концентрации в плазме крови [20, 52]. Этот эффект объясняется тем, что после первого приема эзомепразол разрушается двумя ферментами: CYP2C19 и 3A, что приводит к образованию эзомепразола сульфона, ингибирующего CYP2C19. Таким образом, при повторном введении практически весь метаболизм эзомепразола осуществляется только одним ферментом - CYP3A. Это торможение длится в течение более 24 ч и вызывает прогрессивное снижение клиренса последующих ежедневных доз эзомепразола [53]. В течение первых 5-7 дней лечения такой блокирующий эффект нарастает, а затем стабилизируется; этим можно объяснить различия, наблюдаемые в ходе исследований с применением однократных или повторных доз препарата [20].

Данные свойства рабепразола крайне важны для пациентов, принимающих большое количество лекарственных препаратов, важным фактором является меньшее сродство препарата с системой цитохрома Р 450, и это позволяет избежать избыточного лекарственного взаимодействия у пациентов с сочетанной патологией [54, 55].

Наряду с основным действием рабепразола большой интерес медицинского сообщества вызывают плейотропные эффекты ИПП. Так, продолжает изучаться прямой антихеликобактерный эффект рабепразола. В исследовании in vitro продемонстрировано, что рабепразол и его активный метаболит тиоэфир более чем в 64 раза эффективнее омепразола в редукции двигательной активности H. Pylori [56]. В другом исследовании показано выраженное подавляющее действие рабепразола и его метаболита тиоэфира на рост и двигательную активность штаммов H. pylori, резистентных к кларитромицину, многократно превышающее таковое у омепразола [57]. Одним из возможных механизмов данного действия является блокирование подвижности H. pylori, которая осуществляется полярно расположенными жгутиками, она необходима для колонизации слизистой оболочки желудка и является одним из важнейших факторов вирулентности. Концентрация для подавления 50% активности H. pylori составляет для деривата рабепразола тиоэфира, рабепразола, лансопразола и омепразола соответственно 0,25, 16, 16 и более 64 мг/мл.

Соответственно, из всех ИПП наибольшим подавляющим подвижность инфекта действием обладают рабепразол и его дериват тиоэфир, другие кислотоподавляющие препараты или противохеликобактерные средства не обладают таким эффектом [56, 58].

В настоящее время появляется все больше данных, свидетельствующих о снижении эффективности ЭТ H. Pylori при использовании стандартных схем, что в значительной мере объясняется увеличением устойчивости бактерии по отношению к антибиотикам за счет формирования биопленок на поверхности микроорганизма, что усложняет проникновение лекарственных средств внутрь патогена, генетической вариабельностью вида.

В связи с этим особый интерес представляет информация о том, что рабепразол усиливает активность различных антибиотиков. В частности, минимальные ингибиторные концентрации метронидазола и амоксициллина при действии на штаммы с множественной лекарственной устойчивостью в присутствии рабепразола снижаются в 4 раза [59].

Одно из возможных объяснений этого явления заключается в том, что ИПП выводятся из клетки H. pylori, как и антибиотики, за счет работы системы, обеспечивающей экспорт лекарственных препаратов из клетки с конкуренцией за выход из нее, вследствие чего их выход будет уменьшаться, что приведет к усилению активности антибиотиков. Рабепразол как наиболее гидрофобный из всех ИПП может легко пассивно входить через мембрану. При выходе через систему переноса он, конкурируя с антибиотиками за систему, обеспечивающую экспорт лекарственных средств из клетки, может уменьшать выход антибиотиков, что приведет к увеличению их концентрации внутри клетки H. pylori и, соответственно, увеличит их активность [58].

Кроме того, ряд исследований продемонстрировал действие рабепразола на моторику верхних отделов ЖКТ.

Показаны клинический эффект купирования симптомов, изменение его эвакуаторной функции. Оценка эвакуаторной функции желудка методом дыхательного теста с приемом жидкой пищи и 13С-ацетатом продемонстрировала, что назначение рабепразола замедляет скорость эвакуации пищи из желудка, что сопровождается улучшением его аккомодации [60-62]. Ключевым механизмом возникновения постпрандиального дистресс-синдрома является нарушение аккомодации желудка к поступающей пище, что лежит в основе симптома раннего насыщения и чувства переполнения после приема даже небольших объемов пищи. Назначение рабепразола увеличивало время эвакуации жидкости из желудка, что демонстрировал дыхательный тест с 13С-ацетатом (0,65±12 ч против исходного 0,77±0,12 ч, р=0,035), так же как и замедление экскреции 13CO2 в выдыхаемом воздухе [58]. Кроме того, было показано, что рабепразол замедляет эвакуацию жидкости с растворенными солидными компонентами. Скорость эвакуации жидкости из желудка отражает взаимосвязь между внутрижелудочным давлением и резистентностью его пилорического отдела, вероятно, рабепразол снижает внутригастральное давление, тем самым улучшая аккомодацию желудка [58].

Быстрое введение 1 л воды приводит к повышению давления на стенки желудка. В случае нарушения аккомодации желудка происходит быстрая эвакуация жидкости.

Признаки замедления эвакуации большого объема введенной жидкости отражают улучшение функции аккомодации. Возможным механизмом данного эффекта рабепразола является усиление продукции оксида азота, что приводит к расслаблению проксимальных отделов желудка в ответ на прием пищи [62].

В эксперименте при неоднократном применении (1 р./сут в течение 3 дней) рабепразол усиливал заживление эрозий слизистой оболочки желудка у крыс, вызванных введением абсолютного этанола [63]. Общая длина эрозий после 3 дней приема рабепразола уменьшалась на 80%.

Есть мнение, что данный эффект связан с воздействием препарата на NO-синтазу, т. к. вызванные индометацином язвы устраняются под действием L-аргинина (субстрата NO-синтазы) и нитроглицерина (донора NO) [64].

Еще одним плейотропным эффектом рабепразола является его гастропротективный эффект за счет воздействия на слизисто-бикарбонатный барьер желудка [46, 58, 65]. Так, в двойном слепом исследовании на добровольцах под воздействием рабепразола статистически достоверно возросла концентрация муцина как в стимулированную пентагастрином (3,36±39 против 1,50±0,32 мг/мл, р<0,001), так и в базальную фазы секреции (3,31±0,38 против 2,28±0,36 мг/мл, р<0,01). Содержание слизи выросло с 0,96±0,08 против 0,36±0,06 мг/мл, р<0,0001, и с 0,82±0,09 против 0,58±0,09 мг/мл, р<0,05, соответственно. Вязкость желудочного сока также возросла в обе фазы - р<0,01 и р<0,05 соответственно [66]. Необходимо подчеркнуть, что при этом ни один из других ИПП не продемонстрировал подобного эффекта [58].

В другом двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном исследовании на здоровых добровольцах выявлено, что напроксен (500 мг/сут) совместно с плацебо в течение 7 дней снижал базальную секрецию муцина железами желудка на 39% (р<0,01), а стимулированную пентагастрином - на 49% (р<0,003). Концентрация желудочного муцина на фоне приема напроксена и плацебо снижалась с 0,54 (0,40-0,77) мг/мл до 0,42 (0,22-0,47) мг/мл; р<0,05. При последующем приеме напроксена совместно с рабепразолом (20 мг/сут) секреция муцина увеличивалась на 40% (р=0,05) и 67% (р=0,003) соответственно по сравнению с таковой при использовании напроксена с плацебо. Концентрация желудочного муцина на фоне терапии рабепразолом также была достоверно выше (на 62%) по сравнению с группой плацебо, р<0,001 [67]. Считается, что после применения рабепразола увеличение содержания муцина может быть вызвано только усилением его синтеза слизеобразующими клетками с последующим высвобождением в просвет желудка [58].

Данный плейотропный эффект рабепразола распространяется и на слизисто-бикарбонатный барьер пищевода. В исследовании, включавшем 15 больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью до и после 8-недельной терапии рабепразолом в дозе 20 мг/сут, наблюдение проводили в 4 этапа, во время которых имитировали гастроэзофагеальный рефлюкс: на I этапе изучали базовую секрецию и вводили раствор NaCl, на II и III этапах последовательно осуществляли инфузию HCl/пепсина, на IV этапе вновь вводили NaCl. Клиническая и эндоскопическая оценка курса терапии выявила у 93% пациентов полную ремиссию. Отмечен важный результат исследования: повышение концентрации муцина в эзофагеальном секрете на фоне приема рабепразола наблюдалось на всех этапах исследования: от 118% (р=0,013) на I этапе до 455% на IV этапе (р<0,001) [67]. Данные эффекты в настоящее время также объясняют воздействием рабепразола на NO-синтазу, а как известно, NO - один из основных регуляторов слизисто-бикарбонатного барьера [64].

Таким образом, рабепразол обладает рядом отличительных особенностей среди остальных ИПП, определяющих высокую целесообразность его выбора для проведения успешной ЭТ [20, 39, 46, 58]:

1. Эффект рабепразола максимален уже после первого приема (препарат активируется в широком диапазоне pH 0,8-4,9).

2. Доза рабепразола ниже по сравнению с дозами других ИПП (наивысшая фармакологическая активность).

3. Рабепразол надежнее подавляет секрецию соляной кислоты, потому что его разрушение в печени не зависит от наличия полиморфизмов гена цитP450 - эффекты рабепразола предсказуемы.

4. Рабепразол безопасен для пациентов, принимающих несколько препаратов одновременно.

5. Препарат обладает рядом плейотропных эффектов.

Оригинальные препараты и дженерики: проблемы выбора. Для понимания сути проблемы необходимы четкие терминологические понятия. Так, на фармацевтическом рынке присутствуют два вида препаратов - оригинальные и воспроизведенные. Согласно статье 4 Федерального закона № 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств", определены понятия оригинального и воспроизведенного лекарственного препарата [68].

Оригинальное лекарственное средство - лекарственное средство, содержащее впервые полученную фармацевтическую субстанцию или новую комбинацию фармацевтических субстанций, эффективность и безопасность которых подтверждены результатами доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований лекарственных препаратов, защищенное патентом на срок до 20 лет. В документах Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) применяется термин "innovator pharmaceutical product" - это продукт, впервые разрешенный к применению на основе документа о его качестве, безопасности и эффективности. В литературе наиболее часто употребляются термины "оригинальный" препарат или "брендированный" (англ. innovator product, branded product) [17].

Воспроизведенное лекарственное средство - лекарственное средство, содержащее такую же фармацевтическую субстанцию или комбинацию таких же фармацевтических субстанций в такой же лекарственной форме, что и оригинальное лекарственное средство, и поступившее в обращение после поступления в обращение оригинального лекарственного средства. В отношении данных препаратов применяют термин "дженерик" (англ. generic product), что в дословном переводе с английского означает "непатентованный". ВОЗ, ввиду разной трактовки термина "дженерик" в разных странах, рекомендует использовать термин "мультиисточниковые лекарственные препараты" (англ. multi-source pharmaceutical products) - фармацевтически эквивалентные или фармацевтически альтернативные препараты, которые могут быть или не быть терапевтически эквивалентными. Термин "дженерик" возник в 1970-е гг., когда считалось, что препараты-аналоги надо называть родовым "дженерическим" именем, в то время как оригинальные препараты имели свое торговое название, для того чтобы отличать оригинальный препарат от препаратов-аналогов. Сейчас это правило не соблюдается, и большинство дженериков имеют свое собственное название.

Существенным доводом в пользу назначения дженериков всегда была их меньшая стоимость по сравнению со стоимостью оригинального препарата. 80% стоимости оригинального лекарственного средства составляет стоимость исследований эффективности и безопасности, а 20% - стоимость его синтеза. В то же время 50% себестоимости дженерика составляет стоимость действующего вещества, 50% - расходы на рекламу и продвижение препарата.

Для того чтобы снизить стоимость лекарственных средств, ряд фармацевтических компаний либо изменяют методы синтеза, либо приобретают наиболее дешевые действующие вещества. Дженерики могут отличаться от оригинальных препаратов по технологии производства и степени очистки. Соответственно, дженерики далеко не всегда обладают должной биологической, фармацевтической и терапевтической эквивалентностью оригинальному препарату в силу использования некачественных субстанций и вспомогательных веществ [17, 18, 69, 70].

Пути решения проблемы. Чтобы избежать приема больным малоэффективного, неапробированного препарата, содержащего потенциально токсичные примеси, основными признанными ориентирами в выборе дженерических препаратов являются репутация компании-производителя, соответствие производства критериям GMP, биоэквивалентность оригинальному препарату, регистрация в странах с развитой контрольно-разрешительной системой, к которым относятся члены PIC-PI C/S - "Конвенции и схемы сотрудничества по фармацевтическим инспекциям" ("старые" члены Евросоюза, США, Япония, Канада, Австралия, Австрия, Швейцария, Норвегия, Венгрия, Чехия, Словакия, Сингапур) [71].

Все вышеперечисленные требования можно отнести к рабепразолу, произведенному компанией "Д-р Редди'с", - Разо®, который уже доступен для пациентов в России. Необходимо отметить, что все производственные линии на всех заводах компании имеют сертификат GMP с постоянным подтверждением соответствия критериям GMP международными аудитами. Компания "Д-р Редди'с" имеет значительный опыт работы и заслуженный авторитет в нашей и других странах, она разрабатывает и поставляет большому количеству фармацевтических компаний (в т. ч. оригинаторов) качественные субстанции лекарственных средств. Доказана биоэквивалентность Разо® оригинальному препарату, и рабепразол компании "Д-р Редди'с" зарегистрирован FDA в "Оранжевой книге" в категории АВ (препарат полностью взаимозаменяем с оригинальным - имеет идентичный состав, форму выпуска, ингредиенты, дозу действующего вещества, путь введения), Appl №А 076824. Таким образом, врачам и их пациентам предлагается препарат, который сочетает в себе высокую клиническую эффективность при проведении ЭТ, плейотропные эффекты, безопасность применения даже в условиях полипрагмазии при коморбидности, экономическую доступность и высокую культуру производства в соответствии с критериями GMP.

Литература

1. Маев И.В., Самсонов А.А., Андреев Д.Н. Болезни желудка. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. 976 с. [Maev I.V., Samsonov A.A., Andreev D.N. Infekcija Helicobacter pylori. M.: GJeOTAR-Media, 2015. 976 s. (in Russian)].

2. Маев И.В., Самсонов А.А., Андреев Д.Н. Инфекция Helicobacter pylori. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. 256 с. [Maev I.V., Samsonov A.A., Andreev D.N. Infekcija Helicobacter pylori. M.: GJeOTAR-Media, 2016. 256 s. (in Russian)].

3. Маев И.В., Андреев Д.Н., Кучерявый Ю.А., Дичева Д.Т., Заборовский А.В., Парцваниа-Виноградова Е.В. Диагностика и лечение инфекции Helicobacter pylori: положения консенсуса Маастрихт V (2015 г.) // Архивъ внутренней медицины. 2017. № 2. С. 85-94 [Maev I.V., Andreev D.N., Kucherjavyj Ju.A., Dicheva D.T., Zaborovskij A.V., Parcvania-Vinogradova E.V. Diagnostika i lechenie infekcii Helicobacter pylori: polozhenija konsensusa Maastriht V (2015 g.) // Arhiv vnutrennej mediciny. 2017. № 2. S. 85-94 (in Russian)].

4. Калинин А.В. Хронический гастрит. Гастроэнтерология и гепатология: диагностика и лечение. М.: Миклош, 2007. С. 59-92 [Kalinin A.V. Hronicheskij gastrit. Gastrojenterologija i gepatologija: diagnostika i lechenie. M.: Miklosh, 2007. S. 59-92 (in Russian)].

5. Ford A.C., Axon A.T. Epidemiology of Helicobacter pylori infection and public health implications // Helicobacter. 2010. Vol. 15 (1). P. 1-6.

6. Tonkic A., Tonkic M., Lehours P., Megraud F. Epidemiology and diagnosis of Helicobacter pylori infection // Helicobacter. 2012. Vol. 17(1). P. 1-8.

7. Лазебник Л.Б., Васильев Ю.В., Щербаков П.Л. и др. Helicobacter pylori: распространенность, диагностика и лечение // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2010. № 2. С. 3-7 [Lazebnik L.B., Vasil'ev Ju.V., Shherbakov P.L. i dr. Helicobacter pylori: rasprostranennost', diagnostika i lechenie // Jeksperimental'naja i klinicheskaja gastrojenterologija. 2010. № 2. S. 3-7 (in Russian)].

8. Герман С.В., Зыкова И.Е., Модестова А.В., Ермаков Н.В. Распространенность инфекции H. pylori среди населения Москвы // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2010. № 2. С. 25-30 [German S.V., Zykova I.E., Modestova A.V., Ermakov N.V. Rasprostranennost' infekcii H. pylori sredi naselenija Moskvy // Ros. zhurn. gastrojenterologii, gepatologii, koloproktologii. 2010. № 2. S. 25-30 (in Russian)].

9. Барышникова Н.В., Ткаченко Е.И., Успенский Ю.П. Современные аспекты состояния проблемы Helicobacter pylori-ассоциированных заболеваний // Гастроэнтерология. Болезни взрослых / под общ. ред. Л.Б. Лазебника, П.Л. Щербакова. М.: МК, 2011. С. 103 [Baryshnikova N.V., Tkachenko E.I., Uspenskij Ju.P. Sovremennye aspekty sostojanija problemy Helicobacter pylori-associirovannyh zabolevanij // Gastrojenterologija. Bolezni vzroslyh / pod obshh. red. L.B. Lazebnika, P.L. Shherbakova. M.: MK, 2011. S. 103 (in Russian)].

10. Цуканов В.В., Хоменко О.В., Ржавичева О.С. и др. Распространенность Helicobacter pylori и ГЭРБ у монголоидов и европеоидов Восточной Сибири // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2009. № 19(3). С. 38-41 [Cukanov V.V., Homenko O.V., Rzhavicheva O.S. i dr. Rasprostranennost' Helicobacter pylori i GJeRB u mongoloidov i evropeoidov vostochnoj Sibiri // Ros. zhurn. gastrojenterologii, gepatologii, koloproktologii. 2009. № 19(3). S. 38-41 (in Russian)].

11. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., Лапина Т.А. Хронический гастрит, вызванный инфекцией Helicobacter pylori: диагностика, клиническое значение, прогноз. Пособие для врачей. РГА. М., 2009. 23 с. [Ivashkin V.T., Sheptulin A.A., Lapina T.A. Hronicheskij gastrit, vyzvannyj infekciej Helicobacter pylori: diagnostika, klinicheskoe znachenie, prognoz. Posobie dlja vrachej. RGA. M., 2009. 23 s. (in Russian)].

12. Лоранская И.Д., Ракитская Л.Г., Мамедова Л.Д. Проблемы лечения хеликобактерной инфекции // РМЖ. 2013. № 31. С. 1638-1641 [Loranskaja I.D., Rakitskaja L.G., Mamedova L.D. Problemy lechenija helikobakternoj infekcii // RMZh. 2013. № 31. S. 1638-1641 (in Russian)].

13. Malfertheiner P., Megraud F., O'Morain C.A. et al. on behalf of the European Helicobacter and Microbiota Study Group and Consensus panel. Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht V. Florence Consensus Report // Gut. 2017. Vol. 66(1). P. 6-30.

14. Кучерявый Ю.А., Баркалова Е.В. Выраженность кислотосупрессивного действия ингибиторов протонной помпы и эффективность современных эрадикационных схем // Фарматека. 2013. № 10. С. 11-17 [Kucherjavyj Ju.A., Barkalova E.V. Vyrazhennost' kislotosupressivnogo dejstvija ingibitorov protonnoj pompy i jeffektivnost' sovremennyh jeradikacionnyh shem // Farmateka. 2013. № 10. S. 11-17 (in Russian)].

15. Scott D., Weeks D., Melchers K. et al. The life and death of Helicobacter pylori // Gut 1998. Vol. 43(1). P. 56-60.

16. Sugimoto M., Furuta T., Shirai N. et al. Evidence that the degree and duration of acid suppression are related to Helicobacter pylori eradication by triple therapy // Helicobacter. 2007. Vol. 12(4). P. 317-323.

17. Казюлин А.Н., Самсонов А.А., Павлеева Е.Е. Особенности выбора ингибитора протонной помпы для лечения кислотозависимых заболеваний в практике клинициста // Consilium Medicum. 2014. № 08. С. 9-13 [Kazjulin A.N., Samsonov A.A., Pavleeva E.E. Osobennosti vybora ingibitora protonnoj pompy dlja lechenija kislotozavisimyh zabolevanij v praktike klinicista // Consilium Medicum. 2014. № 08. S. 9-13 (in Russian)].

18. Маев И.В., Андреев Д.Н., Дичева Д.Е., Гончаренко А.Ю. Фармакотерапевтические аспекты применения ингибиторов протонной помпы // Медицинский вестник МВД. 2013. № 3(64). С. 9-14 [Maev I.V., Andreev D.N., Dicheva D.E., Goncharenko A. Ju. Farmakoterapevticheskie aspekty primenenija ingibitorov protonnoj pompy // Medicinskij vestnik MVD. 2013. № 3(64). S. 9-14 (in Russian)].

19. Маев И.В., Андреев Д.Н., Гончаренко А.Ю., Дичева Д.Т. Ингибиторы протонной помпы как основа лечения кислотозависимых заболеваний // Справ. поликлин. врача. 2013. №7-8. С. 12-14 [Maev I.V., Andreev D.N., Goncharenko A. Ju., Dicheva D.T. Ingibitory protonnoj pompy kak osnova lechenija kislotozavisimyh zabolevanij // Sprav. poliklin. vracha. 2013. №7-. S. 42-4 (in Russian)].

20. Блюме Х., Донат Ф., Варнке А., Шуг Б.С. Фармакокинетические лекарственные взаимодействия с участием ингибиторов протонной помпы // РМЖ. 2009. № 9. С. 622 [Bljume H., Donat F., Varnke A., Shug B.S. Farmakokineticheskie lekarstvennye vzaimodejstvija s uchastiem ingibitorov protonnoj pompy // RMZh. 2009. № 9. S. 622 (in Russian)].

21. Самсонов А.А. Ингибиторы протонной помпы - препараты выбора в лечении кислотозависимых заболеваний // Фарматека. 2007. № 6. С. 10-15 [Samsonov A.A. Ingibitory protonnoj pompy - preparaty vybora v lechenii kislotozavisimyh zabolevanij // Farmateka. 2007. № 6. S. 10-15 (in Russian)].

22. Захарова Н.В., Бакулин И.Г., Симаненков В.И., Маслыгина А.А. Обзор рекомендаций пятого Маастрихтского/Флорентийского консенсуса по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori // Фарматека. 2016. № 5. С. 8-6 [Zaharova N.V., Bakulin I.G., Simanenkov V.I. Maslygina A.A. Obzor rekomendacij pjatogo Maastrihtskogo/ Florentijskogo konsensusa po diagnostike i lecheniju infekcii Helicobacter pylori // Farmateka. 2016. № 5. S. 8-6 (in Russian)].

23. Villoria A., Garcia P., Calvet X. et al. Meta-analysis: high-dose proton pump inhibitors vs. standard dose in triple therapy for Helicobacter pylori eradication // Aliment Pharmacol Ther. 2008. Vol. 28. P. 868-77.

24. Vallve M., Vergara M., Gisbert J.P. et al. Single vs. double dose of a proton pump inhibitor in triple therapy for Helicobacter pylori eradication: a meta-analysis // Aliment Pharmacol Ther. 2002. Vol. 16. P. 1149-156.

25. Molina-Infante J., Gisbert J.P. Optimizing clarithromycin-containing therapy for Helicobacter pylori in the era of antibiotic resistance // World J Gastroenterol. 2014. Vol. 20. P. 10338-0347.

26. Furuta T., Ohashi K., Kamata T. et al. Effect of genetic differences in omeprazole metabolism on cure rates for Helicobacter pylori infection and peptic ulcer // Ann Intern Med. 1998. Vol. 129. P. 1027-030.

27. Sharara A.I. Rabeprazole: the role of proton pump inhibitors in Helicobacter pylori eradication // Expert Rev Anti Infect Ther. 2005. Vol. 3. P. 863-70.

28. De Francesco V., Ierardi E., Hassan C. et al. Helicobacter pylori therapy: present and future // World J Gastrointest Pharmacol Ther. 2012. Vol. 3. P. 68-3.

29. Tang H.L., Li Y., Hu Y.F. et al. Effects of CYP2C19 loss-of-function variants on the eradication of H. pylori infection in patients treated with proton pump inhibitor-based triple therapy regimens: a meta-analysis of randomized clinical trials // PLoS One. 2013. Vol. 8. P. e62162.

30. Padol S., Yuan Y., Thabane M. et al. The effect of CYP2C19 polymorphisms on H. Pylori eradication rate in dual and triple first-line PPI therapies: a meta-analysis // Am J Gastroenterol. 2006. Vol. 101. P. 1467-475.

31. Zhao F., Wang J., Yang Y. et al. Effect of CYP2C19 genetic polymorphisms on the efficacy of proton pump inhibitor-based triple therapy for Helicobacter pylori eradication: a meta-analysis // Helicobacter. 2008. Vol. 13. P. 532-41.

32. McNicholl A.G., Linares P.M., Nyssen O.P. et al. Meta-analysis: esomeprazole or rabeprazole vs. first-generation pump inhibitors in the treatment of Helicobacter pylori infection // Aliment Pharmacol Ther. 2012. Vol. 36. P. 414-25.

33. Лопина О.Д., Маев И.В. Cемейство ингибиторов протонного насоса слизистой оболочки желудка // Харківська хірургічна школа. 2004. № 4. С. 123 [Lopina O.D., Maev I.V. Cemejstvo ingibitorov protonnogo nasosa slizistoj obolochki zheludka // Harkіvs'ka hіrurgіchna shkola. 2004. № 4. S. 123 (in Russian)].

34. Маев И.В., Трухманов А.С. Клинико-функциональная оценка эффективности применения рабепразола, омепразола и эзомепразола у больных неэрозивной рефлюксной болезнью, ассоциированной с бронхиальной астмой // РЖГГК. 2004. № 5. С. 22-30 [Maev I.V., Truhmanov A.S. Kliniko-funkcional'naja ocenka jeffektivnosti primenenija rabeprazola, omeprazola i jezomeprazola u bol'nyh nejerozivnoj refljuksnoj bolezn'ju, associirovannoj s bronhial'noj astmoj // RZhGGK. 2004. № 5. S. 22-30 (in Russian)]. С. 22-30 [Maev I.V., Truhmanov A.S. Kliniko-funkcional'naja ocenka jeffektivnosti primenenija rabeprazola, omeprazola i jezomeprazola u bol'nyh nejerozivnoj refljuksnoj bolezn'ju, associirovannoj s bronhial'noj astmoj // RZhGGK. 2004. № 5. S. 22-30 (in Russian)].

35. Ивашкин В.Т. и др. Профилактика и лечение хронических заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта / 2-е изд., перераб и доп. М.: МЕДпресс-информ, 2013. 152 с. [Ivashkin V.T. i dr. Profilaktika i lechenie hronicheskih zabolevanij verhnih otdelov zheludochno-kishechnogo trakta / 2-e izd. pererab i dop. M.: MEDpress-inform, 2013. 152 s. (in Russian)].

36. Ohning G.V., Walsh J.H., Pisegna J.R. et al. Rabeprazole is superior to omeprazole for the inhibition of peptone meal-stimulated gastric acid secretion in Helicobacter pylori-negative subjects // Aliment Pharmacol Ther. 2003. Vol. 17(9). P. 1109-1114.

37. Pantoflickova D., Dorta G., Ravic M. et al. Acid inhibition on the first day of dosing: comparison of four proton pump inhibitors // Aliment Pharmacol Ther. 2003. Vol. 17(12). P. 1507-1514.

38. Maliti R., Jaida J., Israel P.L. Rabeprazole and esomeprazole in mild-to-moderate erosive gastroesophageal reflux disease: A comparative study of efficacy and safety // J. Pharmacol. Pharmacother. 2011. Vol. 2(3). P. 150-157.

39. Карева Е.Н. Рабепразол через призму "метаболизм - эффективность" // РМЖ. 2016. № 17. С. 1172-1176 [Kareva E.N. Rabeprazol cherez prizmu "metabolizm - jeffektivnost'" // RMZh. 2016. № 17. S. 1172-1176 (in Russian)].

40. Пасечников В.Д. Ключи к выбору оптимального ингибитора протонной помпы для терапии кислотозависимых заболеваний // РЖГГК. 2004. № 3. С. 32-39 [Pasechnikov V.D. Kljuchi k vyboru optimal'nogo ingibitora protonnoj pompy dlja terapii kislotozavisimyh zabolevanij // RZhGGK. 2004. № 3. S. 32-39 (in Russian)].

41. Marelli S., Pace F. Rabeprazole for the treatment of acid-related disorders // Expert Rev Gastroent Hepatol. 2012. Vol. 6(4). P. 423-435.

42. Bardhun K. Intermittent and On-Demand Use of Proton Pump Inhibitor in the Management of Symptomatic Gastroesophagcal Reflux Disease // Amer. J. Gastroenterol. 2003. Vol. 98. P. 40-48.

43. Ishizaki T., Horai Y. Review article: cytochrome P450 and the metabolism of proton pump inhibitors-emphasis on rabeprazole // Aliment Pharmacol Ther. 1999. Vol. 13(3). P. 27-36.

44. Horn J. Review article: relationship between the metabolism and efficacy of proton pump inhibitors - focus on rabeprazole // Aliment Pharmacol Ther. 2004. Vol. 20(6). P. 11-19.

45. Adachi K., Katsube Т., Kawamura A. et al. CYP2C19 genotype status and intragastric pH during dosing with lansoprazole or rabeprazole. Aliment // Pharmacol. Ther. 2000. № 14(10). P. 1259-1266.

46. Маев И.В., Андреев Д.Н., Дичева Д.Т. Возможности оптимизации эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori в современной клинической практике // Тер. архив. 2017. № 2. С. 84-90 [Maev I.V., Andreev D.N., Dicheva D.T. Vozmozhnosti optimizacii jeradikacionnoj terapii infekcii Helicobacter pylori v sovremennoj klinicheskoj praktike // Ter. arhiv. 2017. № 2. S. 84-90 (in Russian)].

47. Horai Y., Kimura M., Furuie H. et al. Pharmacodynamic effects and kinetic disposition of rabeprazole in relation to CYP 2C19 genotypes // Aliment Pharmacol Ther. 2001. Vol. 15(6). P. 793-803.

48. Kita T., Sakaeda T., Baba T. et al. Different contribution of CYP 2C19 in the in vitro metabolism of three proton pump inhibitors // Biol Pharm Bull. 2003. Vol. 26(3). P. 386-390.

49. Goldstein J.A. Clinical relevance of genetic polymorphisms in the human CYP 2C subfamily // Br J Clin Pharmacol. 2001. Vol. 52(4). P. 349-355.

50. Desta Z., Zhao X., Shin J.G., Flockhart D.A. Clinical significance of the cytochrome P450 2C19 genetic polymorphism // Clin Pharmacokinet. 2002. Vol. 41(12). P. 913-958.

51. Lin C.J., Yang J.C., Uang Y.S. et al. Time dependent amplified pharmacokinetic and pharmacodynamics responses of rabeprazole in cytochrome P450 2C19 poor metabolizers // Pharmacotherapy. 2003. Vol. 23(6). P. 711-719.

52. Saitoh T., Fukushima Y., Otsuka H. et al. Effects of rabeprazole,lansoprazole and omeprazole on intragastric pH in CYP 2C19 extensive metabolizers // Aliment Pharmacol Ther. 2002. Vol. 16(10). P. 1811-1817.

53. Andersson T., Hassan-Alin M., Hasselgren G. et al. Pharmacokinetic studies with esomeprazole, the (S)-isomer of omeprazole // Clin Pharmacokinet. 2001. Vol. 40(6). P. 411-426.

54. Zvyaga T., Chang S.Y., Chen C. et al. Evaluation of six proton pump inhibitors as inhibitors of various human cytochromes P450: focus on cytochrome P450 2C19 // Drug Metab Dispos. 2012. Vol. 40(9). P. 1698-1711.

55. McGowan C.C., Cover T.L., Blaser M.J. The proton pump inhibitor omeprazole inhibits acid survival of Helicobacter pylori by a ureaseindependent mechanism // Gastroenterology. 1994. Vol. 107. P. 1573-1578.

56. Tsutsui N., Taneike I., Ohara T. et al. A Novel Action of the Proton Pump Inhibitor Rabeprazole and Its Thioether Derivative against the Motility of Helicobacter pylori // Antimicrobial agents and chemotherapy. 2000. Vol. 44(11). P. 3069-3073.

57. Ohara T., Goshi S., Taneike I. et al. Inhibitory action of a novel proton pump inhibitor, rabeprazole, and its thioether derivative against the growth and motility of clarithromycin-resistant Helicobacter pylori // Helicobacter. 2001. Vol. 6(2). P. 125-129.

58. Осипенко М.Ф., Лопина О.Д., Эстулин Д.Г. Плейотропные эффекты рабепразола // РМЖ. 2014. № 20. С. 1468 [Osipenko M.F., Lopina O.D., Jestulin D.G. Plejotropnye jeffekty rabeprazola // RMZh. 2014. № 20. S. 1468 (in Russian)].

59. Heo J., Jeon S.W. Optimal treatment strategy for Helicobacter pylori: Era of antibiotic resistance // World J Gastroenterol. 2014. Vol. 20(19). P. 5654-5659.

60. Yamamoto T., Sanaka M., Anjiki H. et al. No Relationship between Plasma Desacyl-Ghrelin Levels and Rabeprazole-Related Delay in Gastric Emptying Controlled Study in Healthy Volunteers // Drugs R D. 2008. Vol. 9(5). P. 345-348.

61. Takahashi Y., Amano Y., Yuki T. et al. Influence of acid suppressants Ott gastric emptying: cross-over analysis in healthy volunteers // J Gastroenterol Hepatol. 2006. Vol. 21. P. 1664-1668.

62. Sanaka M., Yamamoto T., Kuyama Y. Does Rabeprazole Enhance Distension-Induced Gastric Accommodation? // Dig Dis Sci. 2009. Vol. 54. P. 416-418.

63. Zhang Z., Liu Z.Q., Zheng P.Y. et al. Influence of efflux pump inhibitors on the multidrug resistance of Helicobacter pylori // World J Gastroenterol. 2010. Vol. 16(10). P. 1279-1284.

64. Watanabe T., Higuchi K., Tominaga K. et al. Cytoprotective effect of rabeprazole against ethanol-induced gastric mucosal damage: possible involvement of nitric oxide: possible involvement of nitric oxide // Drug. Exptl. Clin. Res. 2000. Vol. 26(2). P. 41-45.

65. Хлынов И.Б., Чикунова М.В. Значение слизисто-бикарбонатного барьера желудка при кислотозависимых заболеваниях // РМЖ. 2016. № 7. С. 1125-1129 [Hlynov I.B., Chikunova M.V. Znachenie slizisto-bikarbonatnogo bar'era zheludka pri kislotozavisimyh zabolevanijah // RMZh. 2016. № 7. S. 1125-1129 (in Russian)].

66. Skoczylas T., Sarosiek I., Sostarich S. et al. Significant Enhancement of Gastric Mucin Content After Rabeprazole Administration Its Potential Clinical Significance in Acid-Related Disorders // Digestive Diseases and Sciences. 2003. Vol. 48 (2). P. 322-328.

67. Jaworski T., Sarosiek I., Sostarich S. et al. Restorative impact of rabeprazole on gastric mucus and mucin production impairment during naproxen administration: its potential clinical signi-cance // Dig. Dis. Sci. 2005. Vol. 50. P. 357-365.

68. Федеральный закон Российской Федерации от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств" // Российская газета. 2010. С. 5157 [Federal'nyj zakon Rossijskoj Federacii ot 12 aprelja 2010 g. № 61-FZ "Ob obrashhenii lekarstvennyh sredstv" // Rossijskaja gazeta. 2010. S. 5157 (in Russian)].

69. Андреев Д.Н., Дичева Д.Т. Рациональная антисекреторная терапия гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Справ. поликлин. врача. 2013. № 12. С. 21-24 [Andreev D.N., Dicheva D.T. Racional'naja antisekretornaja terapija gastrojezofageal'noj refljuksnoj bolezni // Sprav. poliklin. vracha. 2013. № 12. S. 21-24 (in Russian)].