Факторы риска развития и лечение труднорубцующихся язв желудка и 12-перстной кишки

Размещено на http://www.allbest.ru/

Кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии МГМСУ

Факторы риска развития и лечение труднорубцующихся язв желудка и 12-перстной кишки

И.В. Маев

В последние годы при лечении язвенной болезни (ЯБ) достигнут значительный прогресс. Это обусловлено открытием ведущей роли Helicobacter pylori (HP) в патогенезе заболевания, что кардинально изменило подход к терапии ЯБ. Применение новых алгоритмов диагностики и терапевтических схем, разработанных Маастрихтскими консенсусами I-III, позволило снизить распространенность заболевания в несколько раз [1-4]. Однако, несмотря на это, 5-10 % [5], а по некоторым данным, до 23 % [6] гастродуоденальных язв не рубцуются при проведении стандартной консервативной терапии [7, 8].

В настоящее время к длительно нерубцующимся язвам (ДНРЯ) относят язвенные дефекты, срок заживления которых на фоне стандартной терапии превышает 6 недель при локализации в желудке и 4 недели при локализации в двенадцатиперстной кишке (ДПК) [9].

Согласно данным исследования Барановского А.Ю. и Назаренко Л.И. (2006), ДНРЯ наблюдались у 22,1 % (210 из 953) пролеченных в течение 10 лет больных. Среди пациентов с ДНРЯ преобладали мужчины (80 %). Пациенты, в анамнезе имевшие хирургические осложнения (прободение, кровотечение), составили 72,1 % от числа больных ДНРЯ. Непрерывно рецидивирующее течение отмечено у 68,1 % больных. В то же время крайне редко имела место сезонность заболевания (21,3 % случаев).

При анализе психологосоциальных аспектов пациентов с ДНРЯ выявлены следующие факторы риска:

· злоупотребление алкоголем (67 %), причем у 12 % лиц диагностирован хронический алкоголизм;

· острые или хронические психоэмоциональные перегрузки, чаще связанные с профессиональной деятельностью (59,1 %).

Протопопова О.Б. и соавт. (2006) провели сравнение иммунного статуса 132 пациентов с обычными сроками рубцевания язвенного дефекта в луковице ДПК и 41 пациента с ДНРЯ. Обе группы были сопоставимыми по возрасту, полу, размеру язвенного дефекта. Признаки иммунодефицитного состояния были выявлены у 71,2 % лиц с ДНРЯ против 12,6 % пациентов с нормальными сроками рубцевания язвенного дефекта. В большинстве случаев наблюдались нарушения клеточного звена иммунитета в виде функциональной недостаточности Т-лимфоцитов, реже - В-лимфоцитов, снижение скорости их созревания. У 40 % пациентов регистрировались признаки фагоцитарной недостаточности макрофагов, реже - нейтрофилов. Отмечена статистически достоверная активация продукции интерлейкина-1 (ИЛ-1), ИЛ-2, фактора некроза опухоли а, ИЛ-8, ИЛ-12 в структуре гастродуоденальной слизистой оболочки. Полученные данные позволяют сделать вывод о том, что функциональная недостаточность иммунной системы сказывается на формировании защитной воспалительной реакции в периульцерозной зоне, активизации апоптоза и замедляет репаративную регенерацию [10]. Выявление данного патогенетического механизма при ДНРЯ делает актуальным включение в терапию средств иммуномодуляции [11].

При анализе особенностей болевого синдрома у 90,5 % пациентов с ДНРЯ обращают на себя внимание меньшая выраженность и/или атипичная локализация боли, а также постепенное и весьма растянутое во времени начало обострения [12-14]. Однако некоторые исследователи не разделяют приведенного выше мнения и не находят каких-либо особенностей в клиническом течении ДНРЯ [9, 15].

Анализ эндоскопических характеристик позволяет сделать заключение о том, что большинство ДНРЯ имеют средние и крупные размеры, большую глубину. При этом локализация, форма и число язвенных дефектов не имеют определенной закономерности. Диагностическую и прогностическую значимость определяет периульцерозное воспаление слизистой оболочки, что в свою очередь дает возможность представить некоторые особенности пато- и морфогенеза формирования ДНРЯ [16, 17].

При гистологической оценке у 57 % пациентов с ДНРЯ отмечена гиперэргическая, а у 31 % гипоэргическая реакция слизистой оболочки в периульцерозной зоне. Об интенсивности воспалительной реакции свидетельствовали выраженная нейтрофильно-лимфоцитарная инфильтрация, превышающая норму на 23 %, отек стромы с геморрагическим компонентом, особенно в области края язвы. В биоптатах обращала на себя внимание статистически достоверная депрессия муциногенеза, выявленная у 89,3 % пациентов с ДНРЯ [18, 19]. О дефекте защитных свойств слизистой оболочки желудка и ДПК свидетельствовали и микроциркуляторные нарушения: в биоптатах из язвенного дефекта и периульцерозной зоны при ДНРЯ. Привлекало внимание и локальное сужение венул, утолщение стенок кровеносных сосудов, сохраняющееся и в период рубцевания язвы [11].

По мнению Циммермана Я.С. (2000), длительное течение ЯБ приводит к формированию язвенного дефекта, склерозированного соединительной тканью в области дна и периульцерозной зоны, с образованием каллезной язвы, плохо поддающейся лечению и склонной к повторным язвенным кровотечениям. В случае каллезной язвы часто формируются перивисцериты [11]. Поскольку дифференциальная диагностика каллезных язв и первично-язвенной формы рака желудка представляет определенные трудности, постулируется, что для верификации диагноза необходимо проведение множественной повторной биопсии из краев язвы и ее дна [17].

При анализе сопутствующих заболеваний у 67,3 % пациентов с ДНРЯ выявлено поражение сердечнососудистой системы, органов дыхания, опорно-двигательного аппарата, эндокринной системы, что делало актуальным дифференциальную диагностику ЯБ и симптоматических язв [10].

Симптоматические язвы требуют иного диагностического и лечебного подхода, нежели ЯБ, т.к. необходимо корректировать патологию, на фоне которой они возникли. Однако в ряде случаев для этого нужно использовать препараты, обладающие ульцерогенным потенциалом (нестероидные противовоспалительные средства, глюкокортикоиды, цитостатики и др.). В большинстве случаев симптоматические язвы крайне резистентны к проводимой терапии, что актуализирует дифференциальную диагностику симптоматических язв и ДНРЯ.

В настоящее время к симптоматическим язвам относят гастродуоденальные язвы, развившиеся вследствие определенных условий или заболеваний: язва желудок кишка антисекреторный

· стрессовые язвы;

· сочетанные язвы при сопутствующих заболеваниях сердечно-сосудистой системы, легких, печени, поджелудочной железы и почек, диффузных заболеваниях соединительной ткани (склеродермии); системных васкулитах (узелковом полиартериите), системных гранулематозах неизвестной этиологии (саркоидозе), болезни Крона;

· лекарственные язвы;

· эндокринные язвы (при синдроме Золлингера-Эллисона, гиперпара-тиреозе);

· на фоне инфекционных заболеваний [7, 9, 14-16, 18, 20-23].

Данные, полученные на основании многолетних наблюдений, позволяют сделать вывод о безусловной значимости хеликобактерной инфекции в формировании язвенного дефекта, но не обнаруживают статистически достоверного различия между ДНРЯ и язвами, рубцующимися в обычные сроки [24].

В ряде исследований не было выявлено статистически значимых различий в уровне базального и стимулированного кислотообразования при сравнении групп пациентов с ДНРЯ и обычными сроками рубцевания язвенного дефекта [18, 19]. Этот эффект, возможно, связан с использованием в исследованиях трех- или пятичасовой рН-метрии, не позволяющей в полном объеме изучать состояние секреции желудка по сравнению с суточной рН-метрией. По данным нашего исследования с проведением пролонгированной рН-метрии, у всех 13 пациентов с ДНРЯ луковицы ДПК регистрировался более высокий уровень кислотообразования: рН 0,62 ± 0,4 против рН 1,17 ± 0,43 у 28 пациентов с язвенным дефектом сходного размера и локализации, рубцующимся в обычные сроки.

Кислотообразование в первом случае носило, как правило, непрерывный характер; отмечено отсутствие ощелачивающего действия пищи.

При проведении фармакологической пробы с ингибиторами протонной помпы (ИПП) у пациентов с ДНРЯ резистентность к омепразолу выявлена в 5 случаях из 13 (39 %), при этом уровень рН после приема ИПП не повышался более 4 единиц. У остальных 8 (61 %) человек отмечено непродолжительное действие препарата - уровень рН > 4 составил от 3 до 5 часов при среднерасчетном для омепразола времени около 12 часов. Подобный эффект являлся показанием к пролонгации пробы до 48 часов с использованием эзомепра-зола у 8 больных и рабепразола - у 5. Полученные результаты свидетельствуют о необходимости предупреждения неэффективности проводимой антисекреторной терапии (резистентности или непродолжительного действия ИПП) у пациентов с ДНРЯ путем обязательной пролонгированной рН-метрии с проведением фармакологической пробы для назначения наиболее эффективного ИПП.

Антисекреторная терапия должна назначаться всем пациентам с обострением ЯБ желудка и ДПК. Наиболее современной и эффективной группой лекарственных средств, сегодня применяемых для снижения секреции соляной кислоты, являются ИПП. Эта группа препаратов, производных бензимидазола, образующих связи с SH-группами Н+/К+-АТФазы, препятствует переносу ионов водорода в просвет желез желудка.

Несмотря на разработанные схемы терапии, у 9-18 % пациентов не удается достичь адекватного снижения уровня кислотообразования, что способствует сохранению болевого синдрома и увеличению сроков рубцевания язвенного дефекта. Непродолжительное действие ИПП отмечается у быстрых метаболизаторов.

Подавление желудочной секреции стандартными дозами ИПП варьируется в широких пределах (40-100 %), что связано с особенностями их метаболизма. ИПП трансформируются печенью в неактивные метаболиты, которые выводятся из организма почками и кишечником. Метаболизм омепразола, лансопразола и пантопразола осуществляется в печени системой цитохрома Р450 посредством его изоформ CYP2C19 и CYP3A4, активность которых зависит от экспрессии генов, кодирующих их структуру. De Marais и соавт. (1994) впервые установили, что различия в метаболизме и клинической эффективности лекарственных средств (на примере S-мефенитоина) зависят от полиморфизма гена CYP2C19. Феномен генетического полиморфизма цитохрома Р450 заключается в том, что мутация 1 с заменой 1 нуклеотида в 5-м экзоне гена CYP2C19 приводит к образованию стоп-кодона и при синтезе гидроксилазы CYP2C19 она укорачивается на 20 аминокислот, вследствие чего становится функционально неактивной.

С учетом описанных выше особенностей можно выделить три группы лиц:

1. Быстрые метаболизаторы (гомозиготы), мутация отсутствует, метаболизм цитохрома Р450 осуществляется быстро.

2. Гетерозиготы, данная мутация имеется в 1-й аллели гена, что замедляет метаболизм.

3. Медленные метаболизаторы (лица с мутантным генотипом), мутация имеет место в обеих аллелях гена, что значительно замедляет метаболизм.

При изучении влияния полиморфизма гена CYP2C19 на фармакокинетику омепразола, лансопразола, пантопразола была обнаружена выраженная зависимость антисекреторного эффекта от принадлежности пациентов к описанным выше группам. Так, у гомозигот CYP2C19 стандартные дозы ИПП подавляют желудочную секрецию хуже, чем у лиц с мутантным генотипом. В результате это приводит к увеличению сроков рубцевания язвенного дефекта и требует увеличения суточной дозы препаратов [25, 26]. Создание ИПП новой генерации, рабепразола и эзомепразола, было направлено на решение этой проблемы. Рабепразол метаболизируется как неэнзиматическим путем, так и через систему цитохрома Р450 в печени, что уменьшает зависимость эффективности действия препарата от полиморфизма гена СУР2С19 [27].

В 2001 г. был синтезирован эзомепразол, принципиально отличающийся от предыдущих поколений ИПП. Эзомепразол - S-изомер омепразола, особенности химической структуры определяют его высокую биодоступность, которая составляет 64 % после первого приема и 89 % после повторного. Это объясняется тем, что S-изомер эзомепразола в меньшей степени метаболизируется в печени до неактивных метаболитов (73 против 98 % для R-изомера). Метаболизм эзомепразола основан на феномене стереоселективности, благодаря которому левовращающие изомеры ИПП метаболизируются CYP2C19 в несколько раз медленнее правовращающих. Таким образом, отмечается замедление метаболизма эзомепразола по сравнению с препаратами предыдущего поколения (омепразолом, лансопразолом, пантопразолом), представляющими собой рацемические смеси право- и левовращающих изомеров [25, 28].

Эти данные нашли подтверждение при исследовании фармакокинетики эзомепразола и омепразола у здоровых добровольцев: индивидуальная вариабельность подавления стимулированной пентагастрином кислотопродукции была ниже при использовании эзомепразола, что позволило сделать вывод о более предсказуемом антисекреторном эффекте эзомепразола по сравнению с омепразолом.

При невозможности осуществления рН-метрической пробы у пациентов с сохраняющимся болевым синдромом необходима смена антисекреторного средства с назначением препарата следующего класса (эзомепразола) [29, 30]. Эта рекомендация основана на анализе фармакодинамических особенностей ИПП.

Как отечественные, так и зарубежные исследователи проводили сравнение эффективности антисекреторного действия рабепразола и эзомепразола. Согласно данным Морозова С.В. (2003), изучавшего лиц, быстро метаболизирующих ИПП, оба препарата обеспечивают интенсивную супрессию кислотопродукции с первого дня приема. Однако эзомепразол в дозе 20 мг обеспечивает лучший антисекреторный эффект в первые 6 часов первого дня применения по сравнению с рабепразолом в дозе 20 мг. Исследователи также утверждают, что эзомепразол обладает более длительным по сравнению с рабепразолом действием после прекращения приема препарата [31]. Сходные данные публикуют и зарубежные авторы [23, 28, 32]. Таким образом, при анализе литературных данных обращали на себя внимание следующие особенности ДНРЯ: отсутствие сезонности; частое непрерывно рецидивирующее течение; безболевая форма заболевания.

Пациентов с перечисленной выше симптоматикой целесообразно включать в скрининговую группу с более ранним и частым эндоскопическим контролем. При сохранении болевого абдоминального синдрома при приеме стандартных доз ИПП на 3-5-е сутки от начала терапии целесообразно проведение пролонгированной внутриже-лудочной рН-метрии на фоне продолжения приема препарата, что позволит судить об отсутствии резистентности и достаточном антисекреторном эффекте. Поскольку генные исследования цитохрома Р450 малодоступны для практикующего врача, целесообразно помнить о следующих рН-метрических показателях эффективности антисекреторных препаратов: уровне повышения рН, длительности времени с рН > 4 на протяжении суток. Истинная резистентность к антисекреторному препарату характеризуется отсутствием повышения рН > 4 после приема препарата на протяжении суток. В этом случае целесообразно проведение фармакологической пробы с эзомепразолом и возможным увеличением суточной дозы препарата до 80 мг, что согласуется с данными зарубежных авторов [28, 30].

Если на фоне суточной рН-метрии время секреторного действия не превышает 3-6 часов, то, как правило, пациент принадлежит к группе быстрых метаболизаторов. Исходя из обсуждения фармакокинетики ИПП при сохранении болевого синдрома на фоне приема омепразола, лансопразола или пантопразола в течение 3-5 суток и невозможности проведения фармакологической пробы с ИПП, целесообразна замена препарата на эзомепразол. В отсутствие уменьшения размеров язвенного дефекта при контрольной эзофагогастродуоденоскопии требуется исключение симптоматических язв.

Заключение

Суммируя описанные выше данные об особенностях этиопатогенеза и течения ДНРЯ, можно предложить следующий диагностический алгоритм:

1. При выявлении ранее перечисленных факторов риска (каллезной язве, выраженном периульцерозном воспалении, безболевом течении заболевания, частом или непрерывном рецидивировании, пожилом возрасте) контрольное эндоскопическое исследование назначать в более ранние сроки - на 7-10-е сутки от начала лечения.

2. При опросе больного и сборе анамнеза обращать внимание на частоту рецидивов, характер течения заболевания, особенности клинической картины. Проводить прицельный опрос для исключения симптоматических язв - стрессовых, сочетанных при сопутствующих заболеваниях сердечно-сосудистой системы, легких, печени и почек, лекарственных, эндокринных (при синдроме Золлингера-Эллисона, гиперпаратиреозе), на фоне инфекционных заболеваний.

3. При сохранении болевого синдрома на 3-5-е сутки от начала лечения ИПП необходимо проведение суточной внутрижелудочной рН-метрии с фармакологической пробой с антисекреторными препаратами для исключения рефрактерности или быстрого метаболизирования ИПП.

Литература

1. Current European concepts in the management of Helicobacter pylori infection. The Maastricht Consensus Report Gut 1997;41:8-13.

2. Malfertheiner P, Meagraud F, O'Morain C, et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection. The Maastricht 2-2000 Consensus Report. Aliment Pharmacol Ther 2002;16:167-80.

3. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection - The Maastricht III Consensus Report Gut doi:10.1136/ gut.2006.101634.

4. Маев И.В., Самсонов А.А. Современные стандарты лечения кислотозависимых заболеваний, ассоциированных с Н.pylori (материалы консенсуса Маастрихт-3) // Гастроэнтерология 2006. Т. 8. № 1.

5. Remacha Tomey В, Lanas Arbeloa A, Sainz Samitier R. Refractory peptic ulcer: the pathogenic mechanisms Rev Esp Enferm Dig. 1995;87(6):453-59.

6. Rodriguez Hern ndez H, Sanchez Anguiano LF, Quinones E. Eradication of Helicobacter pylori in peptic ulcer and chronic gastritis. A randomized clinical trial Rev Gastroenterol Мех 1998;63(1):21-7.

7. Шептулин А.А., Хакимова Д.Р. Алгоритм лечения больных язвенной болезнью // Русский Медицинский Журнал. 2003. Т. 11. №2.

8. Laine L. Peptic ulcer disease: where are we and where do we go from here? AGA Postgraduate Course. 2002:18-19. Course syllabus. San Francisco, 2000:20-5.

9. Окороков A.H. Диагностика болезней внутренних органов: Т. 1. Диагностика болезней органов пищеварения. М., 2002. С. 560.

10. Барановский А.Ю., Назаренко Л.И. Неблагоприятные варианты течения язвенной болезни. С-Пб, 2006. С. 144.

11. Циммерман Я.С. Хронический гастрит и язвенная болезнь. Пермь, 2000. С. 255.

12. Звенигородская Л. А. Особенности язвенной болезни у пожилых лиц с сопутствующей ишемической болезнью сердца // Эксперементальная и клиническая гастроэнтерология. 2002. № 3. С. 16-21.

13. Бураков И.И. Результаты долгосрочного наблюдения за больными с язвенной болезнью, ассоциированной Helicobacter pylori, после эрадикации микроорганизма // Эксперементальная и клиническая гастроэнтерология. 2002. Л/.° 3. С. 45-8.

14. Пономарев А.А., Куликов Е.П. Необычные язвы желудка и двенадцатиперсной кишки. Рязань, 2003. С. 343.

15. Руководство по гастроэнтерологии. Т. 1. Болезни пищевода и желудка / Под редакцией Комарова Ф.И., Гребнева А.Л., Шептулина А.А. М. 1995. С 534-50.

16. Metz DC, Fulda GJ, Olsen KM, et al. Intravenous esomeprazole pharmacodynam-ics in critically ill patients. Curr Med Res Opin. 2010;26(5):1141-48.

17. Иншаков Л.Н., Солдате А.И., Паламарчук Г.Ф. Клинико-эндоскопическая диагностика язвы желудка и ее осложнений. Учебное пособие. СПб, 2001. С. 32.

18. Пиманов С И. Эзофагит, гастрит и язвенная болезнь (руководство для врачей). М.; Н. Новгород, 2000. С. 378.

19. Чернин В.В. Язвенная болезнь. Тверь, 2000. С. 287.

20. Spirt Ml. Stress-related mucosal disease: rise factors and prophylactic therapy Clin Ther 2004;262:197-213.

21. Fennerty MB. Pathopyysiology of the upper gastro intestinal tract in the critically ill patient: rationale for the therapeutic benefits of acid suppression. Crit Care med 2002;30:351 -55.

22. Стасева И.M. Тактика ведения больных со стрессовыми язвами // Consilium medicum, гастроэнтерология 2009. № 1.С. 14-7.

23. Metz DC, Sostek MB, Ruszmewski P, et al. Effects of esomeprazole on acid output in patients with Zollinger-Ellison syndrome or idiopathic gastric acid hypersecretion. Am J Gastroenterol. 2007; 102(12):2648-54.

24. Ивашкин B.T., Шептулин А.А., Баранская E.K., Лапина Т.Л. Рекомендации по диагностике и лечению язвенной болезни (пособие для врачей). М., 2002. С. 30.

25. Кардашева С.С., Лапина Т.Л. Эзомепразол в качестве длительной антисекреторной терапии: показатели, эффективность, безопасность // Врач, фармакология, спецвыпуск. 2009. № 1, С. 1-4.

26. Scott С. Dunn 1. Esomeprazole: a role of its use in the management of gastric acid-related disorders in US Drugs 2002,62(7): 1091-118.

27. Vachhani R, Bouhaidar D, If ass A,et al. Critical appraisal of a fixed combination of esomeprazole and low dose aspirin in risk reduction. Ther Clin Risk Manag. 2010;6:287-92.

28. Thomson AB, Sauve MD, Kassam N, et al. Safety of the long-term use of proton pump inhibitors. World J Gastroenterol. 2010;l6(19):2323-30.

29. McKeage K, Blick SK, Croxtall ID, et al. Esomeprazole: a review of its use in the management of gastric acid-related diseases in adults. Drugs 2008,68(11):1571-607.

30. Katz PO, Castell DO, Chen Y, et al. Intragastric acid suppression and pharmacokinetics of twice-daily esomeprazole: a randomized, three-way crossover study. Aliment Pharmacol Ther. 2004;20(4):399-406.

31. Морозов С.В., Цодикова O.M., Исаков В.А., Гущин А.Е., Шиптулин Г.А. Сравнительная эффективность антисекреторного действия рабепразола и эзомепразола у лиц, быстро метаболизирующих ингибиторы протонной помпы // Эксперементальная и клиническая гастроэнтерология. 2003. №6. С. 1-5.

32. Banasch М, Schmitz F. Diagnosis and treatment of gastrinoma in the era of proton pump inhibitors. Wien Klin Wochenschr 2007;ll9(i9-20):573-78.

Аннотация

В статье приводятся собственные и литературные данные, посвященные проблеме длительно нерубцующихся язв желудка и двенадцатиперстной кишки. Представлены сведения, касающиеся факторов риска, этиопатогенеза, особенностей диагностики, клинического течения и терапии данной патологии. Подчеркивается роль антисекреторной терапии с использованием ингибиторов протонной помпы новой генерации - рабепразола и эзомепразола.

Ключевые слова: язвенная болезнь, длительно нерубцующиеся язвы, симптоматические язвы, антисекреторная терапия, ингибиторы протонной помпы

The article presents own and literary data for the problem of not cicatrizing stomach and duodenal ulcers. The information regarding risk factors, pathogenesis, diagnostic features, clinical course and treatment of this pathology is presented. The role of antisecretory treatment with new generation proton pump inhibitors - rabeprazole and esomeprasol- is emphasized.

Key words: peptic ulcer disease, not cicatrizing ulcers, symptomatic ulcers, antisecretory treatment, proton pump inhibitors

Размещено на Allbest.ru