Опыт использования эзомепразола в комплексной терапии обострения хронического панкреатита

Размещено на http://www.allbest.ru/

Опыт использования эзомепразола в комплексной терапии обострения хронического панкреатита

Ю.А. Кучерявый

Исследовалась эффективность ингибитора протонной помпы эзомепразола (нексиума) в комплексной терапии обострения хронического панкреатита (ХП). С обострением ХП получали стандартную терапию и ингибиторы протонной помпы 62 больных: 23 назначали омепразол по 40 мг/сут, 39 - эзомепразол по 40 мг/сут. На фоне приема эзомепразола достоверно быстрее купировался болевой абдоминальный синдром начиная с первых суток приема, а также более выражение уменьшались экспрессия провоспалительных и регуляторных цитокинов и концентрация панкреатических ферментов в плазме крови. По данным суточного мониторирования рН желудочного содержимого, после приема эзомепразола достоверно укорачивался латентный период и возрастал процент времени с рН выше 4 по сравнению с таковым при лечении омепразолом. Полученные данные показали выраженную эффективность эзомепразола (нексиума) в комплексной терапии обострения ХП.

Ключевые слова: хронический панкреатит, ингибиторы протонной помпы, эзомепразол. нексиум эзомепразол панкреатит

Несмотря на значительные успехи в фармакотерапии панкреатитов, включая внедрение в практику новых схем лечения и расширение показаний к использованию уже существующих препаратов, разработку новых галенических форм и принципиально новых лекарственных средств, наиболее сложным разделом панкреатологии остается терапия хронического панкреатита (ХП).

Ежегодно появляется множество научных работ, в результатах которых не всегда просто разобраться практикующему врачу, поскольку нередко они бывают противоречивыми и неоднозначными. В большей степени это связано с многогранностью патогенеза и полиэтиологичностью ХП. С другой стороны, средства, используемые в лечении ХП, часто ставят перед врачом сложную задачу выбора наиболее эффективных их комбинаций у конкретного больного.

Как известно, главная цель консервативной терапии ХП - уменьшение и (или) купирование болевого абдоминального синдрома, предотвращение или компенсация функциональной панкреатической недостаточности [3, 10, 13].

Поскольку у большинства пациентов болевой абдоминальный синдром обусловлен секреторным напряжением в поджелудочной железе (ПЖ) в связи с увеличением объема панкреатического сока и концентрации в нем ферментов, то снижение экзокринной секреции должно приводить к созданию «функционального покоя» ПЖ, уменьшению протокового и тканевого давления и редукции таким образом болевых ощущений. Этого можно достичь как прямым подавлением панкреатической секреции, так и опосредованно через ингибирование синтеза соляной кислоты, в результате которого уменьшается образование секретина и в определенной мере - холецистокинина [16].

Другая причина, требующая подавления секреции соляной кислоты при ХП состоит в том, что при внешнесекреторной недостаточности ПЖ, сопровождающейся снижением продукции бикарбонатов, нередко отмечается ацидификация двенадцатиперстной кишки, приводящая к инактивации эндогенных ферментов и принимаемых с заместительной целью полиферментных препаратов.

С учетом приведенных фактов в последние годы все чаще стали применять антисекреторные препараты в комплексной терапии болевого абдоминального синдрома [4, 8, 13, 14] и экзокринной недостаточности ПЖ [1, 13, 17]. Представленные патогенетические механизмы и эффективность включения антисекреторных препаратов в состав комплексного лечения ХП обусловили включение этой болезни в состав кислотозависимой патологии [5].

Другими словами, причисление ХП к группе киспотозависимых болезней вызвано тем, что эффективное его лечение возможно лишь при длительном и существенном снижении кислотности желудочного сока. Для эффективного лечения атаки ХП интрагастральный рН на протяжении всего периода обострения должен быть не ниже 4,0. Ранее это контролировалось проведением непрерывной аспирации желудочного содержимого тонким зондом. Однако в последние годы в связи с появлением ингибиторов протонной помпы (ИПП) такой подход практически не используется.

При сравнительном анализе эффективности разных групп антисекреторных препаратов выявлено, что ИПП более эффективны в отношении купирования боли у больных ХП, чем блокаторы Н2-рецепторов гистамина [11], что и объясняет зависимость между выраженностью антисекреторного эффекта и сроками купирования болевого абдоминального синдрома. Важно отметить, что продолжение приема блокаторов секреции является основным в реабилитационный период и что отмена этих препаратов должна быть постепенной под контролем клинических проявлений, данных лабораторно-инструментальных исследований и общего самочувствия больного.

Одна из немногих проблем, возникающих при лечении панкреатитов блокаторами панкреатической секреции, - резистентность части больных к тем или иным антисекреторным средствам. По данным различных авторов, их частота колеблется от 11,5 до 25% [7, 12], однако в большей степени это относится к блокаторам Н2-гистаминовых рецепторов, что требует проведения суточного мониторирования рН желудочного содержимого для подбора наиболее эффективного препарата, его дозы и времени приема.

Однако до сих пор отсутствуют однозначные подходы к назначению блокаторов желудочной секреции у больных ХП в стадии обострения, не существует данных о вариантах выбора антисекреторного препарата у данной группы больных.

Особый интерес вызывает ИПП - эзомепразол, первый препарат данной группы, созданный как изомер. Новые технологии в возможностях разделения рацемических смесей и синтеза стабильных 5-изомеров в настоящее время применены только в отношении омепразола, что и позволило создать S-изомер последнего - эзомепразол. Благодаря тому, что эзомепразол представляет собой моноизомер, он обладает преимуществами метаболизма по сравнению с омепразолом и другими ИПП. Это связано с особенностями метаболизма и инактивации ИПП в печени цитохромами Р450 [6]. Интенсивность метаболизма эзомепразола в 3 раза ниже, чем у омепразола [15], что и определяет его большую эффективность при лечении ряда болезней органов пищеварения, в том числе и ХП.

Цель настоящего исследования - изучение клинической эффективности эзомепразола в комплексной терапии обострения ХП.

Материал и методы исследования

Проведено простое сравнительное исследование в двух группах. В исследование включены 62 пациента с обострением ХП, в том числе 36 мужчин (58,1%) и 26 женщин (41,9%). Их средний возраст - 47,3±4,6 года. Средняя длительность анамнеза составила 6,1±1,5 года. Алкогольный генез ХП установлен у 27 (43,6%) больных, билиарный ХП - у 22 (35,5%). У 10 (16,1%) больных выявлен смешанный вариант ХП, у 3 (4,8%) причину ХП установить не удалось (идиопатический ХП).

Всем больным проведены физикальное обследование, эзофагогастродуоденоскопия, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, компьютерная томография органов брюшной полости, суточный мониторинг рН желудочного содержимого, стандартное биохимическое исследование крови с включением тестов на панкреатическую амилазу и липазу, определение активности амилазы мочи, эластазы 1 кала (твердофазным иммуноферментным методом с помощью наборов «ELISA» фирмы «ScheBo Biotech»), копрологическое исследование, исследование сывороточной концентрации цитокинов (твердофазным иммуноферментным методом с помощью наборов реагентов ООО «Цитокин» и «Протеиновый контур»).

Критерии включения в исследование (диагноз считали доказанным, и пациент включался в исследование при наличии одного и более признаков из каждой группы критериев):

1) анамнестические (регулярное употребление алкоголя и табакокурение и (или) доказанная патология желчного пузыря, общего желчного протока, сфинктера Одди);

2) клинические и лабораторные (характерный болевой абдоминальный синдром при отсутствии другой причины его возникновения, гиперамилаземия, гиперлипаземия, гиперамилазурия, эластаза кала не менее 100 мкг/г, стеаторея);

3) данные лучевых методов диагностики (увеличение размеров ПЖ, неровность контуров и неоднородность ее паренхимы, дилатация панкреатического протока более 2 мм, конкременты или кальцификация паренхимы, повышение эхогенности стенок вирзунгова протока).

Рис. 1. Динамика болевого абдоминального синдрома у больных хроническим панкреатитом по 10-балльной шкале. Достоверность отличия между группами, получавшими в составе комплексной терапии омепразол и эзомепразол отмечены «снежинкой» (*), р<0,05.

Критерии исключения из исследования:

* наличие гепатита, цирроза печени любой этиологии;

* эрозивно-язвенное поражение слизистой оболочки гастродуоденальной зоны в момент исследования;

* холелитиаз;

* осложненные формы ХП, выраженная внешнесекреторная недостаточность ПЖ (эластаза кала менее 100 мкг/г);

* рН>4,0 менее 5 ч за сутки в теле желудка в ходе фармакологической пробы с препаратом.

Всем больным назначали стандартную терапию: креон из расчета 50000 ЕД FIP липолитической активности в сутки и баралгин по 5 мл внутримышечно 2 раза в сутки. Больных разделили на 2 группы (1-я и 2-я соответственно), сопоставимые по полу, возрасту, этиологическому фактору и выраженности болевого абдоминального синдрома; 23 пациента получали омепразол (лосек МАПС) по 40 мг/сут (2 приема по 20 мг), 39 - эзомепразол (нексиум) по 40 мг/сут на 1 прием. В качестве контрольной группы (КГ) обследованы 18 практически здоровых лиц; их средний возраст - 46,7±4,1 года.

Суточное мониторирование рН желудочного содержимого проводили с помощью портативного ацидогастрометра «Гастроскан-24» («Исток-Система»), автоматически регистрировавшего рН в теле желудка и двенадцатиперстной кишке в течение суток. Контроль установки зонда осуществлялся рентгеноскопически.

При первичном обследовании использовали модифицированную методику пролонгированного (48-часового) рН-мониторирования, разработанной на нашей кафедре [9]. В первые 24 ч исследовали базальное кислотообразование, в последующие 24 ч - ставили фармакологическую пробу с препаратом. Если поданным фармакологической пробы в теле желудка рН>4,0 в течение менее 5 ч за сутки, то пациент расценивался резистентным к данному препарату и исключался из исследования. На 10-е сутки от начала терапии всем больным проведено контрольное рН-мониторирование по стандартной методике (24-часовое) для оценки эффективности антисекреторной терапии в динамике.

Критериями оценки антисекреторного эффекта являлись продолжительность латентного периода (время от момента приема препарата до подъема интрагастрального рН>4 и процента времени с интрагастральным рН>4.

Динамику болевого абдоминального синдрома оценивали по методике субъективной оценки выраженности болевого синдрома (по 10-балльной шкале) [2]. Показателями эффективности терапии также считали изменение уровня активности панкреатических ферментов в крови и моче, динамику концентрации цитокинов в сыворотке крови.

Результаты исследования и их обсуждение

До назначения терапии интенсивность болевого абдоминального синдрома в группах достоверно не отличалась и составляла 7,2±2,1 и 6,9±1,7 балла соответственно. Как видно из данных рис. 1, на фоне терапии в обеих группах наметилась тенденция к уменьшению выраженности болевого абдоминального синдрома уже с 1-х суток лечения. По истечении 1-х суток от начала терапии значительное снижение интенсивности болевого абдоминального синдрома (до 5,4±0,5 балла) отмечено только в группе больных, принимавших эзомепразол, однако данная тенденция достоверной не оказалась.

Со 2-х суток и до конца 3-й недели лечения в группе больных, получавших в составе комплексной терапии эзомепразол, отмечена достоверно более низкая (р<0,05) выраженность болевого абдоминального синдрома (рис. 1). Так, к 3-м суткам лечения средняя интенсивность болевого абдоминального синдрома на фоне приема нексиума снизилась до 3,3 балла, что почти в 2 раза ниже выраженности болей на фоне приема эквивалентной дозы омепразола. По окончании 1-й недели лечения выраженность болей у пациентов с ХП, принимавших нексиум, была в 3,7 раз меньше, чем в 1-й группе; к 10-м суткам лечения данная разница достигла 4,5 раза, а к 21-м суткам - 5,8 раза.

Поскольку на фоне комплексного лечения отмечено уменьшение интенсивности болевого абдоминального синдрома, а также его купирование у ряда больных, баралгин постепенно выводили из схемы терапии (рис. 2). В группе больных, получавших в составе комплексной терапии эзомепразол, отмечено купирование болевого абдоминального синдрома в течение 1-х суток у 3 (7,7%) больных ХП. Начиная с 3-х суток и до конца периода наблюдения достоверно меньшее число больных, принимавших эзомепразол, нуждалось в обезболивающей терапии (р<0,05).

Рис. 2. Сроки прекращения использования анальгетиков в схемах комплексной терапии обострения хронического панкреатита

По данным исходного суточного мониторирования рН желудочного содержимого (1 этап пролонгированной рН-метрии) гипо- и анацидных состояний у больных ХП мы не выявили. Гиперацидность отмечена у 56,5% и 59,0% больных в 1 и 2 группах соответственно. Важно отметить, что у больных ХП выявлено выраженная ацидификация двенадцатиперстной кишки, средний рН в которой составил 2,5±0,24.

Продолжительность латентного периода (2-й этап пролонгированной рН-метрии) при первичном приеме омепразола составила 157,3±14,2 мин, при приеме эзомепразола - 71,3±6,1 мин (р<0,05). Средняя доля времени с интрагастральным рН>4 в первые сутки лечения в группах существенно различалась и составила 63,2±2,3 и 76,0±1,6% соответственно (р<0,05).

При контрольном рН-мониторировании через 10 дней от начала антисекреторной терапии доля времени с интрагастральным рН>4 достоверно увеличилась по сравнению с исходными величинами: 74,4±2,1% (р<0,05) и 91,4±1,2 (р<0,05) в 1-й и 2-й группах соответственно. Продолжительность действия эзомепразола при курсовом приеме продолжала достоверно превышать аналогичный показатель в 1-й группе (р<0,05).

Достоверно более выраженный и продолжительный эффект эзомепразола привел к повышению рН в желудке и нормализации рН в двенадцатиперстной кишке, прерывая один из ведущих механизмов гиперстимуляции ПЖ (холецистоки-нинсекретиновый), что и определяет более выраженное снижение интенсивности и частоты болевого абдоминального синдрома.

Дополнительными механизмами, сопутствовавшими указанному, можно также считать купирование явлений гастродуоденита за счет более выраженного и стойкого повышения гастродуоденального рН, своевременную активацию полиферментных препаратов непосредственно в двенадцатиперстной кишке, воздействующих по механизму отрицательной связи на панкреатическую секрецию. У всех больных ХП отмечено исходное повышение (достоверное по сравнению с показателями КГ) сывороточной концентрации исследуемых цитокинов: интерлейкинов (IL) 1 и 10, антагониста рецепторов интерлейкина (IL-1 Ra), фактора некроза опухоли (TNF-a). На фоне терапии в обеих группах отмечена позитивная тенденция к снижению плазменной концентрации провоспалительных и регуляторных цитокинов (см. таблицу), наиболее прослеживаемая во 2-й группе.

Рис. 3. Пролонгированная суточная рН-метрия (1-й этап). рН-граммы больной М., 35 лет: гиперацидность, непрерывное кислотообразование. Выраженная ацидификация двенадцатиперстной кишки

Рис. 4. Пролонгированная суточная рН-метрия (2-й этап). рН-граммы больной М., 37 лет: эффект после первичного приема нексиума (40 мг); латентный период (в теле желудка) 60 мин, длительность действия достигла 22 ч

Рис. 5. Суточная рН-метрия. рН-граммы больной М., 35 лет: эффект нексиума (10-е сутки приема), длительность действия превышает 24 ч

Так, по истечению первых суток от начала лечения во 2-й группе отмечено достоверно более выраженное, чем в 1-й группе, снижение средних значений IL-1 (р<0,05). Аналогичная картина с достоверным различием средних значений сывороточной концентрации IL-1 в группах прослеживалась на фоне всего периода лечения (р<0,05). По окончании 3-й недели терапии уровень IL-1 во 2-й группе сблизился с контрольным значением, в то время как в 1-й группе этот показатель оставался повышенным в 2,4 раза.

Отмечено более чем 10-кратное увеличение содержания IL-1 Ra до начала терапии в обеих группах, на фоне лечения - достоверное снижение средних значений показателя уже по окончании 1-х суток в группах по сравнению с исходными показателями (р<0,05). Однако во 2-й группе снижение показателя на 1, 5-е и 10-е сутки было достоверно более выраженным, чем в 1-й группе (р<0,05). Только к окончанию лечения показатели IL-IRa в группах сблизились с контрольными.

Исходно сывороточная концен¬трация TNF-a также была достоверно выше контрольной (р<0,05). Уже в 1-е сутки лечения достоверно снизились средние значения TNF-a в обеих группах по сравнению с исходными величинами (р<0,05). Несмотря на однонаправленность динамики средних значений TNF-a в обеих группах, мы отметили, что начиная с 5-х суток лечения во 2-й группе уровень экспрессии TNF-a был достоверно более низким, чем в 1-й группе (р<0,05). Несмотря на столь позитивную динамику, к окончанию терапии как в 1-й, так и во 2-й группе, среднее значение сывороточной концентрации TNF-a не достигло контрольных значений и достоверно отличалась от них (р<0,05).

Средние значения IL-10 на фо¬не терапии снижались в обеих группах. Однако у больных, получавших эзомепразол, достоверно более выражение снижался показатель (р<0,05) уже с 1-х суток лечения со сближением с контрольными значениями к 10-м суткам. В 1-й группе уровень IL-10 сблизился с контрольными значениями только к окончанию исследования.

Повышение в крови уровней активности панкреатических ферментов отмечено у 77,4% больных. Содержание панкреатической амилазы крови до начала лечения было достоверно повышенным в обеих группах (151,4±12,8 и 167,4±11,6 ед./л соответственно) по сравнению с контрольными значениями (72,5±13,6 ед./л, р<0,05). По истечению 1-х суток от начала лечения в обеих группах отмечена недостоверная тенденция к снижению этого показателя. К 5-м суткам от начала терапии средние значения уровня панкреатической амилазы крови достоверно уменьшились в обеих группах по сравнению с исходными значениями (р<0,05) и сблизились с контрольными величинами (77,4±10,2 и 62,2±7,3 ед./л соответственно).

Содержание IL-1, IL-1 rq, TNF-а и IL-10 в сыворотке крови больных хроническим панкреатитом в динамике на фоне терапии, пг/мл (х+т.)

* Достоверность разности показателей по сравнению с КГ (р<0,05);

Исходный уровень липазы крови был статистически достоверно повышен в группах до 367,5±21,9 и 395,5±27,3 ед./л соответственно по сравнению с таковыми в КГ (84,1±11,7 ед./л, р<0,05). На фоне терапии отмечено однонаправленное снижение этого показателя в анализируемых группах. Однако средние значения сывороточной липазы достигли уровня контрольных значений к 10-му дню только во 2-й группе (97,2±9,4 ед./л), в то время как в 1-й группе уровни липазы к окончанию лечения достоверно превышали контрольные значения (125,8±7,1 ед./л, р<0,05).

Более выраженная редукция плазменной концентрации маркеров воспаления ПЖ на фоне приема ИПП, вероятно, происходит вследствие уменьшения панкреатической секреции по указанным механизмам (холецистокининсекретиновый и за счет повышения активности капсулированных ферментных препаратов в двенадцатиперстной кишке при рН>5,5). Длительное действие и наиболее выраженный антисекреторный эффект эзомепразола, очевидно, способствуют более адекватной реализации указанных механизмов.

Причина более выраженной эффективности эзомепразола, на наш взгляд, очевидна: более медленный метаболизм в печени по сравнению с рацемической смесью стереоизомеров системой цитохрома Р450 (CYP2C19) и, как следствие, более высокие средние значения площади под кривой «концентрация - время». При этом отметили, что с увеличением времени приема препаратов эффективность эзомепразола нарастает в большей степени, чем омепразола. Важной особенностью является и тот факт, что оба препарата выпускаются в виде прессованных таблеток, содержащих сотни микропеллет (МАПС), что, как известно, является более эффективным и быстрым способом доставки действующего вещества в организм. Это общее свойство лосека МАПС и нексиума позволило свести к минимуму возможные различия в скорости наступления антисекреторного эффекта и его выраженности.

В целом полученные данные позволяют рекомендовать ИПП (омепразол, эзомепразол) для включения в схему комплексной терапии обострения ХП. Безусловно, результаты, полученные в ходе простого сравнительного исследования, несмотря на определенную оптимистичность результатов, едва ли отвечают современным требованиям с позиций доказательной медицины. Кроме того, нами не оценены определенные факторы, потенциально влияющие на эффективность лечения, - инфицированность Helicobacter pylori, полиморфизм CYP2C19 и т. д.

Однако следует отметить, что показанная нами высокая эффективность нексиума и его клинические преимущества перед другими ИПП согласуются с результатами многих публикаций за последние 5 лет. Кроме того, нами пока не найдено контролируемых исследо¬аний, посвященных оценке эффективности различных ИПП при ХП, особенно купирования болевого абдоминального синдрома. Поэтому выявленная зависимость между степенью подавления желудочного кислотообразования и выраженностью болевого абдоминального синдрома, уровнем редукции биохимических и иммунологических маркеров воспаления ПЖ дает определенную надежду и, возможно, открывает новые горизонты в панкреатологии, что, по всей видимости, будет доказано контролируемыми исследованиями в ближайшие годы.

Список литературы

1. Губергриц Н.Б., Христич Т.Н. Клиническая панкреатология. - Донецк: ООО «Лебедь», 2000. - С. 147-186.

2. Дичева Д.Т. Индивидуализация комплексной терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в зависимости от фазы, стадии заболевания и выраженности психовегетативных нарушений: Автореф. дис.... канд. мед. наук. - М., 1999.

3. Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л., Баранская Е.К. и др. Рациональная фармакотерапия органов пищеварения: Руководство для практикующих врачей / Под общей ред. В.Т. Ивашкина. - М.: Литтерра, 2003. - 1 046 с.

4. Калягин А.Н. Современный взгляд на применение кваматела при панкреатитах // Consilium Medicum. - 2004. - Прил. № 1. (Гастроэнтерология). - С.17-19.

5. Лазебник Л.Б., Васильев Ю.В., Григорьев П.Я. и др. Терапия кислотозависимых заболеваний: Проект (Первое московское соглашение) 5 февраля 2003 года // Экспер. клин, гастроэнтерол. - 2003. - nq 4. - С.3-18.

6. Лапина Т.Л. Эзомепразол - первый ингибитор протонной помпы париетальных клеток желудка, созданный как моноизомер: новые достижения в терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2002. - Т. 12, № 1. - С. 23-29.

7. Лея Ю.Я. Современная оценка кислотообразования желудка // Клин. мед. - 1996. -Т. 74, №3. - С. 13-16.

8. Маев И.В., Вьючнова Е.С., Дичева Д.Т., Овсянникова Е.В. Эффективность ингибитора протонной помпы омепразола (лосека МАПС) при хроническом панкреатите в стадии обострения // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2001. - Т. 11, № 6. - С. 54-57.

9. Маев И.В., Вьючнова Е.С., Дичева Д.Т., Лебедева Е.Г. Хронотерапевтические подходы в лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки // Клин, мед. - 2002. - Т. 80, № 3. - С. 46-49.

10. Минушкин О.Н., Масловский Л.В., Гребенева Л. С. Диагностика и дифференцированное этапное лечение больных хроническим панкреатитом // Методические рекомендации. - М., 2002. - 31 с.

11. Овсянникова Е.В. Использование антисекреторных средств в лечении больных хроническим панкреатитом: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М.: 2004. - 20 с.

12. Охлобыстин А.В. Использование внутрижелудочной рН-метрии в клинической практике // Методические рекомендации для врачей. - М., 1996. - 31 с.

13. Охлобыстин А.В., Буклис Э.Р. Современные возможности терапии хронического панкреатита // Лечащий врач. - 2003. - № 5. - С. 32-36.

14. Хомерики О.Г., Хомерики Н.М. Новые аспекты патогенетического лечения панкреатитов // РМЖ. - 2000. - № 7. - С. 288-290.

15. Abelo A., Andersson Т., Bredberg E. et al. Stereoselective metabolism by human liver CYP enzymes of a substituted benzimidasole // Drug. Metab. Dispos. - 2000. - Vol. 28. - P. 58-64.

16. Layer P. et al. Feedback regulation of human pancreatic secretion // Gastro-enterology. - 1990. - Vol. 98. - P.1311-1319.

17. Roberts I.M. Enzyme therapy for malabsorption in exocrine pancreatic insufficiency // Pancreas. - 1989. - Vol. 4. - P. 496-503.

Размещено на Allbest.ru