Коррекция функциональных нарушений моторики органов пищеварения при атопическом дерматите у детей

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова

Коррекция функциональных нарушений моторики органов пищеварения при атопическом дерматите у детей

Н.Г. Короткий, Н.М. Наринская, С.В. Бельмер, М.Д. Ардатская

Цель. Повышение эффективности лечения атопического дерматита (АД) у детей на основании изучения характера нарушений моторики органов пищеварения и метаболической активности кишечной микрофлоры, определения механизмов их развития, а также влияния выявленных нарушений на течение основного патологического процесса.

Пациенты и методы. В исследование был включен 41 ребенок с АД в среднем возрасте 10,95 ± 0,51 лет. Дети основной группы (n = 16) получали базисную терапию АД с дополнением ее прокинетическим препаратом тримебутин в течение 4 недель в возрастной дозировке. Дети контрольной группы (n = 24) получали только базисную терапию. Дети были обследованы повторно в конце первой госпитализации, а также при повторной госпитализации через 7-9 месяцев. Всем детям проводилось общеклиническое и специальное обследование, включая оценку электрической активности кишечника методом периферической электрогастроэнтерографии (ПЭГЭГ) и метаболической активности кишечной микрофлоры (исследование короткоцепочечных жирных кислот (КЖК) в стуле методом газожидкостной хроматографии).

Результаты. У большинства детей с АД наблюдались симптомы со стороны органов пищеварения (боли в животе, изжога, урчание в животе, запор). На фоне проводимого комплексного лечения наблюдалась положительная динамика состояния кожи по индексу SCORAD в обеих группах, более выраженная в основной группе (среднее значение в основной группе при первом обследовании - 69,529 ± 1,39, при последнем - 49,833 ± 2,70 (р < 0,05), в контрольной соответственно - 57,71 ± 2,05 и 57,71 ± 1,70). На фоне проводимого комплексного лечения наблюдалась динамика показателей ПЭГЭГ: достоверное повышение относительной мощности миоцитов толстой кишки при некотором снижении коэффициента ритмичности. Указанные изменения отсутствовали в контрольной группе (среднее значение в основной группе относительной мощности до лечения - 44,252 ± 1,2, после лечения - 58,030 ± 4,49 (р < 0,05) при норме 64,04 ± 3,2, в контрольной соответственно 43,181 ± 1,781 и 46,660 ± 1,824). У всех детей выявлено повышение продукции КЖК, в первую очередь, уксусной, пропионовой, масляной, а также изокислот. На фоне проводимого лечения в основной группе отмечалось достоверное снижение уровня суммарной продукции кислот, а также парциальной доли уксусной кислоты в сумме всех КЖК (среднее содержание уксусной кислоты в стуле в основной группе до лечения - 1,501 ± 0,17, после лечения -0,758 ± 0,04 (р < 0,05) при норме 0,634 ± 0,004, в контрольной группе соответственно 1,910 ±0,183 и 1,915 ±0,241).

Заключение. У большинства детей с АД отмечаются жалобы, указывающие на поражение органов пищеварения. Изменения электрической активности органов пищеварения при АД выражаются в снижении активности (показателей коэффициента ритмичности и относительной мощности) толстой кишки, косвенным образом указывающем на ее гипомоторику. Изменения метаболической активности кишечной микрофлоры заключаются в увеличении суммарного содержания кислот с наиболее значимым повышением содержания уксусной кислоты. Применение в составе комплексной терапии прокинетика тримебутин повышает общую эффективность лечения АД.

Ключевые слова: атопический дерматит, кишечная моторика, короткоцепочечные жирные кислоты, микрофлора, прокинетики, электрогастрография, тримебутин

Management of functional disorders of gastrointestinal motility in atopic dermatitis in children

N.G. Korotkiy, N.M. Narinskaya, S.V. Belmer, M.D. Ardatskaya

The objective. To enhance the effectiveness of management of atopic dermatitis (AD) in children based on studying the character of disorders of gastrointestinal motility and the metabolic activity of gut flora, determination of the mechanisms of their development, and also the influence of these disorders on the course of the general pathological process.

Patients and methods. The study included 41 children with AD, mean age 10.95 ± 0.51 years. Children of the basic group (n = 16) received basic therapy for AD which was complemented by the prokinetic drug trimebutin for 4 weeks in the age-related doses. Children of the control group (n = 24) received only basic therapy. Children were reexamined at the end of the first hospitalization, and also during repeat hospitalization 7-9 months later. All children underwent general clinical and specialized examination, including assessment of the electrical activity of the intestines by the method of peripheral electrogastroenterography (PEGEG) and the metabolic activity of gut glora (examination of short-chain fatty acids (SCFA) in faeces by the method of gas-liquid chromatography).

Results. Symptoms of disorders of the digestive organs could be observed in most children with AD (abdominal pains, heartburn, rumbling, constipation). Against the background of complex therapy, we obtained a positive dynamics of the state of the skin assessed by the SCORAD index in both groups, which was more marked in the basic group (the mean value in the basic group at the first examination - 69.529 ± 1.39, at the last - 49.833 ± 2.70 (p < 0.05), in the control group - 57.71 ± 2.05 and 57.71 ± 1.70, respectively). Against the background of complex therapy, we also observed the dynamics of PEGEG parameters: a significant increase of the relative capacity of myocytes of the large intestine along with a slight decrease of the coefficient of rhythmicity. These changes were absent in the control group (the mean value of relative capacity in the basic group before treatment - 44.252 ± 1.2, after treatment - 58.030 ± 4.49 (p < 0.05) the norm being 64.04 ± 3.2, in the control group 43.181 ± 1.781 and 46.660 ± 1.824, respectively). An increase of production of SCFA was found in all children, first of all, of acetic, propionic, butyric acids and also of isoacids. Against the background of therapy, the basic group demonstrated a significant decrease of the level of total production of acids and also of the partial level of acetic acid in the sum total of all SCFA (the mean content of acetic acid in stools in the basic group before treatment - 1.501 ± 0.17, after treatment - 0.758 ± 0.04 (p < 0.05) the norm being 0.634 ± 0.004, in the control group 1.910 ± 0.183 and 1.915 ± 0.241, respectively).

Conclusion. Most children with AD have complaints suggesting lesion of the digestive organs. Changes of the electrical activity of the digestive organs in AD are manifested by a decreased activity (values of the coefficient of rhythmicity and relative capacity) of the large intestines, indirectly indicative of its hypomotility. Changes of the metabolic activity of gut flora consist in an increase of the total contents of acids with the most significant increase of the level of acetic acid. The use of the prokinetic trimebutin as part of complex therapy enhances the total effectiveness of treatment of AD.

Key words: atopic dermatitis, intestinal motility, short-chain fatty acids, gut flora, prokinetics, electrogastrography

Атопический дерматит (АД) - хроническое аллергическое заболевание, развивающееся у детей с генетической предрасположенностью к атопии, которое имеет рецидивирующее течение и возрастные особенности клинических проявлений, характеризуется экссудативными и/или лихеноидными высыпаниями, повышением уровня сывороточного IgE и гиперчувствительностью к аллергенам [1]. АД страдают 10-20% детей раннего возраста во всем мире. За последние полвека в развитых странах распространенность АД у детей возросла на 30-50%, в то время как до 1960 г. частота этого заболевания составляла лишь 3% [2-4]. Манифестация АД у большинства детей происходит в первые два года жизни и лишь у 10% - в более старшем возрасте [5]. Прогноз, как правило, зависит от тяжести заболевания и времени его начала.

В большом числе случаев АД сопровождается нарушениями функций органов пищеварения, которые могут способствовать прогрессированию основного заболевания. Так, по данным R.Rokaite и L.Labanauskas (2005) при АД боли в животе наблюдаются у 72% детей, диарея - у 57%, метеоризм - у 49%, рвота - у 37%, запор - у 26%, тошнота -у 22% [6]. В ранее проведенных исследованиях Н.Г. Короткого и соавт. были показаны значительные нарушения состояния поджелудочной железы и кишечника при АД [7, 8]. В основу этой работы был положен анализ данных, полученных в результате комплексного клинико-лабораторного обследования 122 детей с АД в возрасте от 5 до 15 лет. В результате проведенных исследований те или иные изменения со стороны органов пищеварения обнаружены у 97,5% детей. Чаще всего наблюдались функциональные нарушения моторики желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и изменения со стороны поджелудочной железы. Аллергический процесс часто сопровождается повреждением кишечного эпителия и повышением проницаемости слизистой оболочки, что приводит к нарастанию потока антигенов, поступающих в системный кровоток, усугубляющему течение основного заболевания. Обусловленные атопическим процессом нарушения кишечного переваривания и всасывания еще более повышают антигенную нагрузку и тем самым усиливают проявления атопии.

Таким образом, поражение ЖКТ при АД является результатом комплексного процесса, непосредственно связанного с атопическим процессом, им инициированным и его поддерживающим. В связи с этими представлениями эффективное лечение АД требует включения препаратов, корригирующих моторику и пищеварительную функцию ЖКТ.

Несмотря на многочисленные исследования, в настоящее время остается недостаточно изученной моторная функция ЖКТ при АД, которая может быть проанализирована с использованием современных методов исследования, в частности, периферической электроэнтерогастрографии (ПЭГЭГ). Во многих исследованиях указывалось на наличие нарушений кишечной микробиоты при АД, однако ее метаболическая активность практически не изучалась, в то время как это имеет важное значение для оценки выраженности и поиска путей коррекции гастроинтестинальных расстройств. Не оценивалась у детей с АД связь между нарушениями моторики ЖКТ, состоянием кишечного микробиоценоза и активностью кожного процесса.

Перечисленные выше аспекты определяют направление исследований в области изучения АД у детей и целесообразность настоящего исследования.

Цель исследования. Повышение эффективности лечения АД у детей на основании изучения характера нарушений моторики органов пищеварения и метаболической активности кишечной микрофлоры, определения механизмов их развития, а также влияния выявленных нарушений на течение основного патологического процесса.

атопический дерматит пищеварение метаболический

Пациенты и методы

Всего в исследование был включен 41 ребенок с АД в среднем возрасте 10,95 ± 0,51 лет (5-16 лет), 20 мальчиков и 21 девочка.

Дети с АД были разделены на две группы случайным образом (с помощью генератора случайных чисел: четные -1-я группа, нечетные - 2-я группа). Дети первой (основной) группы получали базисную терапию АД с дополнением ее прокинетическим препаратом тримебутин. Выбор данного препарата обусловлен тем, что это единственный прокинетик, разрешенный в Российской Федерации у детей с возраста 3 лет, действующий на все отделы ЖКТ, включая толстую кишку. Препарат Тримедат 8 100 мг №10 дети получали в возрастной дозе в течение 4 недель. Дети второй (контрольной) группы получали только базисную терапию. Дети были обследованы повторно в конце первой госпитализации, а также при повторной госпитализации через 7-9 мес.

В основную группу вошли 16 детей в возрасте 5-13 лет (средний возраст - 9,941 ± 0,74 лет), 8 мальчиков и 8 девочек. Повторно в течение первой госпитализации были обследованы 14 детей, при повторной госпитализации -12 детей.

В контрольную группу вошли 24 ребенка в возрасте 6-16 лет (средний возраст --11,64 ± 0,65 лет), 8 мальчиков, 16 девочек. Повторно в течение первой госпитализации было обследовано 22 ребенка, а при повторной госпитализации - 15 детей.

Всем детям проводилось общеклиническое и специальное обследования, включая оценку электрической активности кишечника методом ПЭГЭГ и метаболической активности кишечной микрофлоры (исследование короткоцепочечных жирных кислот (КЖК) в стуле методом газожидкостной хроматографии).

Дети с АД получали следующую базисную терапию: гипоаллергенный стол, 5 или 10% сульфат магния, глюконат кальция, седативная микстура, антигистаминные средства (тавегил, супрастин), сандиммун-неорал в возрастной дозировке. Наружная терапия включала дерматоловоборный крем и адвантан 1:12 раза в день; борно-дегтярная паста и адвантан 1:12 раза в день, туширование очагов метиленовым синим. На сухие участки наносился крем Унны 2 раза в день. Также применялись ванны с гумизолью, раствором илистой грязи и курс лазерной терапии.

В рамках настоящего исследования дети с АД в дополнение к базисному лечению получали терапию прокинетиком тримебутин, действующим на все отделы ЖКТ и оказывающим модулирующее влияние на моторику органов пищеварения.

Результаты исследования и их обсуждение

На фоне проводимого комплексного лечения наблюдалась положительная динамика болезни по индексу SCORAD в обеих группах, однако в основной группе эффект оказался более заметным (рис. 1). Наиболее выраженная динамика отмечалась в течение первых недель лечения. При этом в основной группе достигнутое улучшение состояния сохранялось и в дальнейшем, а у детей в контрольной группе после улучшения состояния в течение первой госпитализации наблюдалось повторное ухудшение состояния с возвратом к первоначальным значениям показателей.

Рис. 1. Динамика тяжести АД (по шкале SCORAD) у детей в основной и контрольной группах (М ± m)

У большинства детей с АД в настоящем исследовании были выявлены симптомы со стороны органов пищеварения (табл. 1). Чаще других наблюдались боли, дискомфорт и урчание в животе. В основной группе наблюдалась положительная динамика в отношении симптомов со стороны органов пищеварения. Наиболее эффективно купировались боли в животе: обычно симптомы исчезали уже в течение первых недель лечения. В значительной степени это относилось также к изжоге и урчанию в животе. Примерно у 1/4 больных к концу наблюдения наблюдалось возобновление изжоги, что позволяет думать о наличии гастроэзофагеального рфлюкса, требующего дополнительного обследования и лечения. Можно предположить, что возобновление урчания в животе указывает на необходимость у части детей более длительного лечения прокинетиками. Динамика метеоризма была отчетливо положительной.

Таблица 1. Динамика гастроэнтерологических симптомов в ходе наблюдения у детей основной группы

В контрольной группе на фоне лечения у значительной части детей основные гастроинтестинальные симптомы исчезли (исключение составили запоры), но при повторной госпитализации многие из них (включая боли в животе, дискомфорт в животе) были вновь обнаружены, а частота изжоги даже увеличилась. Доля детей с тошнотой, метеоризмом, урчанием в животе осталась низкой. Полученные данные указывают на то, что, хотя лечение основного заболевания положительно сказывается на состоянии ЖКТ, однако в долговременном аспекте нарушения со стороны органов пищеварения сохраняются и требуют специализированного обследования и лечения.

У детей с АД, по данным ПЭГЭГ, в работе было выявлено увеличение электрической активности двенадцатиперстной кишки (ДПК) и снижение - толстой, что косвенным образом указывает на гипермоторику первой и гипомоторику второй (табл. 2). При этом показатели относительной мощности указывают на собственную сократительную активность миоцитов, а коэффициента ритмичности - на активность водителей ритма. На фоне проводимого комплексного лечения наблюдалось улучшение (хотя и неполное) основных показателей ПЭГЭГ: при втором обследовании наблюдалось достоверное повышение относительной мощности миоцитов толстой кишки при некотором снижении коэффициента ритмичности, а также снижение коэффициента ритмичности ДПК при отсутствии динамики показателя относительной мощности ДПК. При третьем обследовании эта тенденция сохранялась, причем относительная мощность ДПК и толстой кишки были в пределах нормы. Указанные изменения отсутствовали в контрольной группе. Динамика структуры нарушения рассматриваемых показателей также указывает на существенные различия в эффективности терапии в основной и контрольной группах (рис. 2).

Таблица 2. Динамика показателей периферической электро-гастроэнтерографии в ходе наблюдения у детей с АД (М ± m)

ОМ - относительная мощность (в %), КР - коэффициент ритмичности (в отн. ед.), ДПК - двенадцатиперстная кишка, ТК- толстая кишка. Достоверные различия при р < 0,05 по сравнению * - с нормой, * - с первым обследованием.

Рис. 2. Динамика спектра показателей электрической активности толстой кишки на фоне лечения. КР - коэффициент ритмичности, ОМ - относительная мощность, ТК - толстая кишка

Полученные результаты указывают на то, что базисная терапия, направленная на купирование основного патологического процесса при АД, оказывает влияние как на состояние кожных покровов, так и на моторную функцию ЖКТ. Однако включение в лечение прокинетика тримебутина усиливает этот эффект, в большей степени влияя на моторику толстой кишки, восстанавливая ее у больных АД в долговременном аспекте.

Изменения метаболической активности кишечной микрофлоры были выявлены у всех больных с АД и заключались в повышении продукции КЖК, в первую очередь, уксусной, пропионовой и масляной кислот, а также увеличении продукции изокислот (табл. 3). Эти изменения находились в тесной связи с состоянием моторики толстой кишки. Что касается динамики спектра КЖК, на фоне проводимого лечения в контрольной группе достоверной динамики показателей не было, а в основной группе при втором обследовании отмечались позитивные изменения, выразившиеся в достоверном снижении уровня суммарной продукции кислот, парциальной доли уксусной кислоты в сумме всех КЖК.

Таблица 3. Динамика спектра короткоцепочечных жирных кислот в ходе наблюдения у детей с АД (М ± m)

С2 - уксусная кислота, СЗ - пропионовая кислота, С4 - масляная кислота, isoCn(abs) - содержание изокислот, р.С2, р.СЗ, р.С4 - парциальное содержание соответствующих кислот в общей сумме КЖК, Ai - анаэробный индекс. Абсолютное содержание кислот приведено в мг/л.

Достоверные различия при р < 0,05 по сравнению * - с нормой, ⁺ - с первым обследованием, # - с контрольной группой.

При проведении третьего обследования было установлено, что уровень продукции уксусной кислоты, который изначально был повышен в максимальной степени, не отличался от нормы и достоверно различался с таковым при первом обследовании. Общее содержание КЖК в стуле было достоверно ниже, чем общее их содержание до лечения. По сравнению с контрольной группой достоверно ниже были показатели общего содержания КЖК в стуле, уксусной и масляной кислот.

В то же время содержание изокислот оставалось повышенным даже в конце исследования, что указывает на необходимость продолжения терапии, возможно, с включением пре- или пробиотиков. Результаты исследования указывают на эффективность применения прокинетика тримебутина для коррекции моторики кишечника, что положительно сказывается на состоянии кишечной микрофлоры, однако для коррекции состояния микробиоценоза требуются дополнительные терапевтические средства.

Полученные в настоящем исследовании результаты указывают на большое значение нарушений моторики ЖКТ в развитии дисбаланса кишечной микрофлоры и возможность ее частичной коррекции при назначении прокинетических препаратов. В то же время этот эффект недостаточен и требуются дальнейшие исследования в этом направлении, в частности, возможности дополнения терапии на определенном этапе пре- и/или пробиотическиим препаратами.

Также следует обратить внимание на наличие изжоги у некоторых детей с АД, как проявление гастроэзофагеального рефлюкса, требующего дополнительного обследования. Отсутствие эффекта у части детей в плане купирования данного симптома на фоне применения тримебутина, возможно, определяет необходимость на следующем этапе лечения применения специфических препаратов, включая ингибиторы Н+-К+-АТФазы (протонной помпы) желудка. Однако обоснование перечисленных дополнительных методов терапии выходит за рамки настоящей работы и требует новых исследований в этом направлении.

Полученные данные подтверждают также правильность сделанных ранее предположений о механизмах развития нарушений моторики органов пищеварения и кишечного микробиоценоза при АД. Лечение прокинетиками может быть рекомендовано в составе комплексной терапии АД.

Заключение

· У большинства детей с АД отмечаются жалобы, указывающие на поражение органов пищеварения. Чаще всего наблюдались дискомфорт в области живота, урчание в животе, боли в животе, метеоризм, тошнота.

· Изменения электрической активности органов пищеварения, по данным ПЭГЭГ, при АД выражаются в снижении активности (показателей коэффициента ритмичности и относительной мощности) толстой кишки и, в меньшей степени, повышении активности ДПК. Эти данные косвенным образом указывают на гипомоторику нижних и гипермоторику верхних отделов ЖКТ.

· Изменения метаболической активности кишечной микрофлоры по результатам изучения спектра КЖК в стуле заключаются в увеличении суммарного содержания кислот, наиболее значимого повышения содержания уксусной кислоты, а также пропионовой и масляной.

· Применение в составе комплексной терапии прокинетика тримебутина повышает общую эффективность лечения, заключающуюся в более значительном и стойком снижении активности процесса, оцениваемой по индексу SCORAD, а также уменьшении выраженности симптомов со стороны органов пищеварения, положительных изменений по результатам проведения ПЭГЭГ и спектра КЖК. Полученные данные указывают на восстановление моторной активности толстой и двенадцатиперстной кишки и метаболической активности кишечного микробиоценоза. Нормализация функции органов пищеварения повышает эффективность базисной терапии.

· Таким образом, при наличии признаков функциональных нарушений органов пищеварения у детей с АД рекомендуется включение в состав комплексной терапии прокинетиков, действующих на протяжении всего ЖКТ, к которым относится тримебутин в возрастных дозировках на 4 недели. Возможно назначение повторного курса терапии при недостаточной эффективности первого.

Литература

1. Короткий Н.Г., (ред.), Тихомиров А.А., Сидоренко О.А. Современная наружная и физиотерапия дерматозов. 2-е издание. М., 2007.

2. Мачарадзе Д.Ш. Атопический дерматит у детей. М.: «Гэотар-Медиа», 2007.

3. Shaw ТЕ, Currie GP, Koudelka CW, Simpson EL. Eczema prevalence in the United States: data from the 2003 National Survey of Children's Health. J Invest Dermatol. 2011;131(1):67-73.

4. Berke R, Singh A, Guralnick M. Atopic Dermatitis: An Overview. American Family Physician. 2012;86(1):35-43.

5. Wolff KL, Johnson Rl. Atopic dermatitis. In: Wolff K, Johnson RA, Fitzpatrick ТВ. Fitzpatrick's Color Atlas and Synopsis of Clinical Dermatology. 6th ed. New York, NY: McGraw-Hill Medical; 2009:34-36.

6. Rokaite R, Labanauskas L. Atopiniu dermatitu sergancig vaik g virskinimo sistemos sutrikimai. Medicina (Kaunas). 2005;41(10):837-45.

7. Короткий Н.Г., Бельмер С.В., ГасилинаТ.В., Григорьева Е.Б. Патогенетическая роль нарушений гормональной регуляции, полостного, пристеночного пищеварения и всасывания при атопическом дерматите у детей и их коррекция препаратом системной энзимотерапии. Российский журнал кожных и венерических болезней. 2000;(1):12-7.

8. Григорьева Е.Б. Оценка функционального состояния поджелудочной железы и тонкой кишки при атопическом дерматите у детей, коррекция выявленных нарушений методом системной энзимотерапии. Автореф. дисс.... канд. мед. наук. М., 2000.

References

1. Korotkiy NG, (ed.), Tikhomirov AA, Sidorenko OA. Sovremennaya naruzhnaya i fizioterapiya dermatozov. 2-е izdanie. Moscow, 2007. (In Russian).

2. Macharadze DSh. Atopicheskiy dermatit u detey. Moscow: «Geotar-Media» Publ., 2007. (In Russian).

3. Shaw ТЕ, Currie GP, Koudelka CW, Simpson EL. Eczema prevalence in the United States: data from the 2003 National Survey of Children's Health. J Invest Dermatol. 2011;131(1):67-73.

4. Berke R, Singh A, Guralnick M. Atopic Dermatitis: An Overview. American Family Physician. 2012;86(1):35-43.

5. Wolff KL, Johnson Rl. Atopic dermatitis. In: Wolff K, Johnson RA, Fitzpatrick ТВ. Fitzpatrick's Color Atlas and Synopsis of Clinical Dermatology. 6th ed. New York, NY: McGraw-Hill Medical; 2009:34-36.

6. Rokaite R, Labanauskas L. Atopiniu dermatitu sergancig vaik g virskinimo sistemos sutrikimai. Medicina (Kaunas). 2005:41(10):837-45.

7. Korotkiy NG, Bel'mer SV, Gasilina TV, Grigor'yeva EB. Patogeneticheskaya rol' narusheniy gormonal'noy regulyatsii, polostnogo, pristenochnogo pishchevareniya i vsasyvaniya pri atopicheskom dermatite u detey i ikh korrektsiya preparatom sistemnoy enzimoterapii. Rossiyskiy zhurnal kozhnykh i venericheskikh bolezney. 2000;(1):12-7. (In Russian).

8. Grigor'yeva EB. Otsenka funktsional'nogo sostoyaniya podzheludochnoy zhelezy i tonkoy kishki pri atopicheskom dermatite u detey, korrektsiya vyyavlennykh narusheniy metodom sistemnoy enzimoterapii. Avtoref. diss.... kand. med. nauk. Moscow, 2000. (In Russian).

Размещено на Allbest.ru