Ведение пациентов с рефрактерной формой ГЭРБ

Размещено на http://www.allbest.ru/

Ведение пациентов с рефрактерной формой ГЭРБ

к.м.н. Ю.В. Евсютина, д.м.н. А.С. Трухманов

ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) вышла на одно из первых мест по распространенности среди хронических заболеваний за последнее десятилетие. Симптомы рефлюкс-эзофагита можно выявить более чем у 25,9% лиц, проживающих в европейских странах, и 27,8% - в Северной Америке [1]. Помимо этого, с 1995 г. стало активно возрастать число больных ГЭРБ в странах Восточной Азии, которое составило в 2014 г. 7,8% [1].

Согласно определению Российской гастроэнтерологической ассоциации [2], ГЭРБ - это хроническое рецидивирующее заболевание, обусловленное нарушением моторно-эвакуаторной функции органов гастроэзофагеальной зоны и характеризующееся спонтанным или регулярно повторяющимся забрасыванием в пищевод желудочного или дуоденального содержимого, что приводит к повреждению дистального отдела пищевода с развитием в нем функциональных нарушений и/или дистрофических изменений неороговевающего многослойного плоского эпителия, простого (катарального), эрозивного или язвенного эзофагита (рефлюкс-эзофагита), а у части больных со временем - цилиндроклеточной (железистой) метаплазии (пищевода Барретта).

Основной проблемой, с которой сталкиваются клиницисты при ведении пациентов с ГЭРБ, является сохранение клинических симптомов, несмотря на проводимую антисекреторную терапию ингибиторами протонной помпы (ИПП). По данным последних публикаций, число больных, не ответивших частично или полностью на стандартную дозу ИПП 1 р./сут в течение 4-8 нед. (пациенты с рефрактерной формой заболевания), достигает 40-50% [3,4].

В связи с такой высокой распространенностью рефрактерной формы ГЭРБ практикующие врачи нуждаются в клиническом алгоритме, позволяющем на каждом этапе определить необходимые исследования и назначить лечение согласно их результатам.

Пояснения к алгоритму ведения пациентов с рефрактерной формой ГЭРБ

гастроэзофагеальный рефлюксный слизистая пищевод

Клинические симптомы ГЭРБ

Согласно Монреальскому определению, различные проявления ГЭРБ разделяют на пищеводные синдромы: симптоматические (типичный рефлюксный синдром, синдром болей в грудной клетке, связанный с рефлюксом) и синдромы с повреждением пищевода (рефлюкс-эзофагит, рефлюксные стриктуры, пищевод Барретта, аденокарцинома пищевода) и внепищеводные синдромы. Вторые разделяют на синдромы с доказанной ассоциацией (синдромы рефлюксного кашля, рефлюксного ларингита, рефлюксной астмы, рефлюксных эрозий зубов) и имеющие вероятную ассоциацию (фарингит, синусит, идиопатический легочный фиброз, рецидивирующее воспаление среднего уха) [5].

Типичный рефлюксный синдром включает в себя такие симптомы, как изжога, отрыжка, срыгивание, дисфагия (нарушение прохождения пищи по пищеводу, которое пациенты ощущают как затруднение при глотании, локализованное ретростернально или у мечевидного отростка), одинофагия (боль при прохождении пищи по пищеводу во время ее проглатывания). При этом самым частым клиническим симптомом ГЭРБ является изжога. Она встречается более чем у 80% больных и усиливается при погрешностях в диете, приеме алкоголя, газированных напитков, при физическом напряжении, наклонах туловища и в горизонтальном положении [2,6].

Отрыжка как один из ведущих симптомов ГЭРБ, встречается часто и обнаруживается у 52% больных. Она, как правило, усиливается после еды и употребления газированных напитков. Срыгивание пищи, наблюдаемое у некоторых больных ГЭРБ, усиливается при физическом напряжении и в положении, способствующем регургитации. Дисфагия и одинофагия наблюдаются у 19% пациентов с ГЭРБ. Характерной особенностью данных симптомов является их перемежающийся характер. При этом необходимо помнить, что появление более стойкой дисфагии и одновременное уменьшение изжоги могут свидетельствовать о формировании стриктуры пищевода [2].

У пациентов с ГЭРБ часто встречается боль в грудной клетке, возникающая вследствие гипермоторной дискинезии пищевода (вторичный эзофагоспазм), причиной которой может быть дефект системы ингибирующего трансмиттера - оксида азота. Но при этом провоцирующим фактором для возникновения эзофагоспазма и, соответственно, боли всегда оказывается продолжительный желудочно-пищеводный рефлюкс [2].

Необходимо помнить, что внепищеводные симптомы заболевания, в первую очередь бронхолегочные, могут выступать единственным клиническим признаком ГЭРБ. К ним относятся кашель, осиплость голоса, першение в горле, одышка.

Эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС)

Эндоскопическое исследование является одним из основных методов диагностики ГЭРБ, т. к. позволяет определить уровень расположения Z-линии и состояние слизистой оболочки пищевода и кардиоэзофагеального перехода, провести уточняющие методики (хромоскопия, ZOOM-эндоскопия, режим NBI) [2].

В настоящее время активно обсуждается концепция назначения ИПП пациентам с клиническими симптомами ГЭРБ без проведения ЭГДС. Однако этот вопрос не решен окончательно, и, согласно инструкциям по применению ИПП, симптоматическое улучшение при терапии ИПП может иметь место и при других заболеваниях, в т. ч. злокачественных новообразованиях желудка, поэтому необходимо исключить такие состояния. В связи с этим ЭГДС должна быть проведена всем пациентам, имеющим симптомы ГЭРБ.

Для определения изменений слизистой оболочки пищевода при рефлюкс-эзофагите было предложено большое число классификаций, но наиболее распространенными являются: классификация М. Savary, G. Miller (1978) и классификация, которая впервые была представлена на Всемирном конгрессе по гастроэнтерологии в Лос-Анджелесе в 1994 г. (Armstrong D. et al., 1996), разработанная международной рабочей группой экспертов.

Согласно классификации Savary - Miller, различают 4 стадии рефлюкс-эзофагита:

1 стадия - диффузная или очаговая гиперемия слизистой дистального отдела пищевода, отдельные несливающиеся эрозии с желтоватым основанием и красными краями, линейные афтозные эрозии, распространяющиеся вверх от кардии или пищеводного отверстия диафрагмы.

2 стадия - сливающиеся, но не захватывающие всю поверхность слизистой эрозии.

3 стадия - воспалительные и эрозивные изменения сливаются и захватывают всю окружность пищевода.

4 стадия - подобна предыдущей степени, но имеются осложнения: сужение просвета пищевода, ухудшающее или препятствующее проведению эндоскопа в нижележащие отделы, язвы, пищевод Барретта.

Лос-Анджелесская классификация предусматривает четырехстепенную градацию рефлюкс-эзофагита, в которой также учитывается распространенность процесса, в то время как осложнения ГЭРБ - стриктура, язва, пищевод Барретта - рассматриваются отдельно и могут быть при любой стадии.

Стадия А - один (или более) участок поврежденной слизистой оболочки размером до 5 мм, который не захватывает слизистую между складками (расположен на вершине складки).

Стадия В - один (или более) участок поврежденной слизистой оболочки размером более 5 мм, который не захватывает слизистую между складками (расположен на вершине складки).

Стадия С - один (или более) участок поврежденной слизистой оболочки, который распространяется на слизистую между двумя или более складками, но вовлекает менее 75% окружности пищевода.

Стадия D - один (или более) участок поврежденной слизистой оболочки, который вовлекает более 75% окружности пищевода.

Лечение ГЭРБ

Согласно российским и международным рекомендациям по ведению пациентов с ГЭРБ, модификацию образа жизни следует считать обязательной предпосылкой эффективного антирефлюксного лечения. Она включает в себя: снижение веса у пациентов с избыточной массой тела/ожирением, прекращение приема пищи за 2-3 ч до сна, сон с приподнятым изголовьем кровати (15 см) и уменьшение употребления продуктов, провоцирующих развитие рефлюкс-симптомов (томаты, кислые фруктовые соки, газированные напитки, шоколад, кофе, чеснок, лук, перец, алкогольные напитки) [2, 7].

Основными препаратами в лечении пациентов с ГЭРБ являются ИПП. При наличии 1-й стадии эзофагита по Savary - Miller или стадии А эзофагита по Лос-Анджелесской классификации рекомендован 4-недельный курс ИПП в стандартной дозе (эзомепразол 40 мг, рабепразол 20 мг, пантопразол 40 мг, омепразол 20 мг, лансопразол 30 мг) за 30-60 мин до первого приема пищи. При выявлении множественных эрозий пищевода (2-я и большая стадия эзофагита по Savary - Miller или стадия В и большая стадия эзофагита по Лос-Анджелесской классификации), а также осложнений ГЭРБ, курс лечения любым препаратом из группы ИПП должен составлять не менее 8 нед., т. к. при такой продолжительности терапии можно добиться 90-95% эффективности. При 4-недельном курсе лечения частота заживления множественных эрозий пищевода оказывается значительно ниже. Кроме того, такое необоснованное сокращение сроков лечения эрозивных форм ГЭРБ может быть причиной быстрого последующего рецидивирования, а также развития осложнений [2].

Одним из самых эффективных ИПП для устранения симптомов и заживления дефектов слизистой оболочки пищевода у больных ГЭРБ является эзомепразол. Его эффективность и безопасность были изучены во многих крупных международных клинических исследованиях. В одно из них [8] были включены 1960 пациентов с эрозивным эзофагитом (стадии A-D по Лос-Анджелесской классификации), которым назначали эзомепразол в дозе 20 и 40 мг или омепразол в дозе 20 мг. Через 8 нед. терапии заживление эрозий отмечалось у 94,1% больных, получавших 40 мг эзомепразола, у 89,9% пациентов на фоне 20 мг эзомепразола и у 86,9%, в лечении которых использовали омепразол (р<0,05 для обоих сравнений). При этом у большей части пациентов при приеме 40 мг эзомепразола изжога полностью исчезала после 4 нед. терапии.

В другом мультицентровом двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании J.E. Richter et al., включавшем 2425 больных с эрозивным эзофагитом, проводилось сравнение эффективности 40 мг эзомепразола и 20 мг омепразола [9]. Анализ продемонстрировал, что на фоне эзомепразола достоверно чаще отмечалось заживление дефектов слизистой оболочки как через 4, так и через 8 нед. лечения (81,7% против 68,7% и 93,7% против 84,2% соответственно, р<0,001). Аналогично результатам предыдущего исследования, применение эзомепразола было ассоциировано с большим числом дней и ночей, свободных от изжоги, что значительно повышало качество жизни пациентов.

Эзомепразол превосходит по своей эффективности в лечении ГЭРБ не только омепразол, но и лансопразол. Наглядным тому подтверждением служат результаты двойного слепого мультицентрового рандомизированного клинического исследования. В работе D.O. Castell et al. оценивалась эффективность 40 мг эзомепразола (n=2624) и 30 мг лансопразола (n=2617) у пациентов с эрозивным эзофагитом [10]. Первичной конечной точки исследования (заживление эрозий через 8 нед. терапии) достигли 92,6% больных из группы эзомепразола и только 88,8% пациентов, получавших лансопразол (р=0,0001). Важно отметить, что на фоне применения эзомепразола отмечалось более раннее исчезновение ночной изжоги (симптома, ассоциированного со значительным снижением качества сна и ухудшением качества жизни), чем при использовании лансопразола.

Таким образом, назначение эзомепразола пациентам с ГЭРБ позволит быстро купировать симптомы заболевания и обеспечить длительное поддержание внутрипищеводного рН>4, необходимого для заживления эрозивных повреждений слизистой оболочки. Эзомепразол фармацевтической компании КРКА - Эманера® - это современная молекула ИПП, технология производства которой защищена патентом Европейского патентного офиса [11]. При этом важно отметить, что стоимость Эманеры в 4-5 раз ниже стоимости дорогих аналогов при соответствии препарата всем критериям биоэквивалентности.

Важно отметить, что эффективность Эманеры в терапии кислотозависимых заболеваний была изучена С.А. Курилович и соавт. на российской популяции [12]. В ходе исследования было показано, что уже после 1-го приема препарата в дозе 40 мг время поддержания рН>4 в среднем составило около 18 ч, а доля времени с таким рН - около 80% от суток, что, в соответствии с правилом Белла, приведет к заживлению эрозий слизистой оболочки пищевода в 80% случаев. Необходимо обратить внимание и на то, что среднесуточные значения рН после 1-го приема 40 мг препарата Эманера® оказались впечатляющими (>6). Такие результаты позволяют рекомендовать препарат для лечения кислотозависимых заболеваний, в т. ч. в ситуациях с высокими требованиями к ИПП (эрозивный эзофагит, пищевод Барретта, внепищеводные проявления ГЭРБ) [12].

Одной из причин частичного или полного сохранения жалоб у пациентов с ГЭРБ является недостаточная приверженность пациентов к терапии. Так, по данным N. Gunaratnam et al., лишь 27% пациентов с ГЭРБ принимают ИПП правильно (за 30-60 мин до еды) и только 9,7% соблюдают оптимальный режим их использования (до первого приема пищи) [13]. Говоря о пациентах с низкой приверженностью к лечению, необходимо упомянуть, что 55% из всех больных первый месяц соблюдают рекомендации врача, но в последующие месяцы этот процент снижается до 30 [14]. В этой связи необходимо отметить преимущества капсул препарата Эманера®. Удобство их применения состоит в том, что капсулы легче проглатывать (66% пациентов отдают предпочтение капсулам вместо таблеток) [15], а также их легче применять, если у больного есть трудности с глотанием (например, у пациентов со стриктурой пищевода). В этом случае капсулу можно легко раскрыть, высыпать ее содержимое в половину стакана негазированной воды и выпить [16].

Если оценка приверженности пациента к лечению, дозы и времени приема препарата не дала положительного результата и у больного частично или полностью сохраняются симптомы рефлюкс-эзофагита, то необходимо проведение 24-часовой рН-импедансометрии пищевода.

24-часовая рН-импедансометрия пищевода и коррекция терапии согласно ее результатам

Сравнительно недавно, после внедрения в клиническую практику 24-часовой рН-импедансометрии, стало ясно, что характер патологического рефлюктата у пациентов с симптомами ГЭРБ может быть как кислым, так и слабокислым, и слабощелочным. Наличие различных типов рефлюктата может объяснить неэффективность лечения с использованием только ИПП.

рН-импедансометрия пищевода является современным методом диагностики ГЭРБ, позволяющим определять эпизоды рефлюксов в пищевод, независимо от значения рН рефлюктата. В основу метода положено измерение в просвете пищевода сопротивления переменному электрическому току (импеданса), которое изменяется в случае попадания в пищевод жидких или газообразных субстанций.

Подтверждением наличия у пациента истинной ГЭРБ являются увеличение времени экспозиции кислоты (общее время с рН<4 более 4,5% всего исследования), количество кислых рефлюксов более 50 за сутки или слабокислых рефлюксов более 33 за сутки и слабощелочных рефлюксов - более 15 за сутки [17-19].

Если по данным 24-часовой рН-импедансометрии пищевода у пациента повышена экспозиция кислоты и увеличено количество кислых рефлюксов, то нужно произвести смену ИПП на другой или увеличить кратность приема ИПП до 2 р./сут. При этом следует учитывать, что такая дозировка не утверждена в инструкциях по применению данных препаратов. Поэтому при назначении ИПП в больших дозах следует учитывать возможность развития нежелательных лекарственных реакций [2].

Причиной неэффективности ИПП у пациентов с ГЭРБ может быть наличие слабокислых и слабощелочных рефлюксов. В таких случаях помимо соляной кислоты патологическое воздействие на слизистую оболочку пищевода оказывают желчные кислоты, лизолецитин и трипсин. Если у пациента верифицированы дуоденогастроэзофагеальные рефлюксы (ДГЭР), то необходимо назначение комбинированной терапии, включающей помимо ИПП прокинетики, адсорбенты, антациды/альгинаты или урсодезоксихолевую кислоту. При наличии билиарного рефлюкса целью назначения адсорбентов и антацидов служат не только нейтрализация соляной кислоты, но и адсорбция желчных кислот и лизолецитина, а также повышение устойчивости слизистой оболочки к действию повреждающих агрессивных факторов [2]. Назначение же прокинетиков как препаратов для патогенетической терапии ГЭРБ позволяет уменьшить количество преходящих расслаблений нижнего пищеводного сфинктера за счет снижения внутрижелудочного давления и устранить ДГЭР [20, 21].

При помощи рН-импедансометрии можно диагностировать гиперсенситивный пищевод, который характеризуется нормальной эндоскопической картиной и положительной вероятностью ассоциации симптома (SAP) с кислыми и некислыми рефлюксами в условиях нормальной экспозиции кислоты. Также при помощи данного метода исследования можно выявить функциональную изжогу. В этом случае отсутствует положительная SAP с кислыми и некислыми рефлюксами и не повышена продолжительность экспозиции кислого болюса. Необходимо отметить, что пациенты с гиперсенситивным пищеводом и функциональной изжогой плохо отвечают на терапию ИПП, и, согласно результатам недавно опубликованных исследований, в их лечении должны использоваться модуляторы боли: ингибиторы обратного захвата серотонина и трициклические антидепрессанты в низких дозах [22-24].

Профилактика рецидивов ГЭРБ

ГЭРБ относится к хроническим, склонным к рецидивированию заболеваниям, что диктует необходимость назначения поддерживающей терапии. Пациенты, у которых клинические симптомы заболевания не сопровождаются развитием эзофагита, нуждаются в приеме ИПП в режиме on demand (по требованию), тогда как больным с эрозивно-язвенным эзофагитом нужно проводить поддерживающую терапию после заживления эрозий в течение 16-24 нед. [2]. Именно поэтому для профилактики рецидивов заболевания необходимо подобрать ИПП, который будет доступен по цене, удобен в применении, эффективен и безопасен.

Одним из таких препаратов является Нольпаза® (пантопразол). «Мишенями» ИПП являются остатки цистеина АТФазы. Омепразол и остальные препараты взаимодействуют с остатками цистеина в положении 813, лансопразол - с цистеином 321, пантопразол - с цистеином 822 [25]. Уникальность цистеина в положении 822 как сайта связывания заключается в том, что он глубоко погружен в мембранный домен протонной помпы (в отличие от других остатков цистеина, которые расположены на его экзоплазматической поверхности) [25]. Наличие описанных особенностей в положении цистеина как «мишени» для связывания частично объясняет тот факт, что при использовании различных ИПП скорость восстановления активности АТФазы варьирует. В ходе экпериментальных исследований было установлено, что полупериод восстановления секреции соляной кислоты при использовании лансопразола составляет менее 15 ч, омепразола - менее 30 ч, тогда как пантопразола - около 46 ч [25]. Это может быть обусловлено различиями по времени покоя. При использовании пантопразола секреция соляной кислоты возобновляется преимущественно благодаря синтезу АТФазы denovo, а не разрушению дисульфидных связей. Это может быть связано с особенностью структуры сайта для связывания пантопразола - цистеинового остатка в положении 822, который погружен в мембранный домен протонного насоса. Поэтому длительность сохранения эффекта пантопразола больше, чем у других ИПП [26].

Эффективность и безопасность пантопразола у пациентов с ГЭРБ были изучены в проспективном многоцентровом клиническом исследовании PANSTAR [27]. Было выявлено, что на фоне высокой клинической эффективности, высокая приверженность больных к лечению (96%) и хорошая переносимость терапии (у 95% пациентов отсутствовали нежелательные явления, связанные с приемом препарата). Важно отметить, что 63% больных, включенных в данный анализ, имели сопутствующую патологию (44% - артериальную гипертензию, 9% - сахарный диабет), и 47% получали другие лекарственные препараты, что говорит в пользу того, что Нольпазу можно назначать коморбидным пациентам.

В ходе проведенных ранее клинических и лабораторных исследований было установлено, что наибольший риск лекарственных взаимодействий имеется у омепразола, что обусловлено его высоким сродством к цитохрому CYP2C9 и ЗА4В, а наименьший - у пантопразола [28]. Необходимо помнить, что различия в профиле безопасности лекарственных взаимодействий имеют существенное значение. Особенно важно учитывать риск лекарственных взаимодействий при выборе препарата для госпитализированных больных, пожилых и не только пожилых пациентов с множественными сопутствующими заболеваниями, а также лиц, получающих препараты с узким терапевтическим диапазоном. В этих случаях предпочтение должно отдаваться ИПП с низким риском лекарственных взаимодействий, которым является пантопразол [28, 29].

Как уже было отмечено выше, эффективность заживления слизистой оболочки пищевода напрямую зависит от уровня интрагастрального рН. В этой связи интересны результаты плацебо-контролируемого клинического исследования, в котором оценивалось повышение рН в желудке на фоне применения 40 мг пантопразола и 20 мг омепразола [28]. Анализ показал, что на фоне первого приема пантопразола отмечалось статистически более значимое повышение уровня внутрижелудочного рН - как в среднем за сутки (1,45 против 1,3; р<0,05), так и в дневное время (1,6 против 1,3; р<0,01). Повторное назначение препарата было также ассоциировано с более значимым увеличением рН в желудке по сравнению с таковым при применении омепразола (3,15 против 2,05, р<0,01 - при анализе среднего рН за сутки; 3,8 против 2,65; р<0,05 - при анализе среднего рН в дневное время).

Сравнению эффективности антисекреторной активности пантопразола и омепразола посвящено еще одно двойное слепое плацебо-контролируемое исследование [29]. H.G. Dammann и F. Burkhardt изучали способность препаратов снижать уровень соляной кислоты, выделяющейся в ответ на прием пищи. Анализ результатов продемонстрировал, что через 3 и 5 дней приема 40 мг пантопразола и 20 мг омепразола продукция стимулированной соляной кислоты снизилась на 88 и 85% и на 70 и 74% соответственно (р=0,024). Помимо этого статистический анализ показал, что пантопразол начинает действовать значительно быстрее омепразола.

Важным преимуществом препарата Нольпаза® перед другими ИПП при длительной поддерживающей терапии ГЭРБ является наличие большой упаковки препарата (№ 56). Именно такая форма выпуска позволит повысить приверженность к лечению и дать врачу уверенность в том, что пациент полностью пройдет курс лечения.

Заключение

За последнее десятилетие значительно возросло число пациентов с ГЭРБ, которые не отвечают на стандартное лечение ИПП. Одним из современных методов диагностики, позволяющим выявить причины неполного ответа на антисекреторную терапию, является 24-часовая рН-импедансометрия пищевода. Учитывая склонность ГЭРБ к рецидивированию, необходимо назначать поддерживающую терапию ИПП, особенно больным с эрозивно-язвенным эзофагитом и осложненной формой течения заболевания.

Литература

1. El-Serag H.В., Sweet S., Winchester С.С, Dent J. Update on the epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease: a systematic review // Gut. 2014. Vol. 63. P. 871-880.

2. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Трухманов А.С. и др. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Клинические рекомендации. М„ 2014. 23 с.

3. Bytzer P., van Zanten S.V., Mattsson H., Wernersson B. Partial symptom response to proton pump inhibitors in patients with nonerosive reflux disease or reflux oesophagitis - a post hoc analysis of 5796 patients // Aliment. Pharmacol. Ther. 2012. Vol. 36. P. 635-643.

4. Cicala M., Emerenziani S., Guarino M.P., Ribolsi M. Proton pump inhibitor resistance, the real challenge in gastro-esophageal reflux disease// World J. Gastroenterol. 2013. Vol. 19(39). P. 6529-6535.

5. Vakil N., van Zanten S.V., Kahrilas P. et al. And the Global Consensus Group. Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence-based consensus // Am. J. Gastroenterol. 2006. Vol. 10. P. 1900-1920.

6. Евсютина Ю.В. Клинико-морфологические характеристики гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, рефрактерной к лечению ингибиторами протонной помпы Автореф. дис.... канд. мед. наук. М., 2015. 24 с.

7. Katz Philip С, Gerson Lauren В., Vela Marcelo F. Guidelines for the Diagnosis and Management of Gastroesophageal Reflux Disease // Am. J. Gastroenterol. 2013. Vol. 108. P. 308-328.

8. Kahrilas P.J., Falk G.W., Johnson DA. et al. Esomeprazole improves healing and symptom resolution as compared with omeprazole in reflux oesophagitis patients: a randomized controlled trial// The Esomeprazole Study Investigators. Aliment Pharmacol. Ther. 2000. Vol. 14(10). P. 1249-1258.

9. Rlchter J.E., Kahrilas P.J., Johanson J. et al. Esomeprazole Study Investigators. Efficacy and safety of esomeprazole compared with omeprazole in GERD patients with erosive esophagitis: a randomized controlled trial // Am. J. Gastroenterol. 2001. Vol. 96(3). P. 656-665.

10. Castell D.O., Kahrilas P.J., Rlchter J.E. et al. Esomeprazole (40 mg) compared with lansoprazole (30 rng) In the treatment of erosive esophagitis // Am. J. Gastroenterol. 2002. Vol. 97(3). P. 575-583.

11. European Patent Office (EPO), Munich, http: // www .epo.org 06.11.2013.

12. Курилович С., Чекалина Е., Белковец А., Щербакова Л. Антисекреторная активность эзомепразола (Эманера) у пациентов с кислотозависимыми заболеваниями // Врач. 2015. №8. С. 35-40.

13. Gunaratnam N.T., Jessup Т.Р., Inadomi J., Lascewskl D.P. Sub-optimal proton pump inhibitor dosing is prevalent in patients with poorly controlled gastro-oesophageal reflux disease // Aliment. Pharmacol. Ther. 2006. Vol. 23. P. 1473-1477.

14. Cicala M., Emerenziani S., Guarino M.P., Ribolsl M. Proton pump inhibitor resistance, the real challenge in gastro-esophageal reflux disease // World J. Gastroenterol. 2013. Vol. 19(39). P. 6529-6535.

15. Overgaard A.B., Hjsted J., Hansen R. et al. Patients'evaluation of shape, size and colour of solid dosage forms //Pharm. WorldSci. 2001. Vol. 23(5). P. 185-188.

16. Инструкция по применению лекарственного препарата Эманера®.

17. Трухманов А.С., Кайбышева В.О. рН-импедансометрия пищевода. Пособие для врачей / Под ред. ВТ. Ивашкина. М.: ИД «Медпрактика-М», 2013. 32 с.

18. Сторонова О.А., Трухманов А.С. Практическому врачу о продолжительной интрагастральной рН-метрии. Изд. 2-е. Пособие для врачей / Под ред. В.Т. Ивашкина. М., 2015. 16 с.

19. Zerbib F, des Varannes S.B., Roman S. et al. Normal values and day-to-day variability of 24-h ambulatory oesophageal impedance-pH monitoring in a Belgian-French cohort of healthy subjects // Aliment. Pharmacol. Ther. 2005. Vol. 22(10). P. 1011-1021.

20. Евсютина Ю.В., Трухманов А.С. Роль двигательных нарушений пищевода и желудка в патогенезе гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2015. №5. С. 10-15.

21. Маев И.В., Андреев Д.И., Дичева Д.Т. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: от патогенеза к терапевтическим аспектам // Consilium medicum. 2013. Ns 15(8). С. 30-34.

22. Vlazis N., Karamanolis G, Vienna Ј, Karamanolls D.G. Selective-serotonin reuptake inhibitors for the treatment of hypersensitive esophagus // Therap. Adv. Gastroenterol. 2011. Vol. 4(5). P. 295-300.

23. Viazis N., Keyoglou A., Kanellopoulos A.K. et al. Selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment of hypersensitive esophagus: a randomized, double-blind, placebo-controlled study // Am. J. Gastroenterol. 2012. Vol. 107(11). P. 1662-1667.

24. С Prakash. Esophageal Hypersensitivity // Gastroenterol. Hepatol. (NY). 2010. Vol. 6(8). P. 497-500.

25. Sachs G, Shin J. M., Pratha V., Hogan D. Synthesis or rupture: duration of acid inhibition by proton pump inhibitors // Drugs of Today. 2003 Vol. 39(Suppl. A). P. 11-14.

26. Katashima M., Yamamoto K., Tokuma Y. et al. Comparative pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis of proton pump inhibitors omeprazole, lansoprazole and pantoprazole, in humans // Eur. J. rug Metab. Pharmacoklnet. 1998. Vol. 23. P. 19-26.

27. Лазебник Л.В., Бордин Д.С., Абдулхаков Р.А. и др. Эффективность пантопразола (нольпазы) при однократном утреннем приеме 40 мг у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью: исследование PAN-STAR // Consilium Medicum. 2013. No 15(8). С. 24-29.

28. Wedemeyer R.S., Blume И. Pharmacokinetic Drug Interaction Profiles of Proton Pump inhibitors: an update // Drug Sat 2014. Vol. 37(4). P. 201-211.

29. Исаков В.А. Лекарственные взаимодействия ингибиторов протонной помпы обновленные данные // Best clinical practice: русское издание. 2014. № 12 С. 1-12

30. Hartmann M., Theiss U., Huber R. et al. Twenty-four-hour intragastric рН profiles and pharmacokinetics following singie and repeated oral administration of the proton pump inhibitor pantoprazole in comparison to omeprazole //Aliment. Pharmacol. Ther. 1996. Vol. 10. P. 359-366.

31. Dammann H.G., Burkhardt F Pantoprazole versus omeprazole: influence on meal-stimulated gastric acidsecretion // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1999. Vol. 11. P. 1277-1282.

Размещено на Allbest.ru