Оценка клинической эффективности рабепразола в зависимости от индивидуального типа рецепции париетальных клеток при различных кислотозависимых заболеваниях желудка и двенадцатиперстной кишки

Размещено на http://www.allbest.ru/

Оценка клинической эффективности рабепразола в зависимости от индивидуального типа рецепции париетальных клеток при различных кислотозависимых заболеваниях желудка и двенадцатиперстной кишки

Проблема диагностики и лечения кислотозависимых заболеваний пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки как никогда становится актуальной в настоящее время. К данной группе относятся заболевания, при которых имеется доказанная связь с агрессивным влиянием эндогенной соляной кислоты. Язвенная болезнь, прежде всего при дуоденальной локализации, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, функциональная диспепсия язвенноподобного типа, симптоматические эндокринные язвы (синдром Золлингера-Эллисона, язвы при гиперпаратиреозе) являются кислотозависимыми состояниями, поскольку их объединяет общее патогенетическое звено - кислотная агрессия желудочного сока, и в основе их лечения лежит антисекреторная терапия [2, 9,11].

В последние десятилетия наблюдалось появление и бурное развитие новых методов фармакологической блокады внутрижелудочной кислотопродукции. Благодаря клиническим исследованиям установлено, что между заживлением язвы и способностью лекарственных препаратов подавлять кислотность существует прямая зависимость. Поэтому при заболеваниях, в патогенезе которых повышение желудочной секреции соляной кислоты является пусковым механизмом повреждения слизистой оболочки, управление кислотопродукцией является важной задачей лекарственной терапии. Заживление язвы детерминировано не только продолжительностью назначения того или иного антисекреторного средства, но и его способностью удерживать интрагастральный рН выше 3 в течение заданного времени. Язва двенадцатиперстной кишки заживет за 4 недели в 100% (!) случаев, если поддерживать интрагастральный рН выше 3 на протяжении 18-20 часов в течение суток. Язва желудка характеризуется более медленным заживлением, чем дуоденальная, поэтому применение антисекреторных препаратов должно быть более продолжительным. Предполагается, что мы вправе ожидать рубцевания язвы желудка в 100% случаев, если интрагастральный рН поддерживается выше 3 на протяжении 18 часов в сутки в течение около 8 недель [8,10].

Многолетние исследования возможностей фармакологического воздействия на секрецию соляной кислоты привели к эволюции лекарственных средств, результатом чего стало повышение их эффективности, селективности, а следовательно, и безопасности.

Длительное время задачу снижения внутрижелудочной гиперацидности выполняли М-холинолитики и Н₂-блокаторы гистаминовых рецепторов [13].

Холинолитики снижают кислотную продукцию, тормозят освобождение гастрина, уменьшают выработку пепсина, пролонгируют эффект антацидных средств, усиливают буферные свойства пищи, уменьшают двигательную активность желудка и 12-перстной кишки. В то же время применение при лечении язвенной болезни таких препаратов, как атропин, платифиллин и метацин, является ограниченным из-за системности их холиноблокирующего действия и, как следствие этого, высокой частоты нежелательных реакций. Атропин и атропиноподобные препараты противопоказаны при глаукоме, аденоме предстательной железы, сердечной недостаточности. Их прием нежелателен при недостаточности кардии и гастроэзофагеальных рефлюксах, которые часто сопутствуют язвенной болезни, поскольку в таких случаях может усиливаться обратный заброс кислого желудочного содержимого из желудка в пищевод. Кроме того, в последние годы было установлено, что противоязвенная активность традиционных (неселективных) холинолитиков является недостаточной и непродолжительной [1,7, 20].

Итак «краеугольный камень» лечения всех кислотозависимых заболеваний - кислотоснижающая терапия современными антисекреторными препаратами. Достаточно долгое время (около 20 лет) с середины 70-х годов золотым стандартом лечения кислотозависимых заболеваний по праву считались Н₂-блокаторы гистаминовых рецепторов, за синтез которых Г. Дэйлу в 1988 году была присуждена Нобелевская премия. В свое время это привело к революционному прорыву в лечении. Однако в настоящее время они ушли на второй план. К основным факторам, ограничивающим клиническое применение Н₂-блокаторов гистаминовых рецепторов в настоящее время относят недостаточный и непродолжительный антисекреторный эффект, торможение в основном базальной и ночной секреции, резистентность к лечению у 5-20% популяции, быстрое развитие толерантности и утрату антисекреторного эффекта, достаточно высокий уровень побочных эффектов при длительном применении [15, 16, 17].

Представители названных групп препаратов, воздействуя на соответствующие рецепторы, делают недоступным только один из путей передачи сигнала ферменту, транспортирующему ионы водорода в просвет желудка, что предопределяет возможность функционирования иных, «запасных», механизмов стимуляции кислотообразования [3, 4]. Этим можно объяснить не только случаи неэффективности применения блокаторов того или иного типа рецепторов, но отчасти и сохранение у ряда пациентов высокой интенсивности внутрижелудочной кислотопродукции после резекции желудка и различных вариантов ваготомии.

Была выдвинута идея об индивидуальном типе рецепции обкладочных клеток желудка, согласно которой чувствительность одного из видов рецепторов обычно преобладает над другими, определяя ведущий механизм стимулирования кислотопродукции у каждого пациента. Доказана возможность изменения типа рецепции в течение года у одного и того же индивидуума [3, 4, 12]. Таким образом, назначение блокаторов того или иного типа рецепторов должно быть обоснованным предварительным проведением фармакологических проб с этими препаратами. Необходимость применения медикаментозных тестов подтверждается и другими исследователями [5].

С появлением ингибиторов протонной помпы («proton pump inhibitors», PPIs) данная проблема потеряла актуальность, так как мишенью этих лекарственных средств является последнее, единое, интегральное при любом способе стимулирования кислотопродукции, звено в цепи рецептор -- метаболизм -- генерация Н⁺ -- проход через ионный канал в просвет желудка. Прототипом данного класса является дериват бензимидазола -- омепразол, который был синтезирован в 1979 г., а применяться стал с 1988 года. Ингибиторы протонной помпы обладают выраженным угнетающим действием на базальную, ночную, стимулированную секрецию [14, 18, 20, 21], у пациентов раньше исчезают жалобы, быстрее протекают репаративные процессы на слизистой оболочке, число осложненных форм существенно уменьшается [22]. Высокая безопасность представителей данной фармакологической группы связана с их способностью активироваться только в средах с низкими цифрами рН, в основном в секреторных канальцах париетальных клеток [6, 23].

Среди препаратов рассматриваемой фармакологической группы наибольший интерес представляет рабепразол. На примере рабепразола - наиболее современного препарата - представителя самой эффективной группы антисекреторных средств мы хотели продемонстрировать блестящие возможности применения ингибиторов Н⁺/К⁺-АТФазы в случаях, когда использование блокаторов того или иного типа рецепторов нерезультативно из-за игнорирования необходимости предварительного тестирования чувствительности к ним соответствующих рецепторов, а также в ситуациях, когда выбор препарата ограничивается хирургическим устранением одного из механизмов стимуляции кислотообразования в желудке.

Цель и задачи исследования: сравнительное изучение антисекреторной активности и клинической эффективности рабепразола у пациентов с гиперацидным гастритом при различных вариантах преобладающей чувствительности рецепторов слизистой оболочки и у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки с сохраняющейся после резекции желудка или ваготомии высокой интенсивностью кислотообразования.

Материалы и методы

Определение антисекреторной активности рабепразола у больных с гастритом, протекающим на фоне повышенной внутрижелудочной кислотопродукции и с различным индивидуальным преобладающим типом рецепции обкладочных клеток слизистой оболочки желудка, проводилось с помощью внутрижелудочной телерадио-рН-метрии на фоне однократного приема 20 мг рабепразола. Исследование проведено у 40 больных (12 женщин и 28 мужчин в возрасте 33,3±6,7 лет) с выявленным при эндоскопическом (эндоскопические признаки гастрита даны в соответствии с номенклатурой OMED) и гистологическом исследовании гастритом. Дополнительным условием проведения изучения типа рецепции обкладочных клеток желудка и продолжительности антисекреторного эффекта рабепразола была высокая интенсивность кислотопродукции, выявляемая при внутрижелудочной рН-метрии (40 человек из 67 обследованных). Определение индивидуального типа рецепции обкладочных клеток слизистой оболочки желудка проводилась по методике Е. В. Селиной [6], основанной на изучении динамики рН при последовательном применении Н₂-гистаминоблокаторов и М-холиноблокаторов. Применялись медикаментозные тесты для четкой дифференциации работы основных рецепторов обкладочных клеток слизистой оболочки желудка, определяющих образование соляной кислоты - М-холинергических и Н₂-гистаминергических.

Пристеночный рН в желудке и ИТРОКЖ определялся с помощью телерадио-рН-метра фирмы «Телефункен», (Германия) с использованием радиокапсулы «Heidelberger», Сименс-Элема, (Швеция). Больному натощак предлагалось проглотить, запивая 30 мл воды, откалиброванную радиокапсулу, фиксированную на нити, свернутой предварительно в комочек и помещенной в полость рта вместе с капсулой. Длина нити равна измеренной при ЭГДС длине пищевода пациента + 5 см. Уровень пристеночного рН в базальных условиях записывается в течение 15 минут. Интенсивность базального кислотообразования определялась как:

высокая -- рН < 2,0 (гиперацидность);

средняя -- рН 2,0-3,0 (нормацидность);

низкая -- рН 3,0-6,0 (гипоацидность);

анацидность -- рН 6,0-7,0;

ахилия -- рН больше 7,0.

Далее больным вводился ранитидин -- 150 мг. Через 2 часа измерялся уровень рН. Если за это время уровень рН повышался самостоятельно или при использовании стандартного содового теста (сода нейтрализует адсорбированные на слизистой оболочке ионы водорода) и в дальнейшем длительно (более 30 минут) не снижался даже при дополнительном стимулировании кислотопродукции (мясной бульон), то такой тип рецепции соответствовал Н₂-гистаминергическому индивидуальному типу рецепции обкладочных клеток желудка. В случае если не происходило стабильного повышения пристеночного рН больше 3,0, и значения рН после проведения содового теста в течение нескольких минут возвращались к исходному уровню, это говорило о том, что у больного негистаминергический тип рецепции.

На следующий день телерадио-рН-метрия повторялась на фоне приема 50 мг пирензепина. Уровень рН измерялся через 3 часа после приема препарата.

Если в течение этого времени рН повышался самостоятельно или при использовании содового теста и в дальнейшем длительно (более 30 минут) не снижался даже при дополнительном стимулировании кислотообразования, то такой тип рецепции соответствовал М-холинергическому индивидуальному типу рецепции обкладочных клеток желудка.

В тех же случаях, когда на фоне тестов с Н₂-гистаминоблокаторами и М-холиноблокаторами не происходило стабильного повышения уровня пристеночного рН больше 3,0, то такой тип рецепции расценивался как вариант рецепции неуточненного характера в связи с тем, что мы пока не имеем возможности с помощью фармакологических проб тестировать все виды рецепторов, находящихся на мембране обкладочных клеток (в частности, гастриновые рецепторы). Таким образом, варианты индивидуального типа рецепции обкладочных клеток желудка:

Н₂-гистаминергический тип,

М-холинергический тип,

Неуточненный тип.

Через 2 дня внутрижелудочная рН-метрия повторялась. Определялся базальный уровень рН, затем пациент принимал 1 таблетку (20 мг) рабепразола. Измерения рН проводились через каждые 0,5 ч в течение 12 часов. Во время исследования все пациенты дважды принимали пищу не раньше 4 и не позднее 8 часов после приема препарата (через 1 час после достижения максимального рН). Через 24 часа оценивали базальный уровень рН и стимулированный (мясной бульон) рН_{стимулир.24*.}

Аналогичное исследование (суточная внутрижелудочная рН-метрия без фармакологического тестирования блокаторами Н₂-гистаминовых и М-холинергических рецепторов) проводилось у пациентов с гастродуоденитом на фоне приема стандартных доз омепразола и лансопразола. Характеристика этих групп представлена в таблице 1.

Таблица 1. Пациенты, у которых проводилась 24-часовая внутрижелудочная рН-метрия на фоне стандартных доз омепразола и лансопразола

Определение клинической эффективности рабепразола у больных, нуждающихся в антисекреторной терапии, перенесших резекцию желудка, проведено у 20 больных (15 мужчин и 5 женщин в возрасте 51,6±5,4). Сроки после перенесенной операции составили 5,7±3,5 лет.

Показанием к исследованию были жалобы больных, характерные для состояния гиперацидности. У всех больных при ЭГДС выявлен подтвержденный морфологически диагноз гастрит культи желудка и высокая интенсивность внутрижелудочной кислотопродукции в базальных условиях. Выполнялась внутрижелудочная рН-метрия с определением индивидуального типа рецепции обкладочных клеток желудка по вышеописанной методике. В последующем для обоснования важности проведения фармакологических проб с блокаторами Н₂ -гистаминергических и М-холинергических рецепторов до начала их курсового приема больным с преобладающим Н₂-гистаминергическим или М-холинергическим типом рецепции в течение недели в I случае назначался пирензепин по 50 мг 2 раза в сутки, а во II случае - ранитидин по 150 мг 2 раза в сутки (или фамотидин 40 мг в сутки) соответственно. Затем всем пациентам назначался рабепразол по 20 мг в сутки. Больным с неуточненным преобладающим типом рецепции назначались ранитидин по 150 мг (или фамотидин 40 мг в сутки) в течение недели, затем пирензепин по 50 мг 2 раза в сутки также в течение недели. В последующем больные принимали рабепразол по 20 мг в сутки. Эффективность терапии оценивалась через неделю от начала приема всех перечисленных препаратов по динамике жалоб и изменению самочувствия, которое больной оценивал по 10-балльной визуально-аналоговой шкале по окончании 1-недельного курса терапии каждым из перечисленных препаратов.

Результаты исследования

Определение антисекреторной активности рабепразола у больных с гастритом, протекающим с повышением внутрижелудочной кислотопродукции.

Результаты изучения индивидуального типа рецепции обкладочных клеток слизистой оболочки желудка у включенных в исследование лиц представлены на рис. 1.

Рис. 1. Преобладающая чувствительность различных видов рецепторов у пациентов с гастритом

Таким образом, преобладание чувствительности Н₂-гистаминовых рецепторов определено у 32 больных, М-холинорецепторов у 6 больных, у 2 больных тип рецепции расценен как неуточненный.

Результаты 24-часового мониторирования внутрижелудочного рН на фоне приема рабепразола 20 мг в сопоставлении с аналогичным исследованием у больных с гастродуоденитом на фоне однократного приема омепразола 20 мг и лансопразола 30 мг представлены в табл. 2.

Таблица 2. Время наступления, выраженность и продолжительность эффекта рабепразола, омепразопа, лансопразола, назначаемых однократно в стандартных дозах

Проводился сравнительный анализ латентного периода (время от момента приема препарата до повышения внутрижелудочного рН > 3,0), максимального рН и рН (базального и стимулированного) через 24 часа после приема препарата.

В группе пациентов, принявших рабепразол 20 мг, оцениваемые показатели (латентный период, рН_max, рН_24ч, рH_{стимулир24ч}) не зависели от преобладающей чувствительности того или иного вида рецепторов, наблюдалось длительное защелачивание внутрижелудочного содержимого (повышение рН>3), сохранявшееся более 24 часов от момента приема препарата. Величины рН_max, рН_24ч, рH_{стимулир24ч} характеризующие выраженность и продолжительность антисекреторного эффекта рабепразола, были достоверно выше, чем на фоне приема стандартных доз омепразола и лансопразола.

Определение клинической эффективности рабепразола у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, нуждающихся в антисекреторной терапии, перенесших резекцию желудка.

При выполнении внутрижелудочной рН-метрии из 20 человек ни у одного больного, перенесшего резекцию желудка, не выявлено преобладание активности Н2-рецепторов. У 14 пациентов выявлена преобладающая чувствительность М-холинорецепторов, у 6 пациентов тип рецепции оценен как неуточненный (рис. 2).

Всем 20 пациентам назначался ранитидин (или фамотидин) в течение недели, однако динамики жалоб не наблюдалось ни у одного больного. Изменения субъективной оценки самочувствия представлены на рис. 3. Следует отметить, что у 3 пациентов субъективная оценка самочувствия на фоне применения Н₂-гистаминоблокаторов была ниже, чем до начала лечения, однако при расспросе эти пациенты никаких дополнительных жалоб не предъявляли. Это могло быть связано с эмоциональной реакцией в связи с неоправдавшимся ожиданием улучшения.

Рис. 2. Преобладающая чувствительность различных видов рецепторов у пациентов, перенесших резекцию желудка

* -- гастроцепин назначался только пациентам с неуточненным типом рецепции

Рис. 3. Оценка самочувствия у пациентов, перенесших резекцию желудка

Пациентам с неуточненным типом рецепции (6 человек) еще в течение 1 недели назначался гастроцепин. Статистически значимой динамики оценки самочувствия также не наблюдалось.

После начала приема рабепразола по 20 мг в сутки жалобы у всех пациентов исчезали через 1-2 дня после начала применения ингибитора протонной помпы.

Таким образом, у изучаемой категории пациентов продемонстрирована неэффективность Н₂-блокаторов. У пациентов с неуточненным типом рецепции неэффективно также применение М-холиноблокаторов. Рабепразол оказался высокоэффективным антисекреторным средством для лечения больных с интенсивной внутрижелудочной кислотопродукцией, перенесших резекцию желудка.

Выводы

1) Рабепразол, назначаемый в стандартной дозе (20 мг), обладает более выраженным и продолжительным антисекреторным эффектом, чем стандартные дозы омепразола (20 мг) и лансопразола (30 мг).

2) Продолжительность и выраженность антисекреторного эффекта рабепразола не зависит от индивидуальной преобладающей чувствительности того или иного типа рецепторов обкладочных клеток слизистой оболочки желудка.

3) Рабепразол - высокоэффективный препарат для лечения нуждающихся в антисекреторной терапии пациентов, перенесших резекцию желудка.

Список литературы

рабепразол фармакологический желудок лечение

1. Бендиков Э. А., Логинов А. С., Сильвестрова С. Ю. и др. Клиническая фармакокинетика гастроцепина, циметидина и ранитидина. Новые возможности в лечении гастроцепином // Материалы симпозиума. 30 мая 1985 г. М., 1985. С. 7-22.

2. Васильев Ю. В. Язвенная болезнь // Трудный пациент. 2003. Т. 1, №2. С. 6-7.

3. Желябовская С. В. Сравнительная фармакодинамика основных антагонистов Н₂-гистаминовых рецепторов разных поколений. Дисс. ... канд. мед. наук. М., 1999.

4. Журавлева М. В. Клиническая фармакология блокаторов Н₂-гистаминовых рецепторов. Дисс. ... докт. мед. наук. М., 2000.

5. Зайцев В. Т., Бойко В. В., Пагода А. Е. Гистодиловый тест в исследовании желудочной секреции // Лаб. Дело. 1991. № 7. С. 72-73.

6. Звартау Э. Э., Рысс Е. С. Фармакотерапия гастродуоденальных язв. СПб.: Наука, 1992.

7. Лапина Т. Л. Язвенная болезнь: возможности лечения на пороге нового века // Consilium medicum. 2000. Т. 2, №7.

8. Ивашкин В. Т. Гастродуоденальная патология и Helicobacter pylori // Русский медицинский журнал. 1995. №2. С. 18-19.

9. Кубышкин В. А., Корняк Б. С. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. М., 1999. 189 с.

10. Логинов А. С. Аруин Л. И., Ильченко А. А. Язвенная болезнь и Helicobacter pylori // Материалы VIII тематической сессии Российской группы по изучению Helicobacter pylori, 18 мая 1999. Уфа, 1999. С. 23-25.

11. Минушкин О. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки // Фармацевтический вестник. 2002.

12. Селина Е. В. Фармакокинетика и фармакодинамика фамотидина. Дисс. ... канд. мед. наук. М„ 1988.

13. Хаммер Р., Жиралдо Е., Гьячетти А. Пиренцепин -- первый антагонист М-рецепторов. Селективная блокада мускариновых рецепторов -- новый принцип лечения пептических язв // Материалы симпозиума. Москва, 2 февраля 1983 г. М„ 1983. С. 7-16.

14. Atanassoff P. G., et al. The time course of gastric pH changes induced by omeprazole and ranitidine: a 24-hour dose-response study // Anesth. Analg. 1995. Vol.80, №5. P. 975-979.

15. Earnest D. L., Robinson M. Treatment advances in acid secretory disorders: the promise of rapid symptom relief with disease resolution // Am. J. Gastroenterol. 1999. Vol.94(ll Suppl). P. 17-24.

16. Jirasek V. Drugs affecting gastric acidity in the therapy of ulcer disease // Leky ovlivnujici zaludecni aciditu v terapii vredove nemoci //Vnitr-Lek. 1995. Vol.41, №3. P. 179-81.

17. Jirasek V. Drugs affecting gastric acidity in the therapy of ulcer disease // Vnitr-Lek. 1995. Vol.41, №3. P. 179-181.

18. Mignon M., GalmicheJ. P. Safe effective control of acid secretion. London, 1988.

19. Modlin I. M., Sachs G. Acid related diseases: biology and treatment. - Schnetztor -Verlag GmbH D - Konstanz, 1998. P. 197-241.

20. Rackoff A. et al. Histamine-2 receptor antagonists at night improve gastroesophageal reflux disease symptoms for patients on proton pump inhibitor therapy // Diseases of the Esophagus. 2005. Vol.18, № 6. P. 370-373.

21. Reilly J. P. Safety profile of the proton pump inhibitors // Am. J. Health. Syst. Pharm. 1999. Vol.56, №23. P. 11-17.

22. Richardson P., Hawkey С J., Stack W. A. Proton pump inhibitors. Pharmacology and rationale for use in gastrointestinal disorders // Drugs. 1998. Vol.56, №3. P. 307-335.

23. Wurst W., Hartmann M. Current status of acid pump antagonists (reversible PPIs) // Yale-T. Biol. Med. 1996. Vol.69, №3. P. 233-243.

Размещено на Allbest.ru