Лечение хеликобактерной инфекции

Размещено на http://www.allbest.ru/

Лечение хеликобактерной инфекции

С развитием знаний о природе хронических воспалительных поражений верхних отделов пищеварительного тракта, их этиопатогенетических факторах изменялись взгляды на подходы к лечению этих заболеваний. В конце ХIX - начале ХХ веков для лечения язвенной болезни использовали преимущественно природные болеутоляющие, вяжущие и антацидные препараты. Основным методом лечения в те времена являлось назначение специальных диет и соблюдение строгого режима [7]. Такие подходы сохранялись практически до середины ХХ века, когда к диетотерапии прибавились растворы азотнокислого серебра, или субнитрата висмута [8]. Препараты висмута давно были известны как вяжущие средства. Но было замечено, также, что они имеют определенный успех и при лечении язвенной болезни, хотя объяснить этот феномен не представлялось возможным. Многими исследователями с давних пор было отмечено, что хронические заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта являются, в большинстве случаев, тесно взаимосвязаны с продукцией соляной кислоты в желудке. В 1910 г. Шварц выдвинул постулат "Нет кислоты - нет язвы" [16]. Борьба с повышенным кислотообразованием велась всеми врачами со стародавних времен, когда больным, страдающим сильными болями в эпигастральной области, назначали различные препараты, нейтрализующие кислоту: соли и щелочи (в т.ч. молоко, белую глину, сажу, натриевую соду). Однако эффект от применения этих средств был, как правило, непродолжительным, а после их отмены нередко развивался синдром "рикошета". В 1950 году Boviet впервые синтезировал антагонист рецепторов гистамина I, модифицировав имидазольное кольцо гистамина, но полученное соединение не нашло своего применения. В 1977 году были синтезированы первые антагонисты рецепторов гистамина II - метиамид и циметидин.

Циметидин нашел широкое применение в клинической практике. В дальнейшем были синтезированы препараты II и III поколений - ранитидин и фамотидин. Применение Н2 блокаторов гистамина совершило своеобразную революцию в лечении язвенной болезни и других заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта. Однако наличие многих побочных эффектов, в частности, развитие синдрома рикошета, быстрое развитие толерантности ограничивало широкое применение этой группы препаратов у больных, особенно у детей.

Новой группой препаратов, блокирующих образование соляной кислоты на уровне калий-натриевого насоса в мембране париетальных клеток, стали ингибиторы Н+К+АТФ-азы (ингибиторы протонной помпы). В 1974 году был синтезирован опытный образец этой группы препаратов, в 1975 - появился первый промышленный образец - тимопразол, а в 1979 году был синтезирован омепразол. В настоящее время в семейство ингибиторов протонной помпы входит несколько препаратов - пантопразол, омепразол, лансопразол и рабепрозол. Эти препараты могут в течение 24 часов контролировать выделение соляной кислоты независимо от вида стимуляции, к ним не вызывается толерантность, не развивается синдрома "рикошета" после их отмены, нет каких-либо выраженных побочных эффектов при их приеме. Поэтому эти препараты были признаны основной группой кислотоконтролирующих лекарственных веществ на Всемирном гастроэнтерологическом конгрессе в Риме в 1988 г [27]. Однако применение столь мощных препаратов не избавляло больного от самого заболевания. Через некоторое время после репарации язвенного дефекта и отмены препаратов болезнь проявлялась с новой силой, наступал рецидив. Рецидивирование заболевания, как правило, усугубляло общее состояние организма. Для кардинального решения проблемы язв достаточно часто применялось хируругичесоке лечение (особенно в случае осложненного течения заболевания).

Коренной переворот на взгляды о лечении произошел после 1983 года, после открытия H.pylori. Основной целью при лечении заболеваний, ассоциированных с инфекцией H.pylori, является эрадикация (полное уничтожение) микроорганизма с поверхности слизистой оболочки. При исчезновении H.pylori с поверхности желудка происходит репарация язвенного дефекта и восстановление структуры слизистой оболочки [12].

Так как хронические воспалительные заболевания верхних отделов пищеварительного тракта являются, по своей природе, полиэтиологическими, то в настоящее время сохраняют свою актуальность все те способы лечения, которые использовались и ранее: диетотерапия, повышение иммунореактивности организма, нормализация деятельности нервной системы.

Однако, для эффективного лечения гастроэнтерологических заболеваний, ассоциированных с хеликобактерной инфекцией, необходимо применение специфических антибактериальных препаратов, применение которых позволяет добиться эрадикации H.pylori. Учитывая ту экологическую нишу, которую занимают H.pylori, проводимая антибактериальная терапия должна отвечать некоторым требованиям, а именно:

1. используемые препараты должны эффективно воздействовать на микроорганизм;

2. быть устойчивыми к действию агрессивной кислой среды желудка;

3. способными проникать под слой желудочной слизи;

4. иметь локальное действие в области слизистой оболочки;

5. быстро выводиться из организма, не накапливаясь в других тканях и органах.

H.pylori, являясь микроаэрофилами, способны нормально функционировать и размножаться только находясь в привычной среде обитания - на поверхности слизистой оболочки под слоем слизи. Вне организма они крайне чувствительны практически к любому агрессивному воздействию (алкоголь, атмосферный воздух, антибактериальные препараты, действующие на грамотрицательную флору).

Однако желудочная слизь, изменения рН среды в просвете желудка и непосредственной близости от H. pylori во многом меняют действие лекарственных средств. Это условие значительно сужает круг препаратов, используемых для лечения пилорического хеликобактериоза. Проблема лечения пилорического хеликобактериоза у взрослых, по сведению некоторых авторов, решается назначением короткого курса (3-4 дня) комбинации антибиотиков в пределах максимально разрешенных доз [11, 23,31,32,36] что, однако, неприемлемо в педиатрии.

На заре "эпохи хеликобактериоза" в конце 80-х годов считалось, что для эффективного лечения хронических воспалительных заболеваний ВОПТ было достаточно использования одного препарата (монотерапия) или двойной терапии. Для этих целей обычно использовался метронидазол (трихопол) в сочетании с Де-нолом® или полусинтетическими антибиотиками пенициллинового ряда (ампициллин) в возрастных дозировках. Лечение составляло в среднем 14-28 дней и приводило к эрадикации у 70-80% детей. Однако, длительный курс лечения, широкое и не всегда оправданное назначение трихопола и антибиотиков при гастродуоденитах и язвенной болезни у детей и взрослых привело к тому, что уже к 1991 году использование одного или двух препаратов не вызывало эрадикацию. В 1992-1994 гг. наиболее эффективной являлась тройная схема лечения, включающая Де-нол, метронидазол (трихопол), амоксициллин в течение 10-14 дней и позволяющая достигнуть эрадикаци у 78,3% детей. Однако уже с середины 1994 года степень эрадикации от проводимой терапии снизилась, а реинфицирование у вылеченных ранее детей наступало через 1-4 месяца.

Это обуславливалось в первую очередь появлением новых штаммов микроорганизмов, устойчивых к используемым препаратам [36]. Как показали проведенные микробиологические исследования, проведенные в России, количество резистентных штаммов нарастает в геометрической прогрессии. Так, количество штаммов, резистентных к метронидазолу у взрослого населения России превысило 40%, что значительно выше среднеевропейского уровня [5].

Проведение микробиологических исследований у детей позволило выявить первично-резистентные штаммы H.pylori к метронидазолу. Так, у детей в 1996 г. они определялись в 21,7% из всех выделенных штаммов этого микроорганизма, а в 1997 - уже в 26,1%. В 1997 г. у 7,1% детей были впервые выявлены штаммы, резистентные к кларитромицину, а у 4,7% детей определялась полирезистентность как к метронидазолу, так и к амоксициллину [9]. После проведенного лечения, не приведшего к эрадикации H.pylori, резистентность к метронидазолу становится равной 90-100% [4].

Появление резистентных штаммов у детей может быть обусловлено несколькими причинами. В первую очередь это семейный фактор. Учитывая, что основным путем передачи инфекции является орально-оральный, дети могут получить штаммы, уже резистентные к антибиотикам, от родителей. Наличие в семье братьев или сестер более чем 2,6 раза повышало частоту обострений хронических заболеваний ВОПТ, ассоциированных с H.pylori-инфекцией у детей, после проведенной эрадикационной терапии, чем в семьях с одним ребенком.

Второй причиной появления резистентных штаммов является нарушение режима лечения. Современные схемы лечения являются непродолжительными по времени (7 дней), лекарственные препараты назначаются, как правило, два раза в день. Поэтому, при пропуске хотя бы одной таблетки эффективность лечения снижается минимум на 2,3%. Если же пропускается один день, то ожидаемая эффективность лечения снижается на 14,3%. Если же во время лечения эрадикация не достигается, появляются предпосылки для образования новых штаммов-мутантов, резистентных к применяемым препаратам. С другой стороны, удлинение сроков лечения может также способствовать появлению резистентных штаммов.

Третьим фактором появления резистентных штаммов является лечение других заболеваний у детей. Вопросы рациональной антибиотикотерапии наиболее остро встают в педиатрии. Детям нельзя назначать многие из тех препаратов, которые применяются у взрослых. Однако и те препараты, которые разрешены к применению у детей, зачастую используются неправильно. Необоснованное назначение сильнодействующих антибактериальных препаратов, изменение режимов приема и сроков лечения является мощным фактором развития резистентных штаммов H.pylori. Это происходит потому, что большинство антибактериальных препаратов принимается через рот. Если H.pylori, находящиеся у ребенка, каким-либо образом реагируют на данное лекарственное средство, то при их взаимодействии создаются благоприятные условия для развития резистентности.

Для эффективной борьбы с H.pylori, в том числе с резистентными штаммами необходимо назначать адекватную терапию, к которой хеликобактерии были бы чувствительны. Если в анамнезе больного имеется факт приема метронидазола или антибиотиков, использующихся в схемах эрадикационной терапии, то высок риск встречи с резистентными к этим препаратам штаммами. В этом случае, перед назначением лечения, следует провести микробиологическое исследование на чувствительность штаммов к различным препаратам. Другим вариантом ведения этих больных является назначение им таких схем, которые бы исключали применяемые ранее препараты, или, назначение четырехкомпонентных схем (квадротерапии), позволяющих в 80-90% добиваться эрадикации, несмотря на наличие резистентных штаммов [2].

Все препараты, входящие в схемы эрадикационной терапии и применяемые в настоящее время, можно разделить на несколько групп.

Препараты, влияющие на кислотообразующую функцию желудка.

К ним относятся широко используемые в настоящее время у взрослых и детей ингибиторы протонной помпы (PPI - Proton Pump Inhibitors) (Лосек® (омепразол), Контролок™ (пантопразол®). Эти препараты не обладают антихеликобактерной активностью. Их действие направлено на изменение рН желудка. Под воздействием ингибиторов протонной помпы снижается продукция соляной кислоты. Тем самым в антральном отделе рН защелачивается. При этом, вегетативные формы H.pylori, существующие на поверхности слизистой оболочки, защищая себя от воздействия кислоты аммиачной оболочкой, в щелочных условиях погибают под воздействием образованного ими же и не нейтрализованного кислотой аммиака. Происходит своеобразное "самоубийство" H.pylori. Те бактерии, которые сохранялись в фундальном отделе в виде кокков, при увеличении рН в желудке переходят в вегетативную форму и становятся доступными воздействию антибиотиков. Таким образом ингибиторы протонной помпы, не оказывая прямого влияния на H.pylori, создают условия для воздействия на них антибиотиков [27].

Омепразол:

1. контролирует дневную, стимулированную пищей и ночную секреции;

2. ингибирует продукцию соляной кислоты независимо от стимула, воздействующего на рецепторы париетальных клеток;

3. не вызывает развития толерантности;

4. быстро подавляет секрецию кислоты;

5. не вызывает синдром "рикошета";

6. позволяет осуществлять 24-часовой контроль за желудочной секрецией.

При использовании сочетания омепразола с рокситромицином, или кларитромицином, отмечается повышение биодоступности обеих групп препаратов, что увеличивает степень воздействия макролидов на H.pylori [18,19].

Другой группой препаратов являются препараты висмута.

В частности - Де-нол® - коллоидный субцитрат висмута. Этот препарат обладает вяжущим, цитопротективным, защитным эффектом. Образует на поверхности поврежденного эпителия слизистой оболочки тонкую защитную пленку. Де-нол® обладает выраженной активностью по отношению к H.pylori. Даже при монотерапии эффективность эрадикации составляет 30% [24]. Важным свойством Де-нола® является отсутствие у него антисекреторных и антикислотных свойств, препарат практически не влияет на рН в просвете желудка. При его использовании сохраняется бактерицидная функция желудочного сока, а после завершения лечения де-нолом не возникает феномена "рикошета" [1]. Следует отметить, что использование Де-нола замедляет процессы всасывания некоторых антибиотиков (тетрациклин, амоксициллин), способствуя, тем самым повышению их концентрации в желудочном содержимом - месте приложения при лечении пилорического хеликобактериоза [34]. К середине 90-х годов значение Де-нола® в лечении H.pylori инфекции несколько снизилось за счет появления новых эффективных групп антибиотиков, применения PPI. Однако в настоящее время наблюдается своеобразный ренессанс препаратов висмута, в связи с эффективностью их применения для борьбы с резистентными штаммами [13,21]. Современные рациональные схемы лечения, включающие в свой состав Де-нол® как базовый антихеликобактерный препарат, по своей эффективности не уступают схемам с включением PPI, а их совместное использование позволяет добиваться высокого уровня эрадикации микроорганизмов (более 85%) независимо от степени чувствительности H.pylori к антибиотикам [3].

Для проведения эрадикационной терапии используются кислотоустойчивые антибиотики, воздействующие на грамотрицательную аэробную и микроаэрофильную флору. В настоящее время в "стандартных" схемах широко используется полусинтетический производный пеницилинового ряда - амоксициллин (в частности - его форма в виде растворимых таблеток Флемоксин-солютаб®). Этот антибиотик устойчив в кислой среде желудочного содержимого, практически не влияет на микробиоценоз кишечника, разрешен к применению у детей различного возраста, выпускается в удобной, для четкого дозирования, форме. Несмотря на 16 летний опыт применения этого антибиотика в схемах эрадикационной терапии, тем не менее резистетнтность штаммов H.pylori к нему практически не развивается, что ставит этот препарат в первый эшелон антихеликобактерных средств [4, 17, 35]. Другой группой антибиотиков, широко используемых в эрадикационной терапии являются макролиды. Для лечения H.pylori чаще используются кларитромицин, рокситромицин или азитромицин. Эти антибактериальные препараты обладают высокими кислотоустойчивыми качествами, они активны по отношению к H.pylori. Из-за их широкого применения при лечении хеликобактериоза, в последнее время появились штаммы, резистентные к кларитромицину [20]. В настоящее время до конца не решен вопрос о наличии перекрестной резистности к макролидам [22]. При сочетании макролидов с ингибиторами протонной помпы значительно увеличивается биодоступность этих антибиотиков, что позволяет снижать дозировку и длительность курса терапии. Для лечения H.pylori инфекции более предпочтительно использовать один из представителей 14-членных макролидов - рокситромицин. Этот антибиотик высокоэффективен по отношению к H.pylori (по данным микробиологического исследования) [9]. Он активно накапливается в неизмененном виде в полиморфно-ядерных нейтрофилах, тем самым максимально приближаясь к области воздействия на H.pylori, выводится преимущественно через желудочно-кишечный тракт, не обладает какими-либо побочными эффектами, практически не влияет на микрофлору толстой кишки [25, 29].

Еще одной группой препаратов, широко использующихся для лечения инфекции H.pylori являются представители нитроимидазолов - метронидазол или тинидазол. Эти препараты начали широко использоваться для уничтожения H.pylori с момента его открытия. Однако длительно применение метронидазола в виде монотерапии или двойной терапии в сочетании с препаратами висмута, или антибиотиками, привели к тому, что резко возросло количество штаммов, резистентных к этому препарату. В настоящее время первичная резистентность к метронидазолу в разных странах составляет от 40% до 75% [4, 5, 14, 33, 35]. Для преодоления резистентности и достижения эффективных результатов лечения существует несколько вариантов. Одним из них является замена метронидазола на другие препараты, к которым H.pylori сохраняет чувствительность. Одним из них является фуразолидон - препарат нитрофуранового ряда. Это широко известное лекарственное вещество обладает активностью по отношению к H.pylori, кислотоустойчиво. Применяемые дозы фуразолидона для эрадикации H.pylori не вызывают выраженных побочных эффектов. В настоящее время многими авторами была показана высокая эффективность схем лечения, включающих в свой состав фуразолидон [15, 30].

В результате проведенного нами исследования было показано, что эрадикация наступает реже у детей, ближайшие родственники которых страдают различными хроническими воспалительными заболеваниями, или являются носителями H. pylori без каких либо клинических проявлений заболевания. Реинфицирование наступало на 12% чаще у детей, в семьях которых имелось 2 и более детей, чем в семьях с одним ребенком (р < 0,05). Кроме того, отмечается четкая тенденция зависимости состояния здоровья членов семьи, проживающих с больным ребенком и частотой рецидивирования у него основного заболевания верхних отделов пищеварительного тракта. При обследовании близких родственников детей, страдающих язвенной болезнью или хроническим гастродуоденитом, у 80% из них определяется наличие H.pylori. Более того, почти у 40% родителей этих детей, никогда ранее не предъявлявших жалобы на абдоминальные боли или явления диспепсии, при проведении эндосокпического исследования обнаруживались язвы луковицы двенадцатиперстной кишки ("немые язвы"). После проведения антихеликобактерной терапии (с подтвержденным микробиологически и морфологически фактом эрадикации) только больным детям, рецидивирование отмечалось у 53% детей в течение первого года. Если лечение получали все родственники, у которых определялся H.pylori, частота рецидивов язвенной болезни снижалась до 12% [10].

В 1987 г. Российской гастроэнтерологической ассоциацией и Российской группой по изучению H.pylori были приняты согласованные рекомендации по лечению инфекции H.pylori у взрослых [6]. В 1999 г. на 6-й конференции "Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей", после предварительного обсуждения, были приняты согласованные рекомендации, по лечению заболеваний, ассоциировнных с H.pylori у детей. В эти рекомендации вошли следующие комбинации препаратов, одобренные Европейской (EHPSG) и Российской (RHPSG) группами по изучению H.pylori:

1. Однонедельная тройная терапия с использованием блокаторов Н+-К+-АТФазы в стандартной дозировке 2 раза в день вместе с:

* метронидазолом (или тинидазолом)

* плюс рокситромицин (кларитромицин)

ИЛИ

* амоксициллином плюс

* рокситромицин (кларитромицин)

ИЛИ

* амоксициллин плюс

* метронидазол.

2. Однонедельная тройная терапия с препаратом висмута:

* препарат висмута (коллоидный субцитрат висмута*, или галлат висмута или субсалицилат висмута) вместе с:

* рокситромицином или амоксициллином

* плюс метронидазол или тинидазол

3. Однонедельная "квадро"-терапия, позволяющая добиться эрадикации штаммов Helicobacter pylori, устойчивых к действию известных антибиотиков.

Блокатор Н+К+АТФ-азы в стандартной дозировке 2 раза в день вместе с: препаратом висмута (коллоидный субцитрат висмута, или галлат висмута или субсалицилат висмута) вместе с:

рокситромицином (кларитромицином) плюс или тинидазол 500 мг 2 раза в день.

Перспективные схемы лечения, находящиеся в стадии исследования Российской группой по изучению H.pylori:

Схемы на основе препаратов висмута:

* Де-Нол (7 или 14 дней) + Фуразолидон + Амоксициллин 7 дней.

* Де-Нол (7 или 14 дней) + Фуразолидон 2р/д + Рокситромицин (Кларитромицин) 2р/д 7 дней.

Схемы на основе блокаторов Н+-К+-АТФазы:

* Лосек 2 р/д + Амоксициллин 2 р/д + рокситромицин 2 р/д 7 дней.

Указанные препараты следует использовать в возрастных дозировках

1. Коллоидный субцитрат висмута (Де-нол®) 4 мг/кг

2. Амоксициллин (Флемоксин-солютаб®) 25 мг/кг

(максимально - 1 г/сут)

Рокситромицин (Рулид®) 5-8 мг/кг

(максимально 300 мг/сут)

Кларитромицин (Клацид®) 7,5 мг/кг

(максимально 500 мг/сут)

3. Фуразолидон 10 мг/кг

Тинидазол 10 мг/кг

Метронидазол 40мг/кг

4. Омепразол (Лосек®) 0,5 мг/кг

Следует отметить, что ни одна из приведенных выше схем лечения не привела к 100% эрадикации, что может быть объяснено различными факторами, однако, эффективность рекомендуемых схем лечения в настоящее время составляет не менее 80%. Данные схемы не являются обязательным указанием к исполнению, а носят, скорее направляющий руководящий характер, которого стоит придерживаться.

Список литературы

инфекция клетка мембрана

1. Аруин Л.И.; Григорьев П.Я.; Исаков В.А.; Яковенко Э.П. /Хронический гастрит// Амстердам .- 1993.- с.330.

2. Иваников И.О. Клиническое значение преодоления резистентности H.pylori к антибиотикам // Мат. VIII тематической сессии Российской группы по изучению H.pylori .- Уфа.- 1999.- с.13-16.

3. Исаков В.А./ Коллоидный субцитрат висмута (Де-нол): новые данные о механизмах действия и перспективы применения при заболеваниях, ассоциированных с H.pylori // Мат. VIII тематической сессии Российскй группы по изучению H.pylori .- Н.-Н.- 1998.- с.11-14.

4. Кудрявцева Л.В. Динамика резистентности штаммов H.pylori у городского населения России в 1996-98 годах и ее клиническое значение // Мат. VIII тематической сессии Российскй группы по изучению H.pylori .- Уфа.- 1999.- С.23-26.

5. Кудрявцева Л.В.; Исаков В.А./ Ресистентность H.pylori к амоксициллину, кларитромицину и метронидазолу в России, и ее клиническое значение// Диагностика и лечение заболеваний ассоциированных с H.pylori / мат. II Межд симп. М.- 1999-с.17-18.

6. Рекомендации по диагностике Helicobacter pylori у больных язвенной болезнью и методам их лечения. Составители: В.А.Исаков, Т.Л.Лапина, П.Л.Щербаков, Л.В.Кудрявцева. - Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 1998. - №1. - с.105-107.

7. Свод узаконий и распоряжений правительства по санитарной части в Империи// С.-Петербург 1897.- выпуск II.- с.142-165.

8. Терапевтический справочник под ред. Рафалькес С.Б. // М.-Л. - 1942.- с.146-149.

9. Щербаков П.Л., Кудрявцева Л.В., Исаков В.А. и др. /Оценка первичной резистентности Helicobacter pylori к антибиотикам у детей в г. Москве за период с 1996 по 1997 гг. // Мат.V Всеросс. Съезда инфекционистов.- М.1998.- с.163.

10. Щербаков П.Л.; Филин В.А.; Кудрявцева Л.В. и др./ Лечение заболеваний желудочно-кишечного тракта, ассоциированных с инфекцией H.pylori// Мат. Конгресса педиатров России «Здоровый ребенок».-М.- 1999.- с.549

11. Atherton J.C.; Hudson N.; Kirk G.E.; et al.// Amoxycillin capsules with omeprazole for the eradication of Helicobacter pylori. Assessment of the importance of antibiotic dose timing in relation to meals // Aliment Pharmacol Ther.- 1994.- Oct. 8(5).- P. 495-8.

12. Blaser M. J. Ecology of Helicobacter pylori in the Human Stomach// J. Clin. Invest. Am Society for Clinical Investigation Volume 300, Number 4, August 1997, 759-762.

13. Forne M., Viver J.M., Esteve M. et al. Randomized clinical trial comparing two one-week triple-therapy regimens for the eradication of Helicobacter pylori infection and duodenal ulcer healing.- Am. J. Gastroenterol.-1998;93:35-8.

14. Garrido A., Lepe J.A., Guerrero F.J., Palomo S./ Eradication of Helicobacter pylori by triple therapy in ulcerous patients: the role of endoscopy and antibiotic sensitivity // Enferm. Infect. Microbiol. Clin., 16(10):471-3 1998 Dec.

Размещено на Allbest.ru