Сочетанное применение курортных факторов и гепатопротектора Эслидина у больных неалкогольной жировой болезнью печени

Размещено на http://www.allbest.ru/

Сочетанное применение курортных факторов и гепатопротектора эслидина у больных неалкогольной жировой болезнью печени

ВВЕДЕНИЕ

В последние годы возрос интерес к проблеме неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), что обусловлено высоким ростом заболеваемости данной патологией, последовавшим за увеличением частоты патологического ожирения среди населения промышленно развитых стран. В различных странах НАЖБП болеют 3-24% населения [В.Т. Ивашкин с соавт., 2009; S. Bellentani et al., 2010].

При морбидном ожирении НАЖБП встречается в 70-93% случаев [Е.И. Вовк, 2011; G. Bedogni et al., 2005]. По данным эпидемиологических исследований в странах Западной Европы и США на долю НАЖБП приходится до 69% хронических заболеваний печени [В.Я. Шварц, А.М. Ногаллер, 2011; G. Musso, R. Gambino, M. Cassader , 2010]. В России, с учетом высокой распространенности сахарного диабета 2 типа (более 2 млн. человек) и ожирения, число лиц, страдающих НАЖБП, также очень велико [О.М. Драпкина с соавт., 2010]. Актуальность изучения этой патологии обусловлена прогрессирующим течением с развитием фиброза у 5-10% пациентов [N.M. De Alwis, C.P. Day, 2008].

Ведущим этиологическим фактором НАЖБП является инсулинорезистентность. Снижение чувствительности тканей к инсулину сопровождается нарушением поступления в клетки глюкозы и повышением скорости липолиза в жировой ткани с накоплением в крови свободных жирных кислот (СЖК) [S. Petta, C. Muratore, A. Craxi, 2009]. Избыточное поступление СЖК в печень приводит к накоплению в ней триглицеридов и формированию жировой дистрофии гепатоцитов. В условиях стеатоза гепатоцитов развивается липотоксичность, усиливаются процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ) с последующим повреждением клеточных мембран и цитолизом [H. Malhi, G.J. Gores, 2008]. Продукты ПОЛ (альдегиды, кетоны, свободные радикалы и т.д.) оказывают прямое гепатотоксическое действие.

Своевременная терапия заболевания и исключение факторов риска способствует обратному развитию патологического процесса. В этом отношении актуальным представляется поиск новых методов коррекции жирового обмена и инсулинорезистентности.

Санаторно-курортное лечение (диетотерапия, питьевые минеральные воды, (МВ) углекислосероводородные ванны (УСВ), лечебная физкультура (ЛФК), активизирующее саногенетические процессы в организме путем влияния на регуляторные системы - гастроэнтеропанкреатическую, иммунную, нейроэндокринную, способно оказать значимое влияние на основные патогенетические звенья НАЖБП. Исследованиями ученых Пятигорского государственного НИИ курортологии [В.П. Демченко с соавт., 2011; Н.В. Ефименко с соавт., 2012] доказана высокая эффективность питьевых минеральных вод ессентукского типа в коррекции клинико-метаболических, гормональных нарушений при сахарном диабете и абдоминальном ожирении - ведущих факторах этиопатогенеза НАЖБП. Т.Е. Федорова и Н.В. Ефименко (1993-2011), Ю.С. Осиповым (2006) изучено влияние слабосульфидных вод, обладающих антиоксидантным действием, при курортном лечении хронических алкогольных гепатитов [, Н.В. Ефименко, 2011]. В то же время отсутствуют научные данные, обосновывающие применение природных физических факторов в лечении НАЖБП, не разработаны оптимальные лечебные комплексы для лечения на курортах Кавказских Минеральных Вод (КМВ) этой категории больных.

При медикаментозном лечении НАЖБП активно используются лекарственные средства, содержащие эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ). Эслидин, являясь комбинированным препаратом, нормализует все виды обмена веществ (жировой, белковый, углеводный). Его составные части (метионин и эссенциальные фосфолипиды) усиливают действие друг друга и, являясь источником экзогенных и эндогенных фосфолипидов, улучшают функциональное состояние клеток печени и оказывают защитный, гепатопротекторный эффект [О.М. Драпкина с соавт., 2010].

Исследования по комплексному применению природных лечебных факторов Ессентукского курорта и эслидина при НАЖБП с целью оптимизации усовершенствования лечебно-профилактических мероприятий послужили основанием для проведения настоящей работы.

Цель исследования. Разработка и научное обоснование применения маломинерализованных питьевых минеральных вод, углекислосероводородных ванн и гепатопротектора эслидина в комплексном санаторно-курортном лечении больных неалкогольной жировой болезнью печени.

Задачи исследования:

1.Исследовать в исходном состоянии особенности антропометрических, клинико-функциональных и метаболических показателей у больных неалкогольной жировой болезнью печени.

2. Изучить в сравнительном аспекте влияние различных лечебных комплексов с применением питьевой минеральной воды Ессентуки-Новая и углекислосероводородных ванн в нативном виде и их сочетания с приемом гепатопротектора Эслидина на основные клинические и параклинические показатели у больных неалкогольной жировой болезнью печени с целью выяснения эффективности и некоторых механизмов действия применяемых лечебных факторов.

3.Изучить отдаленные результаты комплексного курортного и медикаментозного лечения с применением гепатопротектора Эслидина у больных неалкогольной жировой болезнью печени.

4.На основании полученных результатов разработать новый метод санаторно-курортного лечения больных неалкогольной жировой болезнью печени.

Научная новизна работы. Впервые раскрыты механизмы саногенетического действия лечебных природных физических факторов в сочетании с лекарственным препаратом Эслидином при неалкогольной жировой болезни печени.

Доказана значимость повышения активности процессов липопероксидации, инсулинорезистентности, нарушений липидного обмена, гемодинамических расстройств в поддержании патологических изменений в гепато-билиарной системе, что явилось основанием для научного совершенствования схем лечения с дополнительным введением гепатопротектора Эслидина в комплекс восстановительных мероприятий.

Научно обоснована и показана эффективность применения гепатопротектора Эслидина в комплексном санаторно-курортном лечении больных неалкогольной жировой болезнью печени за счет активации саногенетических процессов, выраженного гепатопротекторного, антиоксидантного, гиполипидемического эффектов, способствующих улучшению состояния гепатобилиарной системы.

Практическая и теоретическая значимость научных результатов. Для практического здравоохранения разработана и внедрена в практику санаторно-курортных учреждений новая методика комплексной курортной терапии НАЖБП с применением гепатопротектора эслидина, позволяющая повысить эффективность лечения данной категории больных. Эти научные разработки дополнят медицинскую науку новыми теоретическими представлениями в области санаторно-курортной реабилитации неалкогольной жировой болезни печени.

Положения, выносимые на защиту:

1. У больных неалкогольной жировой болезнью печени определяются достоверно значимые нарушения липидного метаболизма, повышенная активность процессов липопероксидации и инсулинорезистентность.

2. Включение в лечебный комплекс с применением маломинерализованной питьевой минеральной воды Ессентуки-Новая и углекислосероводородных ванн гепатопротектора Эслидина повышает общую эффективность лечения на 20% за счет его выраженного гепатопротекторного, антиоксидантного, гиполипидемического эффектов.

3. Комплексное применение маломинерализованных питьевых минеральных вод, углекислосероводородных ванн и гепатопротектора эслидина при неалкогольной жировой болезни печени способствует редукции патологических симптомов, удлинению ремиссии заболевания и, тем самым, существенно повышает качество жизни данной категории больных.

Апробация работы и внедрение результатов исследования. Материалы работы доложены на III Международном конгрессе «Современные технологии реабилитации, санаторно-курортного лечения и оздоровления работающего населения, профессиональных больных и пострадавших от несчастных случаев на производстве» (Сочи, 2011), 13-14-м Международном Славяно-Балтийском научном форуме (Санкт-Петербург, 2011-2012), 17-18-й Российской Гастроэнтерологической Неделе (Москва, 2011-2012), научно-практической конференции «Актуальные вопросы практической медицины» (Лермонтов, 2012), Юбилейной научно-практической конференции Волгоградского медицинского клинического центра Федерального медико-биологического агентства «Актуальные вопросы медико-санитарного обеспечения химически опасных объектов» (Волгоград, 2012), Юбилейной научно-практической конференции Томского НИИ курортологии и физиотерапии Федерального медико-биологического агентства «Современные технологии санаторно-курортного лечения и медицинской реабилитации» (Томск, 2012), 10-ой научно-практической конференции врачей Карачаево-Черкесской республики с международным участием «Избранные вопросы практического и теоретического здравоохранения» (Черкесск, 2012), VII научно-практической конференции Юга России «Актуальные проблемы клинической иммунологии и аллергологии» (Пятигорск, 2012).

По материалам диссертации опубликовано 14 научных работ, из них 7 - в журналах, рекомендованных ВАК РФ; разработано 1 методическое пособие.

Внедрение в практику. Результаты проведенных исследований внедрены в практическую деятельность гастроэнтерологических отделений Ессентукской, Пятигорской и Железноводской клиник ФГБУ ПГНИИК ФМБА России, санаториев «Москва», «Исток», имени М.И. Калинина, «Центросоюз», «Юность» Ессентукского курорта.

Личный вклад автора. Автором определены цель и задачи настоящего исследования, разработаны методологические подходы к его выполнению.

Диссертант принимал непосредственное участие в наборе клинического материала, проведении процедур терапии и специальных методов исследования, статистической обработке полученного фактического материала, формулировке выводов, написании диссертации и автореферата, научных публикаций.

Объем и структура диссертационной работы. Диссертация изложена на 102 страницах, состоит из введения, 5 глав, обсуждения результатов, выводов, списка литературы, содержащего 201 источник (102 отечественных и 99 иностранных), иллюстрирована 20 таблицами и 6 рисунками.

Материалы и методы исследования

Диссертация выполнена согласно плану научно-исследовательских работ ФГБУ ПГНИИК ФМБА России на 2010-2013 гг.: «Разработка инновационных технологий сочетанного применения природных, преформированных физических факторов и фармакотерапии для профилактики, восстановительного лечения и реабилитации основных социально значимых и профессиональных заболеваний у контингента, подлежащего обслуживанию ФМБА России с целью улучшения показателей здоровья», а также согласно научному договору с ФГБУЗ «Волгоградский медицинский клинический центр» ФМБА России.

Диссертационная работа построена на принципах доказательной медицины, является рандомизированным контролируемым проспективным исследованием.

На базе гастроэнтерологического отделения филиала Ессентукская клиника ФГБУ ПГНИИК ФМБА России были проведены наблюдения 80 больных с НАЖБП в возрасте от 25 до 65 лет, средний возраст - 52,8 ± 4,5 лет. Большинство наблюдавшихся пациентов составили женщины (62,5%), мужчин было меньше (37,5%).

Всем больным в начале и в конце курса курортного лечения было проведено стандартное клинико-лабораторное обследование.

Антропометрическое исследование. Взвешивание пациентов производили на стандартизованных весах в легком белье, без обуви, в утренние часы (до завтрака). Индекс массы тела определялся в соответствии с рекомендациями ВОЗ (1998), как отношение массы тела в килограммах и квадрата роста в сантиметрах. Для определения типа ожирения и степени выраженности измеряли окружность талии (ОТ) в положении стоя, сантиметровой лентой на уровне середины расстояния между нижним краем 12-го ребра и вершиной гребня подвздошной кости. Окружность бедер (ОТ) измеряли сантиметровой лентой на уровне больших вертелов бедренных костей. Абдоминальное ожирение диагностировалось при ОТ > 80 см у женщин и > 94 см у мужчин.

Артериальная гипертония (АГ) определялась по критериям Третьего пересмотра рекомендаций ВНОК по диагностике и лечению артериальной гипертензии (2008). Для анализа использовались показатели систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД).

Уровень глюкозы в крови определялся глюкозооксидазным методом (3,5- 5,7 ммоль/л). Нарушение толерантности к глюкозе - при исследовании гликемической кривой после стандартной нагрузки глюкозой - 75 г в течение 120 минут. Результаты глюкозотолерантного теста оценивали по критериям, рекомендованным экспертами ВОЗ (1998). Нарушением толерантности к глюкозе считали повышение уровня гликемии через 2 часа после нагрузки в пределах ? 7,8 и <11,1 ммоль/л. Тест считали отрицательным, если через 2 часа нагрузки уровень глюкозы не превышал 7,8 ммоль/л.

Для оценки функционального состояния печени исследовались следующие показатели (нормативы даны в скобках): - аланин- и аспартатаминотрансфераза (АЛТ и АСТ) по Райтману и Френкелю (0,1-0,57 мколь/л и 0,1- 0,4 мколь/л); билирубин и его фракции по методу Йендрассика-Грофа (8,5 - 20,5 мкмоль/л); тимоловая реакция методом Колба (0 - 4 ед.); щелочная фосфатаза унифицированным методом по «конечной точке» (16,7 - 50,0 МЕ/л); гамма-глутамилтранспептидаза унифицированным методом по «конечной точке» (женщины 250 - 1100 нмоль/ сек.Чл, мужчины 167-1767 нмоль/ секЧл).

Состояние белкового обмена оценивали определением общего белка и белковых фракций на акустическом анализаторе биосфер БИОМ 1 (общий белок 60,0 - 85,0 г/л; альбумин 55,0 - 65 1%; глобулин б1 1,8 - 5,2 %; глобулин б 2 5,0 - 13,1%; глобулин в 7,9 - 13,6 %; глобулин г 10,0 - 19,0 %; коэффициент ал/гл 1,2 - 1,8 %).

Состояние липидного профиля оценивали определением общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП) на акустическом анализаторе биосфер БИОМ 1 (холестерин общий 3,0 - 5,2 ммоль/л; ХС ЛПВП 0,8 - 1,7 ммоль/л; коэффициент атерогенности 1,8 - 3,3; триглицериды общие 0,6 - 1,9 ммоль/л; в-липопротеиды 3,5 - 5,5 г/л; ХС ЛПНП 2,0 - 4,1 ммоль/л; ХС ЛПОНП 0,3 - 0,9 ммоль/л). Коэффициент атерогенности (КА) рассчитывали по формуле, рекомендованной А.Н.Климовым (1975): КА = (общий холестерин - ЛПВП) / ЛПВП.

Для оценки состояния перекисного окисления липидов (ПОЛ) в крови пациентов определяли уровень малонового диальдегида методом взаимодействия с тиобарбитуровой кислотой (2,2 -4,8 мкмоль/л) и каталазы методом Королюка (1998), основанный на способности перекисей образовывать с солями молибдена аммония стойкий окрашенный комплекс. Активность фермента рассчитывали с учетом разности оптических плотностей стандартной и опытной проб (16 - 22 мккат/л).

Уровень инсулина определялся иммуноферментным анализом промышленными наборами реактивов Accu-Bind Elisa Microwells (США). Кровь брали из локтевой вены утром натощак после 12-14 часового голодания. Значение показателя более 18 мкМЕ/л расценивали как гиперинсулинемию. Для оценки чувствительности к инсулину определяли индекс ИР по методу НОМА (Homeostasis Model Assessment), по формуле: глюкоза натощак (ммоль/л) Ч инсулин натощак (мк Ед/мл) / 22,5. Значение больше 2,27 расценивали как ИР.

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости с допплерографией сосудов печени проводили на аппарате УЗИ «Алока-3500»(Япония), определяли следующие показатели: пиковая систолическая скорость кровотока (Vps) - это максимальная скорость кровотока в систолу (норма -- 23,0 ± 4,0 см/с; по Митькову В.В., 2003); максимальная конечная диастолическая скорость кровотока (Ved) - максимальная величина скорости кровотока в конце диастолы (норма 14,0 ± 2,7 см/с); усредненная по времени средняя скорость кровотока (ТАV) - является результатом усреднения составляющих спектрального распределения за один или несколько сердечных циклов (норма 15,0 ± 2,8 см/с).

Для изучения динамики качества жизни использовали опросник SF-36 (The Short Form-36 -- неспецифический опросник для оценки качества жизни пациента, широко используемый при проведении исследований качества жизни в странах Европы и в США).

Методы лечения, использованные в работе

Лечение больных было комплексным и включало следующие составные факторы: щадяще-тренирующий режим двигательной активности с использованием лечебной гимнастики; лечебное питание с общей калорийностью до 1700 ккал/сут. (с физиологически сбалансированным содержанием белков, жиров и углеводов); внутренний прием углекислой хлоридно-гидрокарбонатно-сульфатно-натриево-кальциевой минеральной воды Ессентуки-Новая с минерализацией 2,5-3,5 г/л по традиционной методике по 3-3,5 мл/кг массы тела, в теплом виде, 3 раза в день за 30-40 минут до еды; общие углекислосероводородные ванны (УСВ) с концентрацией сероводорода 20 мг/л, температурой воды в ванне +36-37°С, продолжительностью процедуры 15 минут, на курс лечения 8-10 процедур через день.

Больные были разделены на 2 группы, рандомизированные по основным клиническим, функциональным и лабораторным показателям, при этом первая служила группой сравнения для второй.

? 1 группа (группа сравнения, 1 лечебный комплекс (ЛК), 40 человек) получала базисную курортную терапию, включающую санаторно-курортный режим, лечебное питание, лечебную физкультуру, питьевое лечение минеральной водой Ессентуки-Новая, углекислосероводородные ванны (на курс 8-10 процедур, через день);

? 2 группа (основная группа, 2 ЛК, 40 человек) в дополнение к базисному курортному лечению больные принимали гепатопротектор эслидин (по 2 капсулы 3 раза в день во время еды в течение 18-21 дней).

Интенсивность двигательной, питьевой и бальнеологической нагрузок дозировалась индивидуально с учетом особенностей течения основного и сопутствующего заболеваний, общего состояния организма. Терапевтическая тактика соответствовала научно обоснованным традиционным установкам, принятым на курортах КМВ.

Оценка отдаленных результатов. Изучение отдаленных результатов курортного лечения проводилось через 10 - 12 месяцев после курортного лечения. Для их учета применялись два метода: 1-й - обследование больных при повторном лечении с проведением тех же клинических и параклинических исследований (50%); 2-й - анкетный (50% пациентов), который заключался в рассылке специально разработанных анкет, заполняемых самим больным (субъективная симптоматика) и его лечащим врачом (данные объективного обследования). Результаты обследования сопоставлялись с таковыми при первичном поступлении, что позволяло оценить роль курортного лечения в общем комплексе мероприятий медицинской реабилитации больных НАЖБП.

Критерии оценки эффективности курортного лечения. Оценка эффективности курортного лечения больных НАЖБП проводилась комплексно, с учетом всех клинических и параклинических исследований. При этом оценкой «значительное улучшение» понималось полное исчезновение всех субъективных и объективных признаков, нормализация большинства биохимических показателей и данных инструментальных исследований; «улучшение» означало благоприятную динамику большинства из них; «незначительное улучшение» - положительную динамику некоторых показателей. Оценка «без перемен» ставилась в тех случаях, когда не обнаруживалось благоприятной динамики течения патологического процесса. Оценкой «ухудшение» характеризовались случаи, когда происходило ухудшение ведущих показателей, свидетельствующих о функциональном состоянии гепатобилиарной системы.

Статистическая обработка материала осуществлялась на персональном компьютере с применением пакета программ «STATISTICA» версия 6,0 (США методом вариационного и корреляционного анализа). Рассчитывали среднее арифметическое значение (М), стандартное отклонение (m), коэффициент корреляции Пирсона (r). Достоверность различий (р) определяли по t-критерию Стьюдента-Фишера. Результаты представляли в виде М±m. Статистический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05.

Полученные этими методами результаты позволили изучить в сравнительном аспекте различные методы курортной терапии и предложить оптимальный комплекс лечебных мероприятий у лиц страдающих НАЖБП.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Из 80 наблюдаемых нами пациентов 55 (68,8%) было со стеатогепатитом и 25 (31,3%) - со стеатозом печени. Мужчин было 30 (37,5%), женщин - 50 (62,5%). Длительность заболевания составила от 3 до 10 лет. Все больные (100%) страдали абдоминальным ожирением I и II степени (средняя масса тела - 96,8±2,3 кг при среднем росте 164,8±1,06 см, индекс массы тела - 34,6±0,5), у 77 больных (96,3%) имелась гипертоническая болезнь I и II степени, у 18 пациентов (22,5%) - нарушенная толерантность к глюкозе.

Клиническая симптоматика НАЖБП имела полиморфный характер. Ведущими синдромами были: болевой (у 70% больных), диспепсический (у 85% больных) и астеноневротический (у 77,5% больных). Боли локализовались в правом подреберье, в большинстве случаев ноющие или в виде тяжести. Для диспепсического синдрома более характерными были жалобы на горечь во рту, особенно по утрам (63,7%), тошноту (56,3%), тяжесть в эпигастрии после еды (85%), отрыжку (71,3%). Кроме того, многие больные отмечали вздутие живота (66,3%), нарушения стула в виде запоров (67,5%) или поносов (20%).

Существенное место в субъективной картине болезни занимали явления астено-невротического синдрома в виде общей слабости (56,3%), раздражительности (51,3%), повышенной утомляемости (36,3%). Несколько реже встречались расстройства сна (28,8%), головные боли (18,3%), головокружения (10%).

При объективном исследовании отмечалась пальпаторная болезненность в правом подреберье (61,3%), в области эпигастрия (70%), в левом подреберье (22,5%), по ходу кишечника (9,6%), гепатомегалия (82,5%), спленомегалия (5%).

По данным биохимических исследований выявлены: гипербилирубинемия (31,3%), повышенный уровень АСТ, АЛТ (31,3%), ГГТП (33,8%), тимоловой пробы (68,3%). Исследование показателей липидного обмена выявило дислипидемию в виде повышения уровней общего ХС (93,8%), ХС ЛПНП (76,3%), ХС ЛПОНП (71,3%), триглицеридов (88,5%), а также относительно низкий уровень ХС ЛПВП (48,8%). Выявлена прямая корреляция между уровнем АЛТ и концентрацией триглицеридов и липопротеидов низкой плотности: r=0,59±0,21; р<0,05, что свидетельствует о влиянии дислипидемии на прогрессирование воспаления и, в частности, цитолитического синдрома.

При оценке состояния перекисного гемостаза в нашем исследовании выявлено увеличение уровня малонового диальдегида в сыворотке крови до 5,19±0,24 ммоль/л у 30 (75%) пациентов 1-ой группы и до 5,22±0,23 ммоль/л у 32 (80%) во второй (при норме не более 4,5 ммоль/л). При этом наблюдалось снижение антиоксидантной активности липидов в виде уменьшения уровня каталазы у 28 (70%) пациентов 1-ой группы до 11,18±0,54 мккат/л (р<0,01) и у 30 (75%) второй группы до 11,14±0,56 мккат/л (р<0,01) (при норме не менее 16,0 мккат/л).

Определение параметров инсулинорезистентности в настоящем исследовании выявило ее нарушения у 73 (91,3%) больных: уровень базального инсулина в сыворотке крови исследуемых достигал 21,6±1,7 мкМЕ/мл и 20,8±1,6 мкМЕ/мл в 1 ЛК и 2 ЛК соответственно (р<0,05); повышение индекса инсулинорезистентности HOMA-IR в 1-ой группе наблюдалось у 82,5% больных (до 4,94±0,27; р<0,05) и у 87,5% пациентов во 2-ой группе (до 4,92±0,28; р<0,05).

При УЗИ у 80% обследуемых наблюдалась гепатомегалия и у 100% - диффузные изменения в печени, характерные для жировой дистрофии или стеатогепатита. Допплерография сосудов печени выявила нарушения внутрипеченочной гемодинамики у 32,5% больных. Так, пиковая систолическая скорость кровотока в портальной вене была снижена в 1-ой группе до 16,3±1,3 см/с, во 2-ой - до 16,5±1,4 см/с в 32% случаев. Максимальная конечная диастолическая скорость кровотока также была снижена до 10,3±0,8 см/с у 30% пациентов контрольной группы и до 10,2±0,7 см/с у 32,5 % больных 2-ой группы.

Проведенное психологическое тестирование посредством использования опросника SF-36 показало значительное снижение по всем шкалам. Так, физический компонент здоровья составил 56,9±6,0 балла при норме 69,9±6,3 балла (р<0,03). Психологический компонент здоровья составил 53,6±6,0 балла при норме 68,0±7,1 балла (р<0,03).

Полученные результаты. После проведенного лечения у большинства пациентов отмечалась положительная динамика показателей, характеризующих функциональное состояние гепатобилиарной системы, а также общее состояние больных. В обеих группах наблюдалось улучшение клинико-антропометрических показателей (исчезновение или уменьшение болевого, диспепсического и астенического синдромов, снижение массы тела, ИМТ). Однако при сравнительной оценке двух ЛК выявлено, что положительная динамика основных клинических показателей, характеризующих патологический процесс, была более выражена в группе больных, получавших в комплексе курортного лечения гепатопротектор эслидин.

Уменьшение или исчезновение болевого синдрома наблюдалось у 93,1% больных 2-ой группы против 66,7 % во 1-й (р_1-2<0,05); снижение диспепсических проявлений с большей частотой также отмечено при использовании 2 ЛК: 92% против 69,7% (р_1-2<0,05). Астеноневротические расстройства лучше всего поддавались лечению также во 2-ой группе - у 90,9% больных против 74,2% в 1-ой группе (р_1-2<0,05). В целом, у больных получавших в дополнение к базисному лечению гепатопротектор эслидин, динамика клинических симптомов была более выраженной на 18-20% (р<0,05).

Также динамична была и объективная симптоматика: болезненность при пальпации печени к концу курортного лечения отмечалась у 8 из 30 больных 1-ой группы (улучшение - 73,3%), тогда как при дополнительном назначении эслидина (2 группа) - всего у 2 из 31 больного (улучшение - 93,5%). Гепатомегалия, наблюдавшаяся у 34 (85%) и 32 (80%) пациентов в 1 ЛК и 2 ЛК соответственно, после лечения уменьшилась у 91,2% больных во 2 ЛК против 71,9% в 1 ЛК (р_1-2<0,05). Преимущество 2 ЛК в данном случае можно объяснить выраженными гепатопротекторными и антиоксидантными эффектами эслидина [О.М. Драпкина с соавт., 2010].

Одновременно с улучшением клинической картины заболевания у больных со статистической достоверностью улучшились биохимические показатели, характеризующие функциональное состояние печени, что также подтверждает позитивное влияние применявшихся нами курортных факторов и гепатопротектора эслидина. Так, уровень АЛТ во второй группе снизился с 0,75±0,05 до 0,42±0,05 мкмоль/л (р<0,01) у 11 пациентов из 13 (84,6%), а уровень АСТ с 0,67±0,04 до 0,37±0,04 мкмоль/л (р<0,01) у 11 из 12 (91,6%) пациентов. При применении контрольного комплекса динамика была не столь выражена: уровень АЛТ снизился с 0,78±0,04 до 0,67±0,04 мкмоль/л (р<0,05) у 8 из 12 больных (66,7%), а уровень АСТ - с 0,66±0,05 до 0,51±0,05 мкмоль/л (р<0,05, р_1-2<0,05) у 8 из 11 пациентов (72,7%). У 10 больных из 12 второй группы (83,3%) с гипербилирубинемией отмечено снижение уровня билирубина с 24,0±1,4 до 16,2±1,0 мкмоль/л (р<0,01) против 9 из 13 в контроле (69,2%) - с 22,7±1,3 до 19,3±1,2 мкмоль/л (р<0,05, р_1-2<0,05). Уровень тимоловой пробы уменьшился к концу лечения у 93,3% больных, получавших 2 ЛК - с 6,76±0,25 до 3,85±0,25 ед. (р<0,01) против 69,2% больных 1-ой группы - с 6,53±0,25 до 5,26±0,24 ед. (р<0,01, р_1-2<0,05). Повышенный уровень ГГТП снизился у 12 из 13 пациентов 2-ой группы (92,3%) - с 1524±119,5 до 1019±90,5 нмоль/л (р<0,05) и у 10 из 14 пациентов 1-ой группы (71,4%) - с 1527±126,8 до 1315±112,3 нмоль/л (р >0,05, р_1-2<0,05).

Анализ динамики показателей липидного обмена также выявил, что нормализация повышенных уровней общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой и очень низкой плотности достоверно чаще наблюдалась при применении 2 ЛК (табл. 1).

Таблица 1. Динамика биохимических показателей у больных неалкогольной жировой болезнью печени в зависимости от применяемого ЛК

Примечание: в числителе показатели до лечения, в знаменателе - после лечения; * - p<0,05; ** - p<0,01.

В отношении коррекции показателей липопероксидации (рис. 1) также отмечается преимущество лечебного комплекса с применением гепатопротектора эслидина: повышенный уровень малонового диальдегида в сыворотке крови снизился у 80% 1-ой группы больных с 5,19±0,24 до 4,43±0,23 мкмоль/л (р<0,05) и у 93,8% больных 2-ой группы - с 5,22±0,23 до 3,73±0,19 мкмоль/л (р<0,01, р_1-2<0,05), а сниженная концентрация каталазы увеличилась у 85,7% больных контрольной группы с 11,18±0,54 до 16,8±0,93 мккат/л (р<0,05) и у 93,3% больных основной - с 11,14±0,56 до 20,21±0,89 мккат/л (р<0,01). Отсутствие достоверности различия по частоте объясняется выраженным антиоксидантным действием сульфидных вод, что подтверждено исследованиями Н.В. Ефименко с соавт. (2006-2013).

Рисунок 1. Сравнительная эффективность улучшения показателей перекисного гомеостаза у больных неалкогольной жировой болезнью печени в зависимости от применяемого лечебного комплекса (по частоте).

Положительные результаты получены и при анализе показателей инсулинорезистентности (рис. 2): отмечено снижение концентрации инсулина у больных с гиперинсулинемией с 21,6±1,7 до 17,5±1,4 мкМЕ/мл при применении 1 ЛК (р<0,05) и с 20,8±1,6 до 15,2±1,3 мкМЕ/мл - при использовании 2 ЛК (р<0,01, р_1-2>0,05). Уменьшение индекса НОMA-IR, указывающее на повышение чувствительности периферических тканей к инсулину, наступило у 80% больных, получавших 2 ЛК, и снизилось с 4,92±0,28 до 3,88±0,26 (р<0,01). В 1-ой группе пациентов снижение HOMA-IR произошло в 72,7% случаев с 4,94±0,27 до 4,04±0,26 (р<0,05, р_1-2>0,05). Отсутствие статистически достоверных различий в динамике показателей инсулинорезистентности свидетельствует о выраженном гормономодулирующем действии питьевых минеральных вод, что согласуется с литературными данными [Л.А. Ботвинева с соавт., 2008-2013].

Рисунок 2. Сравнительная эффективность улучшения показателей инсулинорезистентности у больных неалкогольной жировой болезнью печени в зависимости от применяемого лечебного комплекса (по частоте).

Анализ результатов допплерографии сосудов печени показал значительное улучшение показателей портальной гемодинамики в результате курортного лечения практически у всех больных: пиковая систолическая скорость кровотока в портальной вене увеличилась с 16,3±1,3 до 20,9±1,4 см/сек. (р<0,05) и с 16,5±1,4 до 22,8±1,6 см/сек. (р<0,01, р_1-2>0,05) в 1 ЛК и 2 ЛК соответственно; максимальная конечная диастолическая скорость кровотока повысилась с 10,3±0,8 до 14,5±1,1 см/сек. (р<0,01) в 1-ой группе (75%) и с 10,2±0,7 до 15,2±1,1 см/сек. (р<0,01, р_1-2>0,05) во 2-ой группе (83,3%); усредненная по времени средняя скорость кровотока улучшилась у 72,7% пациентов, получавших 1 ЛК - с 11,5±0,9 до 15,2±1,3 см/сек. (р<0,05) и у 83,3% больных во 2 ЛК - с 11,3±0,9 до 16,3±1,4 см/сек. (р<0,01, р_1-2>0,05). При этом во второй группе частота улучшения была на 8-10% выше, что можно объяснить дополнительным применением эслидина. Компоненты эслидина - метионин и эссенциальные фосфолипиды, усиливая действие друг друга, демонстрируют высокий гепатопротективный эффект, обеспечивают более быструю нормализацию клинических показателей, раннюю положительную динамику показателей цитолиза и липидного спектра крови, восстановление структуры печени [А.О. Буеверов, П.О. Богомолов, 2006], что подтверждается проведенным в настоящем исследовании корреляционным анализом: улучшение печеночной гемодинамики четко коррелировало с уменьшением степени тяжести НАЖБП.

Общая эффективность лечения больных неалкогольной жировой болезнью печени составила в 1 ЛК - 70%, во 2 ЛК - 87,5% (р_1-2<0,05).

Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют о благоприятном влиянии комплексной курортной терапии при НАЖБП, при этом преимущество основного комплекса объясняется взаимопотенцирующим влиянием природных лечебных факторов и гепатопротектора эслидина и их благоприятным воздействием на все звенья этиопатогенеза метаболических и билиарных нарушений у больных с неалкогольным поражением печени.

В целом, суммация позитивных лечебных эффектов природных лечебных факторов и эслидина способствует активации саногенетических и адаптационных процессов, приводит к достоверному повышению общей эффективности курортного лечения больных с НАЖБП.

Результаты проведенных нами исследований убедительно подтверждают тот факт, что включение в систему медицинской реабилитации санаторно-курортного этапа (диетотерапия, питьевые минеральные воды, углекислосероводородные ванны, лечебная физкультура) эслидина целесообразно. Данный препарат оказывает активизирующее саногенетические процессы действие путем влияния на регуляторные системы, а также он способен оказать значимое влияние на основные патогенетические звенья НАЖБП. Гепатопротекторный эффект ЭФЛ хорошо известен, в том числе благодаря работам российских исследователей [О.М. Драпкина с соавт., 2010]. Патогенетические основания реализации данного эффекта связаны с тем, что регенераторные свойства печени предопределяют способность производить новые клеточные мембраны, которые на 65% состоят из фосфолипидов. ЭФЛ, применяемые в медицинской практике, по своему строению близки эндогенным ФЛ, однако превосходят их по действию благодаря высокому содержанию полиненасыщенных жирных кислот (>70%: восстанавливают структуры клеточных мембран гепатоцитов и ингибируют перекисное окисление липидов, обладая антиоксидантным действием; нормализуют метаболизм липидов печени, являясь структурными и функциональными элементами липопротеинов; стабилизируют состав желчи; улучшают реологические свойства крови, снижая агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, улучшая микроциркуляцию. Кроме нормализующего влияния на состав клеточных мембран, ЭФЛ улучшают функции рецепторов, в том числе инсулиновых; увеличивают активность липопротеинлипазы, повышающей внутрисосудистое расщепление хиломикронов и ЛПОНП, и лецитин-холестеринацилтрансферазы, участвующей в эстерификации ХС в составе ЛПВП [Ю.О. Шульпекова, 2012].

Анализ отдаленных результатов исследования показал, что в послекурортном периоде в обеих группах больных наблюдалась положительная динамика, то есть достигнутый на курорте терапевтический эффект в подавляющем большинстве случаев продолжал сохраняться. Из опроса больных было выяснено, что хорошее самочувствие - отсутствие болей, диспепсических явлений, сохранение полной трудоспособности в послекурортном периоде наблюдалось у 53 больных (85,5%), т.е. у большинства. Однако терапевтический эффект в отдаленный сроки после курортного лечения, в определенной степени, зависел от примененного ЛК. При сравнительной оценке стойкости достигнутого на курорте терапевтического эффекта было выявлено преимущество 2 ЛК. Длительность ремиссии до 7-12 месяцев сохранялась при назначении 2 ЛК у 32 из 40 (80%) больных, а при применении 1 ЛК - у 25 (62,5%) больных. Неменьшее значение курортная терапия имела и в трудовой реабилитации больных с НАЖБП. Анализ материала показал, что в послекурортном периоде достоверно частота обострений заболевания уменьшилась в 1,7 раза, а их продолжительность сократилась в 2 раза. В связи с этим достоверно уменьшилось число больных, пользовавшихся освобождением от работы, в 1,9 раза и сократилось число дней нетрудоспособности на одного больного в 2,3 раза (табл. 2).

Таблица 2. Продолжительность временной нетрудоспособности в среднем на одного человека за один год до и после курортного лечения в зависимости от применяемого лечебного комплекса

Эффективность последействия терапии зависела от применяемого ЛК: у лиц, получавших комплексную курортную терапию в сочетании с эслидином, длительность терапевтического эффекта более 6 месяцев наблюдалась в 1,5 раза чаще (р_1-2<0,05). Так, большинство клинических симптомов в отдаленные сроки выявлялось со статистической достоверностью реже, чем до курортного лечения. Это касалось всех ведущих клинических показателей. К концу года отмечено исчезновение или уменьшение болей в правом подреберье и эпигастрии (83,7%), диспепсических симтомов (80,8%), астеноневротических проявлений (80,4%). У 44,9% пациентов отмечено незначительное уменьшение размеров печени, у 55% больных гепатомегалия сохранялась на прежнем уровне и ни у одного пациента не наблюдалось увеличения печени выше исходных размеров. Кроме отмеченной симптоматики, положительной была и динамика АД. У 44 из 62 больных (71%) определялись снижение и нормализация повышенного АД. Следует отметить положительную динамику массы тела больных, что имеет большое практическое значение, поскольку висцеральное ожирение является основным пусковым фактором метаболического синдрома и НАЖБП. По нашим данным у 46 больных (74,2%) сниженная масса тела в результате курортной терапии продолжала снижаться в течение последущего года или сохранялась такой же, как при выписке, у 8 (12,9%) пациентов масса тела была больше чем при выписке, но не достигла первоначального уровня, у 6 (9,7%) пациентов масса тела возвратилась к прежнему уровню и только у 2 (3,2%) больных, не соблюдавших диетические рекомендации, наблюдалось увеличение массы тела выше исходного значения. В целом, по отдаленным результатам отмечена тенденция снижения средней массы тела у больных НАЖБП с 94,7±1,3 кг до 92,5±1,2 кг (p>0,05).

Благоприятные сдвиги в послекурортном периоде у пациентов, получавших комплексную курортную терапию с эслидином, произошли и в показателях, характеризующих функциональное состояние печени (табл. 3). Так, обследование больных, поступивших в клинику в отдаленные сроки, показало уменьшение числа лиц с отклонениями показателей функциональной способности печени. В первую очередь, это касалось снижения частоты отклонения показателей аминотрансферазной активности крови, характеризующих цитолитический синдром: по данным АЛТ с 30% до 20% и АСТ - с 22,5% до 15% и снижения их уровня - соответственно на 20,8% и 21,1%. Улучшились показатели, характеризующие мезенхимально-воспалительный синдром (осадочные пробы): так, частота повышенной тимоловой пробы снизилась с 40% до 27,5%, а уровень -- на 19%. То же самое можно сказать о показателях холестатического синдрома (повышенные уровни билирубина и ГГТП), частота и уровень которых снизились соответственно на 20% и на 10%. Как видно из табл. 3, положительная динамика показателей печеночных проб отмечалась примерно с одинаковой частотой в обеих группах с некоторым преимуществом 2 ЛК по уровням отклонения. Важное значение имел анализ сдвигов показателей липидного обмена и, главным образом, гипертриглицеридемии. Исследования показали, что частота гипертриглицеридемии при повторном поступлении больных в клинику по сравнению с первоначальными данными уменьшилась с 82,5% до 67,5%, а ее уровень достоверно снизился на 15%.

Таблица 3. Динамика биохимических показателей в отдаленные сроки лечения в зависимости от применяемого лечебного комплекса

Примечание: в числителе - показатели по уровню, в знаменателе - по частоте; * - достоверность различия показателей p<0,05, ** - p<0,01.

Особое внимание нами было уделено процессам перекисного окисления липидов, а именно, степени выраженности активности по уровню содержания в сыворотке крови МДА. Обследование показало, что уровень МДА при повторном поступлении больных в клинику по сравнению с первым их поступлением снизился на 17% (с 5,22±0,23 до 4,32±0,22 ммоль/л (p<0,01). Проведенный корреляционный анализ показал, что между динамикой уровней малонового диальдегида и ТГ имеется четкая связь: однонаправленные сдвиги, т.е. снижение уровня этих показателей, выявлялись почти с одинаковой частотой (соответственно на 17% и 15%; r=+0,67, р<0,001).

При применении только бальнеотерапии динамика показателей липидного обмена и перекисного гомеостаза была достоверно ниже.

В целом, проведенный нами анализ отдаленных результатов курортной терапии больных НАЖБП свидетельствует о высокой эффективности санаторно-курортного лечения и улучшении медицинской и трудовой реабилитации данной категории пациентов. Результирующим является улучшение показателей качества жизни: при применении 2 ЛК с использованием гепатопротектора эслидина отмечалось достоверное преимущество по отношению к 1 ЛК (р_1-2<0,05), в этой группе достигнутый после курса лечения положительный эффект сохранился в 84,2% случаев, при применении традиционной бальнеотерапии - всего в 66,7% случаев. Проведенный корреляционный анализ показал, что улучшение показателей анкетирования по SF-36 сопровождалось уменьшением выраженности болевого (г=-0,61, р<0,001) и астеноневротического (г=-0,64, р<0,001) синдромов, значительным улучшением функционального состояния печени по данным АЛТ, АСТ, билирубина, холестерина (соответственно г=-0,58, р<0,001; г=-0,61, р<0,001; г=-0,59, р<0,001; г=-0,57, р<0,001).

ВЫВОДЫ

У больных неалкогольной жировой болезнью печени в числе основных патогенетических механизмов установлены: инсулинорезистентность (100%), дислипидемия в виде гиперхолестеринемии (93,8%), гипертриглицеридемии (88,6%), снижения уровня липопротеидов высокой плотности (50%) и повышения уровня липопротеидов низкой и очень низкой плотности (76,3%); нарушения перекисного гомеостаза в виде повышенной концентрации малонового диальдегида (77,5%) и сниженной концентрации каталазы (72,5%), нарушения печеночной гемодинамики (32,5%). Эти нарушения прямо коррелируют с тяжестью и длительностью патологического процесса, качеством жизни, а их взаимосвязи свидетельствуют о сопряженности гемодинамических и метаболических параметров в прогрессировании неалкогольного стеатогепатита.

Комплексная курортная терапия неалкогольной жировой болезни печени с включением питьевой минеральной воды Ессентуки-Новая и углекислосероводородных ванн приводит к достоверному регрессу клинической симптоматики (70,6%), снижению избыточной массы тела в среднем на 2,2±0,15 кг (70%), улучшению функциональных проб печени (69,4%), внутрипеченочной гемодинамики (67%), уменьшению дислипидемии (72%), инсулинорезистентности (73%) и нормализации перекисного гомеостаза (80%). Общая эффективность курортного лечения при этом составляет 70%.

Включение гепатопротектора эслидина в комплекс санаторно-курортного лечения при неалкогольной жировой болезни печени существенно потенцирует воздействие бальнеофакторов и повышает общую эффективность реабилитации на 17,5% за счет суммации и взаимопотенцирования их метаболического, антиоксидантного, мембраностабилизирующего и гиполипидемического действия. Такое назначение лечебных факторов приводит к коррекции основных патогенетических механизмов при данной патологии, что подтверждается значительным улучшением клинических симптомов (91,8% против 70,6% в группе сравнения (р_1-2<0,05); показателей цитолитического (соответственно у 89,9% и 72,7% (р_1-2<0,05), холестатического (соответственно у 90,7% и 69,2% (р_1-2<0,05) и мезенхимально-воспалительного (соответственно у 92,8% и 71,4% (р_1-2<0,05) синдромов; нормализации липидного обмена (соответственно у 90,4% и 72% (р_1-2<0,05); снижению активности процессов липопероксидации (соответственно у 93,8% и 80% (р_1-2<0,05), улучшению печеночной гемодинамики (соответственно у 83,8% и 72,4% (р_1-2<0,05). Полученные результаты свидетельствуют о выраженной патогенетической направленности и эффективности предложенной медицинской технологии санаторно-курортного лечения данной категории больных.

Результаты отдаленных наблюдений подтверждают благоприятную роль курортных факторов в медицинской и трудовой реабилитации больных неалкогольной жировой болезнью печени. В послекурортном периоде частота рецидивов снизилась в 1,7 раз, их продолжительность сократилась в 2 раза, а общее число дней временной нетрудоспособности уменьшилось в 2-2,5 раза. Эффективность последействия зависела от применяемого лечебного комплекса: у лиц, получавших комплексную курортную терапию в сочетании с эслидином, длительность терапевтического эффекта более 6 месяцев наблюдалась в 1,6 раза чаще. Результирующим является значительное улучшение показателей физического и психологического компонентов здоровья по данным опросника SF-36 у 84,2% больных против 66,7% в группе сравнения (р_1-2<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При неалкогольной жировой болезни печени рекомендуется наряду с определением показателей печеночного метаболизма исследование параметров инсулинорезистентности (глюкоза и инсулин сыворотки крови, индекс инсулинорезистентности), перекисного гомеостаза по показателям малонового диальдегида и каталазы, липидного обмена с определением общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов высокой плотности, липопротеидов низкой и очень низкой плотности, ультразвуковое исследование органов брюшной полости с допплерографией сосудов печени.

С целью оптимизации санаторно-курортного лечения больным с неалкогольной жировой болезнью печени на фоне лечебного питания (диета №5 общей калорийностью до 1700 ккал/сут. с физиологически сбалансированным содержанием белков, жиров и углеводов), лечебной физкультуры целесообразно назначать:

? питьевые минеральные воды типа Ессентуки-Новая из расчета 3-3,5 мл/кг массы тела, в теплом виде, 3 раза в день за 30-40 минут до еды;

? общие углекислосероводородные ванны с температурой воды в ванне +36-37°С, продолжительностьюпроцедуры 15 минут, на курс лечения 8-10 процедур;

? гепатопротектор эслидин по 2 капсулы 3 раза в день во время еды в течение 18-21 дней.

Предлагаемый метод лечения больных с неалкогольной жировой болезнью печени может быть использован в санаторно-курортных учреждениях и реабилитационных центрах терапевтического и гастроэнтерологического профиля.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Бабякин, А.Ф. Комплексное применение питьевых минеральных вод и гепатопротекторов в восстановительном лечении больных неалкогольным стеатогепатитом. / А.Ф. Бабякин, З.В. Мецаева, Т.Е. Федорова, М.Х. Ортабаева. // Цитокины и воспаление. - 2011. - № 2. - С. 93-94.

2. Ефименко, Н.В. Восстановительное лечение больных неалкогольной жировой болезнью печени на курорте. / Н.В. Ефименко, Т.Е. Федорова, М.Х. Ортабаева // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колонопроктологии. - 2011. - №5. - С. 84.

3. Ефименко, Н.В. Комплексная курортная терапия неалкогольной жировой болезни печени с применением питьевых минеральных вод ессентукского типа. / Н.В. Ефименко, Т.Е. Федорова, В.В. Козина // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2011. - №2-3. - С. 30.

4. Бабякин, А.Ф. Динамика секреции инсулина и адипокинов у больных неалкогольной жировой болезнью печени под влиянием курортной терапии с применением минеральной воды «Ессентуки-Новая» / А.Ф. Бабякин, Т.Е. Федорова, Н.В. Ефименко, М.Х. Ортабаева // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2012. - № 2-3. - С. 5.