Размещено на http://www.allbest.ru/

Фармакодинамика карбапенемов: повышение эффективности и снижение затрат

Белобородов В.Б.

Введение

Проблема резистентности нозокомиальной флоры является глобальной. Неблагоприятные тензенции роста резистентности отмечаются во всех странах мира, причем актуальность отдельных микроорганизмов может существенно варьировать [1-3]. Одним из факторов преодоления резистентности могла бы быть разработка новых антибиотиков, однако в ближайшие 5-10 лет, по-видимому, появления принципиально новых антибактериальных препаратов ждать не приходится. Поэтому очень важным становится оптимизация применения уже имеющихся антимикробных препаратов.

Проблема резистентности нозокомиальной флоры является глобальной. Неблагоприятные тензенции роста резистентности отмечаются во всех странах мира, причем актуальность отдельных микроорганизмов может существенно варьировать [1-3]. Одним из факторов преодоления резистентности могла бы быть разработка новых антибиотиков, однако в ближайшие 5-10 лет, по-видимому, появления принципиально новых антибактериальных препаратов ждать не приходится. Поэтому очень важным становится оптимизация применения уже имеющихся антимикробных препаратов.

Около 75% антибиотиков, которые применяются в стационаре для лечения тяжелых инфекций - b-лактамные антибиотики. В их числе карбапенемы, обладающие наиболее широким спектром активности и способностью преодолевать актуальные механизмы резистентности важнейших возбудителей нозокомиальных инфекций. В группу карбапенемов в настоящее время входят меропенем, имипенем, дорипенем, эртапенем, биапенем и панипенем (два последних не применяются в РФ). При этом только меропенем, имипенем и в перспективе дорипенем - рассматриваются как препараты для эмпирической терапии пациентов в критическом состоянии или для лечения инфекций, вызванных полирезистентной флорой. Несмотря на высокую активность в отношении широкого спектра грамотрицательной, грамположительной и анаэробной флоры, между ними имеются опеределенные различия. Меропенем и дорипенем более активны в отношении грамотрицательных, имипенем - в отношении грамположительных бактерий. В отличие от них эртапенем не активен в отношении неферментирующих бактерий (P. aerugnosa и Аcinetobacter species) [4].

Карбапенемы обладают близкими фармакокинетическими характеристиками, особенно меропенем, имипенем и дорипенем. Эртапенем отличается очень высоким связыванием с белками, что способствует увеличению продолжительности его полувыведения до 4 часов по сравнению с 1 часом у других карбапенемов [5].

В клинических исследованиях показано, что карбапенемы часто применяют в качестве резерва в отсутствие эффекта от других препаратов. Доказана важность адекватной стартовой терапии, которая существенно снижала летальность реанимационных больных [6]. Рекомендации по более широкому применению карбапенемов обоснованы низкой резистентностью нозокомиальной флоры и высокой клинической эффективностью этой группы препаратов.

Одним из важнейших факторов, способных повысить их эффективность, является оптимизация фармакодинамических параметров, кроме того, этим же способом может быть снижена вероятность развития резистентности и затрат, связанных с лечением тяжелых больных [7]. Сочетание оптимальных режимов дозирования и высокой антибактериальной активности обусловливает получение максимальной эффективности при снижении количества штаммов бактерий, способных выживать, подвергаться мутациям или вызывать рецидивы инфекции [8].

Фармакодинамические показатели

Идеальной дозировкой антибиотика является та, которая создает условия для гибели максимального количества возбудителей инфекции. Достижение максимальной клинической и микробиологической эффективности не должно сопровождаться появлением побочных эффектов. Максимальная эффективность препарата может быть достигнута с помощью различных дозировок препарата. Основным фармакодинамическим показателем для b-лактамных антибиотиков является отношение (в %) периода превышения фармакокинетический кривой значения МПК для конкретного микроорганизма и периода между введениями препарата (%T>МПК) [8]. У пенициллинов, цефалоспоринов и карбапенемов наблюдается киллинг микробов, который называют зависимым от времени [9]. Если сывороточная концентрация препарата в 2-4 раза превышает МПК для даного микроорганизма, важнейшим параметром бактериального киллинга является величина %T>МПК. При исследовании in vitro и in vivo у животных было показано, что для пенициллинов оптимальмым является соотношение около 50% T>МПК для достижения бактерицидной концентрации, а для цефалоспоринов - 65-75% [9]. При экспериментальном лечении мышей с инфекциями мягких тканей, вызванными E. coli и P. aeruginosa, для карбапенемов требовалось достижение показателя 20% T>МПК для достижения бактериостатического и 40% - для достижения бактерицидного эффекта. Низкие значения величины T>МПК для карбапенемов были связаны с наличием постантибиотического эффекта в отношении грамотрицательных бактерий [10]. Повышения эффективности можно достигать: 1) путем увеличения дозы препарата при той же кратности введения, т.е. увеличением суточной дозы; 2) путем укорочения интервала между введениями препарата (более частое введение) при постоянной суточной дозе; 3) путем увеличения продолжительности внутривенной инфузии препаратов.

Цефалоспорины для достижения максимального бактериального киллинга требуют 65-75%T>МПК и могут вводиться в виде постоянной инфузии. Для карбапенемов необходима меньшая величина T>МПК и повышение фармакодинамических показателей может быть достигнуто применением продленной инфузии (в течение 3 часов) [7,11].

Необходимо отметить принципиальную связь между выбором дозы препарата и величиной МПК возбудителя: при высоких МПК (резистентная флора) требуется сочетание максимальной суточной дозировки и продолжительного или постоянного введения. Однако для лечения инфекций, в том числе нозокомиальных, но вызванных флорой, не обладающей высокими МПК, могут применяться обычные или даже сниженные дозировки препаратов, способные обеспечить их оптимальные фармакодинамические параметры.

Метод моделирования фармакодинамических показателей

Определение фармакодинамических показателей у каждого конкретного пациента весьма затруднительно и обычно в рутинной клинической практике не применяется. Одним из наиболее достоверных современных методов является моделирование по Monte Carlo, которое позволяет уникальным образом анализировать вероятность достижения целевых фармакодинамических показателей [13-17]. В отличие от оценки средних величин доз, при которых достигается или не достигается заданный показатель T>МПК, этот метод учитывает факторы вариабельности оценки фармакокинетических параметров, режимов дозирования и распределения МПК при расчете вероятности достижения сответствующей фармакодинамической задачи. Например, достижение показателя карбапенемов выше 40%T>МПК коррелирует с максимальным бактериальным киллингом. Моделирование по Monte Carlo позволяет выбрать наиболее важный вид переменной (например, фармакокинетику и МПК) для изучения зависимости дозы препарата и максимального киллинга бактерий или других конечных результатов, например, профилактики возникновения резистентности [9,13-17]. Фармакокинетические данные, необходимые для метода моделирования Monte Carlo, могут быть получены у конкретных пациентов или из результатов опубликованых фармакокинетических исследований у больных или здоровых лиц. Большинство данных были получены в исследованиях на добровольцах, которые, по-видимому, отличаются узким спектром колебаний фармакодинамических величин из-за нормальной функции почек и быстрого выведения карбапенемов. Фармакодинамические параметры пациентов могут существенно отличаться от здоровых лиц. Основными параметрами, влияющими на результаты, являются клиренс и объем распределения. У пациентов в критическом состоянияи объем распределения часто оказывается существенно выше, чем у здоровых лиц, а клиренс может быть снижен. Поэтому для препаратов, которые имеют зависимый от времени киллинг, эти изменения могут компенсировать друг друга и результирующие фармакодинамические показатели часто незначительно отличаются от показателей здоровых лиц [18]. Данные МПК могут быть получены в любой популяции бактерий, выделенных от пациентов профильных отделений или пациентов ОРИТ.

Дозировка препарата

В клинической практике применяют различные дозы препаратов, которые могут быть существенно оптимизированы [3,12]. Это достигается следующими методами: увеличением дозы, увеличением частоты введения препарата (переход с 8 часового на 6 часовой интервал дозирования) и увеличением продолжительности инфузии или комбинации этих методов. Недавно были проведены фармакокинетические исследования на добровольцах, результаты которых использованы для моделирования Monte Carlo, подтвердившего эффективность этого метода для оптимизации фармакодинамического профиля препарата. Необходимо отметить, что подавляющее количество фармакодинамических исследований антибиотиков в настоящее время проведено с целью оптимизации применения меропенема.

Наиболее простым методом оптимизации фармакодинамики меропенема является увеличение дозы или частоты введения. При сравнении дозы меропенема 0,5 г через 6 часов и 1 г через 8 часов было показано, что более низкая разовая доза препарата, которая вводилась более часто, имела такую же эффективность, как стандартная, и приводила к снижению затрат [19]. При МПК 4 мг/л (максимальная концентрация меропенема, при которой микроорганизм рассматривается как чувствительный) было обнаружено, что величина T>МПК для обоих режимов была равной 42% (0,5 г через 6 часов) и 46% (1 г через 8 часов). Эти даные указали на то, что близкие величины T>МПК могут быть достигнуты с помощью разных режимов, но применение низкой дозы с более частым введением приводило к уменьшению потребления антибиотиков и снизило затраты на $38 в сутки на госпитализированного пациента (цены 2001 года). Дозы в 1 г через 6 часов и 2 г через 8 часов также обладали близкими показателями T> МПК: 61 и 58%.

Проведен ретроспективный анализ применения меропенема в дозе 0,5 г через 6 часов и 1 г через 8 часов [20]. Обе группы не различались по демографическим показателям, области инфекции, продолжительности гопитализации и эффективности двух режимов дозирования. Несмотря на ограниченное число пациентов, клиническая эффективность низкой дозы составила 78%, а высокой - 82% (статистические различия недостоверны). При применении разовой дозы 1 г и 0,5 г курсовая доза оказалась 18 и 13 г (р=0,012). Это привело к снижению медианы затрат, связанных с потреблением препарата на пациента с $982 до 576 (p=0,009) (в ценах 2002 года). Реальное снижение затрат на пациента в 2002 году составило $49 и было сопоставимо с результатом, полученным при моделировании. Средняя продолжительность стационарного лечения (8 суток) была одинаковой при применении обоих режимов. Несмотря на включение в исследование небольшого числа пациентов, были получены доказательства преимущества режима 0,5 г через 6 часов перед 1 г через 8 часов, причем величина T>МПК предсказывала эквивалентность этих режимов.

Повышение фармакодинамических показателей с помощью продолжительной инфузии препарата

Другим методом оптимизации фармакодинамики является удлинение времени инфузии препарата. При увеличении периода инфузии меропенема с 30 мин. до 3 ч происходит увеличение показателя T>МПК [21]. Дозы 0,5 г и 2 г через 8 часов применялись в виде 30-минутной и 3-часовой инфузии. При МПК микроба 4 мг/л 30-минутная инфузия 0,5 г препарата достигался 30% T>МПК, а при введении 2 г - 58% T>МПК. При увеличении времени инфузии до 3 часов T>МПК увеличился соответственно до 43 и 73%. При МПК 16 мг/л показатель T>МПК при 30-минутной и 3-часовой инфекции составил 32 и 48%. Таким образом, при 3-часовой инфузии достигался бактерицидный эффект в отношении резистентных к меропенему возбудителей. В другом исследовании меропенема (0,5 мг в виде 3-часовой инфузии) было показано, что при МПК 4 мг/л и 1 мг/л показатель T>МПК составил 47 и 71 % соответственно (р<0,05) [22]. При моделировании введения меропенема в дозе 0,5, 1 и 2 г с различным временем инфузии (0,5, 1, 2 и 3 часа) была изучена вероятность достижения показателя 40% T>МПК в отношении P. aeruginosa (табл. 1). Результаты исследования свидетельствуют, что вероятность достижения заданной концентрации возрастала пропорционально увеличению продолжительности инфузии. Наболее высокие показатели были достигнуты при введении 2 г в течение 3 часов. В отношении P. aeruginosa с МПК 0,25-64 мг/л вероятность элиминации возбудителя была наивысшей при применении максимальной дозы и максимального времени инфузии антибиотика.

Показатель T>МПК при применении 2 г меропенема через 8 часов в виде 3-часовой инфузии при математическом моделировании мог достигать 97% в отношении P. aeruginosa. При применении этих режимов у более чем 80% исследованных период превышения фармакокинетической кривой при МПК 16 мг/л составлял более 40% периода дозирования, что соответствует максимальному киллингу, и весь период дозирования превышала бактериостатический уровень. Этот уровень препарата способен предупреждать появление резистентности к меропенему, так как в 100% он предотвращает мутации и вызвает гибель 80% возбудителей [23].

Проведено сравнительное моделирование применения различных доз и интервалов дозирования в отношении Enterobacteriaceae, Acinetobacter sp и P. aeruruginosa. Доза препарата соответствовала 30-минутной инфузии 1 или 2 г через 8 часов и 3-часовой инфузии 0,5, 1 и 2 г через 8 часов и 1 или 2 г через 12 часов. Результаты моделирования подтвердили, что продолжительная инфузия одной и той же дозы (1 г в течение 30 минут или 3 часов через 8 часов) не будет увеличивать, либо незначительно увеличит бактерицидную активность в отношении различных Enterobacteriaceae (0% для E. coli, Enterobacter cloacae и Serratia sp, на 0,5% - для Klebsiella pneumoniae). Таким образом, продолжительность времени инфузии не влияет на бактерицидность из-за того, что эти бактерии имеют чрезвычайно высокую природную чувствительность к меропенему и 30-минутная инфузия позволяет достигать оптимальных фармакодинамических показателей. Однако высокий уровень препарата, соответствующий бактерицидному, полученный при моделировании продолжительной инфузии низких (3-часовая инфузия 0,5 г через 8 ч) или стандартных доз (3-часовая инфузия 1 г через 12 ч) указывал на целесообразность применения низких суточных доз. Основное преимущество продленной инфузии достигается именно в отношении популяции бактерий с высоким уровнем МПК. В отношении P. aerugonosa моделирование дозы 2 г через 8 часов в виде 3-часовой инфузии указало на достижение бактерицидной концентрации в течение 84% периода дозирования по сравнению с 80% той же самой дозы при 30-минутной инфузии. Предполагается, что доза 2 г через 8 часов в виде 3-часовой инфузии будет применяться для лечения инфекций, вызванных Acinetobacter и P. aeruginosa. Это было подтверждением полученных ранее данных, что 2 г меропенема через 8 часов в виде продленной инфузии позволяют достигать бактерицидного уровня для бактерий, которые рассматриваются резистентными к меропенему (МПК=16 мг/л).

Клиническое исследование этого режима было проведено у 32-летнего пациента с муковисцедозом и пневмонией, вызванной Burkholderia cepacia, резистентной ко всем исследованным антибиотикам. МПК меропенема составила 8 мг/л и пациент был успешно излечен меропенемом в дозе 2 г через 8 часов в виде 3-часовой инфузии. После забора образцов крови и определения концентрации меропенема у данного пациента было показано, что при этом режиме дозирования при МПК 8 мг/л достигались 52% T>МПК.

Сравнение фармакодинамических показателей меропенема и имипенема

антибиотик резистентность фармакодинамика меропенем

В таблице 2 представлена вероятность достижения фармакологических параметров в отношении наиболее актуальных возбудителей нозокомиальных инфекций [24]. Оба карбапенема обладали очень высоким бактериостатическим (30% T>МПК) и бактерицидным (50% T>МПК) потенциалом. Однако для достижения цели профилактики появления мутаций (100% T>МПК) фармакодинамические показатели оказались выше у меропенема для S. marcescens (57%), E. cloacae (71%) и K. pneumoniae (91%). Против P. aeruginosa целевые показатели меропенема и имипенема в отношении бактериостатического и бактерицидного эффекта оказались одинаковыми; в отношении профилактики мутаций (100% T>МПК) показатели меропенема оказались примерно в 2 раза выше, однако даже этот уровень оказался не слишком высоким. Вероятность достижения бактериостатического, бактерицидного и 100% T>МПК в отношении A. baumannii, соответственно, на 5, 9 и 29% выше у имипенема, чем у меропенема. Для меропенема наиболее сложным было достижение показателей 50% и 100% T>МПК, показатели имипенема также не были удовлетворительными при 100% T>МПК.

Снижение дозировки меропенема в клинических условиях

Одной из проблем клинического применения карбапенемов является их стоимость по сравнению с другими b-лактамными антибиотиками. С учетом высокой активности препаратов in vitro, их высокой клинической эффективности предпринимаются попытки снижения затрат с помощью обоснованного варьирования дозировки препарата.

В ретроспективном клиническом исследовании меропенема 100 пациентов получили обычную дозу меропенема и 192 - альтернативную [26]. Изменение дозировки оказалось успешным у 99% пациентов. В первой группе пациенты получали препарат по 1 г через 8 часов (77%) или 1 г через 12 часов (23%) при почечной недостаточности. Во 2 группе (альтернативный режим) пациенты получали меропенем в дозе 500 мг через 6 часов (68%) или по 500 мг через 8 часов (32%) из-за почечной недостаточности. Не выявлено различий между группами по демографическим показателям, сопутствующей патологии (Charlson Comorbidity Index), локализации очага инфекции, продолжительности госпитализации до назначения меропенема или по этиологической структуре. Не было обнаружено различий в назначении сопутствующей терапии между когортами пациентов. Эффективность лечения достоверно не различалась между моно- и комбинированной терапией (95,4 и 89%, p=0,286). Продолжительность лечения, больничная летальность и продолжительность лечения были равными.

При традиционном дозировании у 87 пациентов период разрешения инфекции в среднем составил 3 дня (1-22 дня) по сравнению с 1,5 днями (1-10 дней) у 156 пациентов, получивших альтернативный режим (p<0,0001). Эффективность обычной и альтернативной дозировки достоверно не различалась (90,9 и 92,1%, p=0,72). Полимикробные инфекции, диабет и сепсис снижали эффективность лечения. После исключения этих факторов проведена оценка обоих режимов дозирования с помощью многовариантного регрессионного анализа: наличие сепсиса и полимикробной инфекции приводило к снижению клинического эффекта антибактериальной терапии.

Анализ минимализации затрат указал на достоверное снижение использования препарата в альтернативном режиме. Средние затраты на пациента при традиционном дозировании составили $439,05, при альтернативном - $234,08 (p<0,0001). Таким образом, показана возможность снижения затрат на $204,97 (около 50%) на 1 пациента. В течение года 192 пациента получили альтернативный режим дозирования, что позволило сэкономить почти $40000.

Заключение

Карбапенемы являются активными и безопасными препаратами. Для достижения оптимальных результатов лечения могут применяться различные дозы препаратов в зависимости от особенностей клинической ситуации. При тяжелых и среднетяжелых инфекциях, вызванных флорой с высокой природной чувствительностью и низкой МПК (E. coli и K. pneumoniae), меропенем может применяться в дозе 0,5 г через 6-8 часов в виде 30-минутной инфузии с такой же эффективностью, как и 1 г через 8 часов. Снижение суточной дозы позволяет получать более высокие экономические показатели применения препарата. При лечении тяжелых инфекций применение 0,5 г через 8 часов в виде 3-часовой инфузии, 1 г через 8 часов в виде 30-минутной инфузии или 0,5 мг через 6 часов в виде 30-минутной инфузии позволяет достигать одинаковой бактерицидной активности в отношении чувствительной к меропенему флоры.

При инфекциях с высоким риском неферментирующей флоры (P. aeruginosa, Acinetobacter sp.) или других резистентных грамотрицательных возбудителей применение меропенема по 1 г через 8 часов в виде 3-часовой инфузии или 2 г через 8 часов в виде 30-минутной или 3-часовой инфузии способствует оптимизации фармакодинамических параметров и позволяет увеличить показатель T>МПК.

В отношении более резистентной флоры может быть целесообрана комбинация с аминогликозидами, по крайней мере, на короткий период времени - с целью профилактики развития резистентности. Комбинация с низкими дозами тобрамицина способна снижать появление резистентности при экспериментальных инфекциях, вызванных P. aeruginosa.

Вероятно, другие карбапенемы могут проявлять сходные фармакодинамические свойства, однако это нуждается в доказательствах, так как между препаратами имеются различия в токсичности, фармакокинетике и по другим параметрам.

Указанные режимы оптимизации применения карбапенемов, по-видимому, не могут быть применимы к эртапенему, поскольку он существенно отличается по основным фармакокинетическим параметрам (в частности, более продолжительный период полувыведения).

Литература

1. Сидоренко С.В., Резван С.П., Еремина Л.В., Поликарпова С.В., Карабак В.И., Меньшикова Е.Д., Тишков В.И., Черкашин Е.А., Белобородов В.Б. Этиология тяжелых госпитальных инфекций в отделениях реанимации и антибиотикорезистентность среди их возбудителей. Антибиотики и химиотерапия, 2005, 50; 2-3: 33-41.

2. Giamarellou H. Prescribing guidelines for severe Pseudomonas infections. J Antimicrob Chemother. 2002; 49:229-233.

3. Jones R.N. Detection of emerging resistance patterns within longitudinal surveillance systems: Data sensitivity and microbial susceptibility. J Antimicrob Chemother. 2000; 46(Suppl B): 1-8.

4. Jones R.N. In vitro evaluation of ertapenem (MK-0826), a long-acting carbapenem, tested against selected resistant strains. J Chemother. 2001; 13:363-376.

5. Mouton J.W., Touzw D.J., Horrevorts A.M., Vinks A.A. Comparative pharmacokinetics of the carbapenems: Clinical implications. Clin Pharmacokinet. 2000;39:185-201.

6. Kollef M.H., Sherman G., Ward S., Fraser V.J. Inadequate antimicrobial treatment of infections: A risk factor for hospital mortality among critically ill patients. Chest. 1999;115:462-474.

7. Kuti J.L., Capitano B., Nicolau D.P. Cost-effective approaches to the treatment of community-acquired pneumonia m the era of resistance. PharmacoEconomics. 2002;20:513-528.

8. Craig W.A. Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters: Rationale for antimicrobial dosing of mice and men. Clin Infect Dis. 1998;26:1-12.

9. Turnidge J.D. The pharmacodynamics of beta-lactams. Clin Infect Dis. 1998;27:10-22.

10. Bustamente C.I., Drusano G.L., Tatem B.A., Standiford H.C. Postantibiotic effect of imipenem on Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother. 1984;26:678-682.

11. Craig W.A., Ebert S.C. Continuous infusion of beta-lactam antibiotics. Antimicrob Agents Chemother. 1992;36: 2577-2583.

12. Mouton J.W., van den Anker J.N. Meropenem clinical pharmacokinetics. Clin Pharmacokinet. 1995;28:275-286.

13. Lomaestro B.M., Rodvold K.A., Danziger L.H. et al. Pharmacodynamic evaluation of extending the infusion time of piperacillin/tazobactam doses using Monte Carlo analysis. In: Program and Abstracts of the 41 ICAAC (Chicago). Washington, DC: American Society for Microbiology; 2001:36. Abstract. 1196.

14. Drusano G.L., Preston S.L., Hardalo C. et al. Use of preclinical data for selection of a phase II/III dose for evernimicin and identification of a preclinical MIC breakpoint. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45:13-22.

15. Ambrose P.G., Grasela D.M. The use of Monte Carlo simulation to examine pharmacodynamic variances of drugs: Fluoroquinolone pharmacodynamics against Streptococcus pneumoniae. Diagn Microbiol Infect Dis. 2000;38:151-157.

16. Drusano G.L., Preston S.L., Fowler C. et al. Relationship between fluoroquinolone area under the curve: Minimum inhibitory concentration ratio and the probability of eradication of the infecting pathogen, in patients with nosocomial pneumonia. J Infect Dis. 2004; 189: 1590-1597.

17. Paterson D.L., Clark L., Ndirangu M.W. et al. Use of pharmacodynamic principles and stochastic modeling to choose an optimal empiric cefepime dose for suspected Pseudomonas aeruginosa infections within a single institution. In: Program and Abstracts of the 42nd ICAAC (San Diego). Washington, DC: American Society for Microbiology; 2002:9. Abstract.

18. Kuti J.L., Kotapati S., Nightingale C.H. et al. Evaluation of pharmacodynamic target attainment between healthy subject and patient data using Monte Carlo simulation. In: Program and Abstracts of the 43nd ICAAC (Chicago). Washington, DC: American Society for Microbiology; 2003:2. Abstract.

19. Kuti J.L., Maglio D., Nightingale C.H., Nicolau D.P. Economic benefit of a meropenem dosage strategy based on pharmacodynamic concepts. Am J Health Pharm. 2003;60:565-568.

20. Kotapati S., Nicolau D.P., Nightingale C.H. et al. Clinical and economic benefits of a meropenem dosage strategy based on pharmacodynamic concepts in a large teaching hospital. Am J Health Pharm. 2004;61: 1264-1270.

21. Dandekar P.K., Maglio D., Sutherland C.A. et al. Pharmacokinetics of meropenem 0.5 and 2 g every 8 hours as a 3-hour infusion. Pharmacotherapy. 2003;23:988-991.

22. Jaruratanasirikul S., Sriwiriyajan S. Comparison of the pharmacodynamics of meropenem in healthy volunteers following administration by intermittent infusion or bolus injection. J Antimicrob Chemother. 2003; 52: 518-521.

23. Drusano G.L., Louie A., Miller M.H. et al. Prevention of emergence of resistance in Pseudomonas aerugnosa infections through pharmacodynamic dosing and combination chemotherapy In: Program and Abstracts of the International Conference of the American Thoracic Society (Atlanta). New York: American Thoracic Society; 2002. Abstract.

24. Kuti J.L., Florea N.R., Nightingale C.H., Nicolau D.P. Pharmacodynamics of Meropenem and Imipenem Against Enterobacteriaceae, Acinetobacter baumannii, and Pseudomonas aeruginosa.Pharmacotherapy, 2004; 24(1):8-15.

25. Rhomberg P.R., Jones R.N., for the MYSTIC Program (USA) Study Group. Antimicrobial spectrum of activity for meropenem and nine broad-spectrum antimicrobials: report from the MYSTICProgram (2002) in North America. Diagn Microbiol Infect Dis 2003;47:365-72.

26. Patel G.W., Duquaine S.M., McKinnon P.S. Клинические результаты лечения и снижение стоимости с помощью альтернативных режимов дозирования меропенема в больнице. Pharmacotherapy. 2007;27(12):1637-1643.

Размещено на Allbest.ru