Антибактериальная терапия воспалительных заболеваний органов малого таза: рациональный выбор в российских условиях

Размещено на http://www.allbest.ru/

Сехин С.В.

Антибактериальная терапия воспалительных заболеваний органов малого таза: рациональный выбор в российских условиях

Оптимальный выбор режимов антибактериальной терапии воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ) является предметом многочисленных публикаций в медицинской литературе. Во многих странах разработаны и периодически переиздаются рекомендации по менеджменту этих состояний, которые отражают современные представления как о диагностике, так и о меняющихся спектре и свойствах возбудителей. Подобный интерес, несомненно, является результатом понимания широкой распространенности и исключительной важности данной патологии для репродуктивного здоровья женщины. Так, около 30% всех случаев бесплодия, до 50% эктопических беременностей и значительное число случаев синдрома хронической тазовой боли являются следствиями перенесенных ВЗОМТ [24].

К ВЗОМТ относятся эндометрит, сальпингит, тубоовариальный абсцесс и пельвиоперитонит по отдельности либо в любой комбинации [7]. В отечественной литературе, в отличие от зарубежной, также встречается термин «хронические ВЗОМТ». Однако, по сути, ВЗОМТ - это всегда острый процесс с выраженной или стертой клинической симптоматикой. То, что подразумевают под «хроническими» эндометритами, сальпингитами и т. д., как правило, является либо малосимптомной формой заболевания, либо последствием перенесенных острых процессов в виде спаек, образования рубцов и непроходимости маточных труб.

В основе успешной борьбы с ВЗОМТ лежат своевременная диагностика и ранняя антибактериальная терапия. К сожалению, большая часть этих инфекций (около 60%) протекает бессимптомно или малосимптомно (субклинически), что не мотивирует пациенток обращаться за медицинской помощью и затрудняет их выявление медицинскими специалистами [24]. В исследованиях было показано, что чем раньше поставлен диагноз и начата адекватная антибактериальная терапия, тем реже развиваются осложнения. Так, если лечение начато через 3 и более дней после появления симптомов, частота последующего бесплодия составляет 19,7% по сравнению с 8,3% - если в течение первых 2 дней [12].

Этиология

Инфекции органов малого таза у женщин имеют полимикробную этиологию, и в течение последних 30-40 лет спектр возбудителей остается достаточно стабильным, включая в себя, с незначительными расовыми и географическими вариациями, возбудителей инфекций, передаваемых половым путем (N. gonorrhoeae и C. trachomatis), аэробную и анаэробную эндогенную флору влагалища (например, Prevotella spp., Porphyromonas spp., Bacteroides fragilis, Peptostreptococci spp., Gardnerella vaginalis, Escherichia coli, Haemophilus in?uenzae и аэробные стрептококки) [7, 16, 20, 23, 24]. В последние годы появилось достаточно доказательств этиологической роли Mycoplasma genitalium в инфекционной патологии женской репродуктивной системы [3, 10, 14, 15, 19]. Таким образом, рутинное микробиологическое исследование материала из верхних отделов женского репродуктивного тракта при подозрении на ВЗОМТ не является целесообразным и рациональным, т. к. требует значительных затрат средств и времени. Микробиологическое или молекулярно-биологическое исследование при диагностике ВЗОМТ проводится только с клиническим материалом из цервикального канала для выявления лейкоцитоза, гонококков, хламидий либо M. genitalium и подтверждения диагноза инфекции малого таза.

Выбор режимов терапии

В основе успешного лечения ВЗОМТ лежит рациональная эмпирическая антибактериальная терапия. В качестве дополнительных методов используются адекватное обезболивание, дезинтоксикация, своевременное хирургическое вмешательство. Традиционно в нашей стране госпитализируют большинство пациентов с ВЗОМТ. В исследовании, проведенном в США с участием 831 больной с инфекциями малого таза, было показано, что при легкой и средней степени тяжести заболевания эффективность лечения и отдаленные результаты (наступление беременности, повторные эпизоды ВЗОМТ, развитие эктопической беременности, синдрома хронической тазовой боли) не отличались в группах, получавших пероральную терапию амбулаторно и парентеральную терапию в условиях стационара [16]. С учетом этого, в международной практике легкие и среднетяжелые формы ВЗОМТ лечатся амбулаторно пероральными формами антибиотиков, а госпитализация и, соответственно, парентеральное введение препаратов производятся при наличии определенных критериев (табл. 1) [7, 20].

При амбулаторном или стационарном лечении легких и среднетяжелых форм ВЗОМТ предпочтительны пероральные режимы терапии, причем к таковым относят и те, где используется не более чем однократное парентеральное введение препаратов в начале терапии [23]. Лечение тяжелых форм всегда необходимо начинать с парентерального назначения антибиотиков. В дальнейшем, через 24-48 ч после клинического улучшения, возможен переход на пероральный прием [7, 20, 23]. Такая тактика (ступенчатая антибактериальная терапия) позволяет не только экономить ресурсы, но и более комфортна для пациента. Если пероральная терапия продолжается тем же препаратом, можно в значительной степени быть уверенным в сохранении эффективности и хорошей переносимости в течение всего курса лечения, в то время как при смене препарата нельзя гарантировать, что он будет также эффективен и/или хорошо переносим.

Необходимо отметить, что адекватных контролируемых клинических исследований по эффективности той или иной схемы антимикробной терапии ВЗОМТ проведено не так много, поэтому в наиболее авторитетных и широко используемых в международной практике американских (табл. 2) и европейских (табл. 3) рекомендациях выбор антибактериальных препаратов достаточно ограничен [7, 20]. Кроме того, не все препараты, рекомендуемые, например, в США (цефотетан, цефокситин), доступны или широко распространены в России или других странах. Поэтому рекомендации по режимам антибактериальной терапии ВЗОМТ, в отличие от диагностики, варьируют в зависимости от страны, но основные принципы выбора схемы лечения ВЗОМТ являются общепринятыми:

- препараты должны обеспечивать элиминацию всего спектра возможных возбудителей (гонококков, хламидий, генитальной микоплазмы, грамположительных и грамотрицательных аэробов и анаэробов);

- одновременное использование меньшего количества препаратов (предпочтительна монотерапия) с большим интервалом дозирования и хорошо переносимых (повышается комплаентность);

- препараты должны создавать высокие концентрации в тканях репродуктивных органов;

- желательно выбирать препараты, имеющие как парентеральную, так и пероральную формы выпуска (для осуществления ступенчатой терапии);

- эффективность препаратов должна быть подтверждена в контролируемых исследованиях.

На основании этих принципов группой российских экспертов были предложены режимы пероральной и парентеральной терапии ВЗОМТ (табл. 4) [1 с изм.].

Ингибитор-защищенные пенициллины рекомендуются в качестве альтернативных препаратов в американских руководствах по ВЗОМТ. Они активны в отношении гонококков и условно-патогенной флоры аногенитальной области, включая неспорообразующие анаэробы. В России наиболее распространенным представителем этой группы препаратов является амоксициллин/клавуланат. В контролируемых исследованиях он продемонстрировал высокую эффективность (93-96%) при ВЗОМТ [8, 17, 25]. Препарат хорошо переносится и имеет парентеральную и пероральную форму выпуска (возможна ступенчатая терапия), а также удобный режим дозирования. При его использовании необходимо лишь дополнительное назначение противохламидийных, противомикоплазменных препаратов, и в первую очередь азитромицина.

Препаратом выбора для лечения хламидийной инфекции, в т. ч. и у беременных, в большинстве международных рекомендаций является азитромицин. В дозе 1 г однократно внутрь он высокоэффективен при лечении неосложненного хламидиоза любой локализации. Другие макролиды (эритромицин, джозамицин, кларитромицин), противохламидийные фторхинолоны и доксициклин также показаны с этой целью, однако значительно менее удобны, т. к. требуют курсового применения. Кроме того, фторхинолоны и доксициклин противопоказаны при беременности и грудном вскармливании. Азитромицин доступен в парентеральной и пероральной формах, что делает возможным ступенчатую терапию. Как и остальные противохламидийные препараты, он эффективен и в отношении M. genitalium, однако в этом случае, по-видимому, необходимо его двукратное применение с интервалом в неделю, т. к. есть данные о недостаточно высокой эффективности одной дозы у пациентов с микоплазменной инфекцией [6]. Перечисленные свойства азитромицина в совокупности со способностью накапливаться в тканях женских репродуктивных органов в концентрациях, намного превышающих минимальные подавляющие концентрации в отношении потенциальных возбудителей, позволяют рекомендовать его использование в составе режимов выбора терапии ВЗОМТ. Также следует отметить, что в лабораторных условиях азитромицин в сочетании с амоксициллином/клавуланатом обладают синергизмом в отношении гонококков со сниженной чувствительностью к цефалоспоринам, что может быть потенциально полезно в современных условиях роста распространенности подобных штаммов [18].

Доксициклин при лечении ВЗОМТ следует использовать только в случае, если азитромицин или противохламидийные фторхинолоны (мокси-, лево-, офлоксацин) по каким-либо причинам применять невозможно. Это обусловлено его малой эффективностью в отношении M. genitalium [10].

В последних американских рекомендациях 2010 г. фторхинолоны не входят ни в рекомендованные, ни в альтернативные режимы терапии ВЗОМТ в связи с повсеместной распространенностью резистентных к ним гонококков. Однако при невозможности применения цефалоспоринов все же допускается назначение офлоксацина и левофлоксацина, если высокочувствительным методом N. gonorrhoeae в цервикальном канале не обнаружена. Если же обнаружена, то терапию корректируют с учетом чувствительности выделенного штамма или, при невозможности ее определения, к любому фторхинолону добавляют 2 г азитромицина однократно для эрадикации гонококков [7]. С практической точки зрения противохламидийные, противомикоплазменные фторхинолоны могут применяться для лечения ВЗОМТ, но обязательно в сочетании с однократным введением эффективных противогонококковых препаратов (цефалоспоринов II-IV поколений, предпочтительно цефтриаксона).

В последние годы были опубликованы результаты нескольких исследований эффективности и безопасности перорального моксифлоксацина при ВЗОМТ [11, 13, 22]. Данный препарат обладает высокой активностью в отношении основных возбудителей ВЗОМТ, в т. ч. анаэробов, хламидий и генитальных микоплазм (даже резистентных к доксициклину и азитромицину) [1, 4-6, 9, 26]. Эффективность монотерапии указанным фторхинолоном была не ниже, чем у традиционно используемых комбинаций препаратов. Эти данные уже нашли отражение в европейских (2007 и 2012 гг.) и британских (2011 г.) руководствах по ведению ВЗОМТ, где моксифлоксацин рекомендуется для амбулаторного лечения [20, 21].

В качестве альтернативного режима терапии в условиях ограниченных ресурсов допустимо применять сочетание аминогликозида, доксициклина и линкозамида.

Оптимальная продолжительность назначения антибиотиков при ВЗОМТ базируется не на сравнительных исследованиях, а на данных по фармакокинетике и фармакодинамике препаратов и основанных на них заключениях экспертов. Большинство авторов считают, что независимо от вида терапии (парентеральная, ступенчатая или пероральная) общая ее продолжительность должна составлять 14 дней [1, 7, 20].

В процессе лечения необходимы тщательный контроль эффективности и своевременное принятие решения о смене антимикробного препарата. Это следует делать при отсутствии эффекта в течение 2-3 сут или еще раньше в случае утяжеления состояния, развития нежелательных лекарственных реакций у пациента и при применении антибиотиков с кумулятивной токсичностью (аминогликозиды). Также в случае отсутствия признаков клинического улучшения в течение 72 ч от начала лечения требуется уточнение диагноза (возможно, необходимо хирургическое вмешательство) и переход с перорального на парентеральное применение препаратов.

инфекция малый таз терапия

Заключение

Антибактериальная терапия ВЗОМТ основывается на понимании их полимикробной этиологии и тесной связи с инфекциями, передаваемыми половым путем. Для оптимального выбора режимов лечения необходимо использовать существующие национальные и международные рекомендации, а также вновь появляющиеся данные по резистентности возбудителей и результаты контролируемых клинических исследований. При невозможности использовать стандартные комбинации (недоступность, непереносимость, неэффективность) индивидуальный подбор препаратов целесообразно проводить совместно с клиническим фармакологом и клиническим микробиологом. Следует помнить, что большинство пациенток могут лечиться амбулаторно пероральными режимами и только при тяжелом течении требуется госпитализация и парентеральное введение препаратов. При этом терапия должна быть начата как можно раньше после появления первых симптомов. Конечными целями лечения ВЗОМТ являются не только купирование текущего эпизода, но и предотвращение или снижение количества и выраженности негативных последствий для репродуктивного здоровья женщины.

Литература

1. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова Смоленск: МАКМАХ, 2007. 464 с.

2. Aldridge K.E., Ashcraft D.S. et al. Comparison of the in vitro activities of Bay 12-8039, a new quinolone, and other antimicrobials against clinically important anaerobes // Antimicrob. agents chemother. 1997. Vol. 41(3). P. 709-711.

3. Barzynska A., Funch P., Fedder J. et al. Morphology of human Fallopian tubes after infection with Mycoplasma genitalium and Mycoplasma hominis: in vitro organ culture study // Human Reprod. 2007. Vol. 22(4). P. 968-979.

4. Bauernfeind A. Comparison of the antibacterial activities of the quinolones Bay 12-8039, gatifloxacin (AM 1155), trovafloxacin, clinafloxacin, levofloxacin and ciprofloxacin // J. Antimicrob. Chemother. 1997. Vol. 40(5). P. 639-651.

5. Bebear C.M., de Barbeyrac B., Pereyre S. et al. Activity of moxifloxacin against the urogenital mycoplasmas Ureaplasma spp., Mycoplasma hominis and Mycoplasma genitalium and Chlamydia trachomatis // Clin. Microbiol. Infection. 2008. Vol. 14(8). P. 801-805.

6. Bradshaw C.S., Chen M.Y., Fairley C.K. Persistence of Mycoplasma genitalium following azithromycin therapy // PLoS ONE. 2008. Vol. 3(11). P. e3618. doi:10.1371/ journal.pone.0003618.

7. Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, 2010 // Morbidity and Mortality Weekly Report. 2010. Vol. 59(No. RR-12). 110 p.

8. Cirau-Vigneron N., Barrier J., Becue J. et al. Amoxycillin/clavulanic acid (`Augmentin') compared with combination of aminopenicillin, aminoglycoside and metronidazole in the treatment of pelvic inflammatory disease // Pharmatherapeut. 1989. Vol. 5(5). P. 312-319.

9. Dalhoff A. In vitro activities of quinolones // Expert Opinion on investigational drugs. 1999. Vol. 8(2). P. 123-137.

10. Haggerty C.L., Taylor B.D. Mycoplasma genitalium: an emerging cause of pelvuc inflammatory disease // Infectious Diseases Obstetrics Gynecol. 2011. Vol. 11. P. 9.

11. Heystek M., Ross J.D., PID Study Group. A randomized double-blind comparison of moxifloxacin and doxycycline/metronidazole/ciprofloxacin in the treatment of acute, uncomplicated pelvic inflammatory disease // International journal of STD & AIDS. 2009. Vol. 20(10). P. 690-695.

12. Hillis S.D., Joesoef R., Marchbanks P.A. et al. Delayed care of pelvic inflammatory disease is a risk factor for impaired fertility // Amer. J. Obstetrics Gynecol. 1993. Vol. 168. P. 1503-1509.

13. Judlin P., Liao Q., Liu Z. et al. Efficacy and safety of moxifloxacin in uncomplicated pelvic inflammatory disease: the MONALISA study. BJOG // Internat. J. Obstetrics Gynaecol. 2010. Vol. 117(12). P. 1475-1484.

14. Manhart L.E., Critchlow C.W., Holmes K.K. et al. Mucopurulent cervicitis and Mycoplasma genitalium // J. Infectious Diseases. 2003. Vol. 187(4). P. 650-657.

15. Moller B.R., Taylor-Robinson D., Furr P.M., Freundt E.A. Acute upper genital-tract disease in female monkeys provoked experimentally by Mycoplasma genitalium // Brit. J. Experim. Pathol. 1985. Vol. 66(4). P. 417-426.

16. Ness R.B., Soper D.E., Holley R. L. et al. E?ectiveness of inpatient and outpatient treatment strategies for women with pelvic in?ammatory disease: results from the pelvic in?ammatory disease evaluation and clinical health (PEACH) randomized trial // Amer. J. Obstetrics Gynecol. 2002. Vol. 186(5). P. 929-937.

17. Obwegesser J., Kunz J., Wust J. et al. Clinical efficacy of amoxicillin/clavulanate in laparoscopically confirmed salpingitis // J. Antimicrob. Chemother. 1989. Vol. 24 (Suppl. B). P. 165-176.

18. Onodera S., Kitova H., Endo R. et al. Enhancement of antimicrobial activities of cefteram or clavulanic acid/amoxicillin against cefixime-resistant Neisseria gonorrhoeae in the presence of clarithromycin or azithromycin // J. Infectious Chemother. 2006.Vol. 12(4). P. 207-209.

19. Pґepin J., Labbґe A.-C., Khonde N. et al. Mycoplasma qenitalium: an organism commonly associated with cervicitis among west African sex workers // Sexually Transmitted Infections. 2005. Vol. 81(1). P. 67-72.

20. Ross J., Judlin P., Jensen J. 2012 European guideline for the management of pelvic in?ammatory disease. (доступно по адресу www.iusti.org/regions/Europe/pdf/2012/PID_Treatment_Guidelines-Europe2012v5.pdf

21. Ross J., McCarthy G. UK National Guideline for the management of Pelvic Inflammatory Disease 2011 // Brit. Association for Sexual Health and HIV. 2011. 17 p (доступно по адресу www.bashh.org/documents/3205)

22. Ross J.D., Cronje H.S., Paszkowski T. et al. Moxifloxacin versus ofloxacin plus metronidazole in uncomplicated pelvic inflammatory disease: results of a multicentre, double blind, randomised trial // Sexually Transmitted Infections. 2006. Vol. 82(6). P. 446-451.

23. Sweet R.L. Treatment of acute pelvic inflammatory disease // Infectious Diseases Obstetrics and Gynecol. 2011; 2011: article ID 561909, 13 p.

24. Sweet R.L., Gibbs R.S. Pelvic inflammatory disease. In: Infectious diseases of female genital tract. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2009. P. 220-244.

25. Uri F.I., Sartawi S.A., Dajani Y.F. et al. Amoxycillin/clavulanic acid (augmentin) compared with triple drug therapy for pelvic inflammatory disease // Internat. J. Gynaecol. Obstetrics. 1992. Vol. 38(1). P. 41-43.

26. Woodcock J.M., Andrews J.M., Boswell F.J. et al. In vitro activity of BAY 12-8039, a new fluoroquinolone // Antimicrobial Agents Chemother. 1997. Vol. 41. P. 101-106.

Размещено на Allbest.ru