М-холиноблокаторы включают производные третичного азота - атропина сульфат, скополамина гидробромид, платифиллина гидротартрат (алкалоиды белены, красавки, дурмана и др.). Четвертичные амины - метоциния йодид (метацин), пирензепин (гастроцепин, гастрил), ипратропия бромид (атровент) получают синтетически. Первые хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер, оказывая влияние на центральную нервную систему, вторые блокируют только периферические М-холинорецепторы. Механизм действия - образование комплекса с М-холинорецептором, препятствующего взаимодействию рецептора с ацетилхолином. Блокируя М-холинорецепторы, эта группа средств снимает эффекты возбуждения парасимпатической нервной системы (ацетилхолина), и начинают преобладать симпатические влияния.

Рис.1. Механизм действия М-холиноблокаторов

М-холиноблокаторы вызывают многочисленные эффекты:

1. Расширение зрачка (мидриаз), повышение внутриглазного давления, паралич аккомодации. Зрачок расширяется в связи с расслаблением круговой мышцы радужной оболочки. При этом радужка утолщается, углы передней камеры глаза закрываются, и затрудняется отток внутриглазной жидкости - внутриглазное давление повышается (М-холиноблокаторы противопоказаны при глаукоме - повышенном внутриглазном давлении). Паралич аккомодации связан с расслаблением ресничной мышцы, ведущим к натяжению цинновой связки и уплощению хрусталика: преломляющая его способность уменьшается, глаз устанавливается на дальнюю точку видения (дальнозоркость): больной плохо видит близлежащие предметы и не в состоянии читать и писать.

2. Подавление секреторной активности желез внешней секреции: слюнных, бронхиальных, потовых, желудочных и кишечных. Проявляется сухостью в полости рта и затруднением глотания, сухостью кожи, снижением секреции желудочного сока, уменьшением образования бронхиальной слизи; снижение потоотделения может привести к повышению температуры тела (гипертермия).

3. Учащение пульса (тахикардия) как следствие ослабления (прекращения) вагусных влияний на сердце и преобладания симпатической импульсации.

4. Расслабление гладкой мускулатуры внутренних органов (спазмолитическое действие). Поскольку блуждающий нерв обусловливает ее тонус и сокращения, М-холиноблокаторы создают неспособность клеток воспринимать вагусную импульсацию, что приводит к расслаблению гладкой мускулатуры и ликвидации мышечного спазма (желудочно-кишечного тракта, бронхов, мочеточников и мочевого пузыря, желчного пузыря и желчных протоков). Поэтому препараты этой группы в сочетании с болеутоляющими средствами широко применяются при кишечной, печеночной и почечной коликах.

5. Действие на центральную нервную систему проявляется у препаратов, проникающих через гематоэнцефалический барьер. Атропин возбуждает центральную нервную систему и при передозировке вызывает беспокойство, двигательное и речевое возбуждение, психоз (спутанность сознания, бред, галлюцинации). Скополамин, напротив, угнетает центральную нервную систему, ослабляет вестибулярные расстройства (головокружение, нарушение равновесия).

Тиотропия бромид представляет собой антимускариновый препарат длительного действия, м-холиноблокатор, антихолинергическое средство. Тиотропия бромид имеет одинаковое сродство к разным подтипам мускариновых рецепторов (М 1 -- 5). В результате ингибирования в дыхательных путях М3-рецепторов происходит расслабление гладких мышц бронхов. Бронхорасширяющий эффект зависит от дозы и сохраняется не меньше суток. Вероятно, большая продолжительность действия тиотропия бромида связана с очень медленной диссоциацией препарата от М3-рецепторов, при сравнении с ипратропия бромидом.

Являясь N-четвертичным антихолинергическим средством, тиотропия бромид при ингаляционном введении оказывает местное избирательное действие. При применении препарата в терапевтических дозах тиотропия бромид не вызывает системных м-холиноблокирующих побочных реакций.

Диссоциация тиотропия бромида от М2-рецепторов происходит быстрее, чем от М3-рецепторов. Медленная диссоциация и высокое сродство к рецепторам обуславливают длительный и выраженный бронходилятирующий эффект у больных с хронической обструктивной болезнью легких. После ингаляции препарата расширение бронхов является следствием местного действия, а не системного эффекта. Тиотропия бромид значительно увеличивает функцию легких (форсированную жизненную емкость легких, объем форсированного выдоха в 1 секунду) через 0,5 часа после однократной дозы в течение суток.

В течение первой недели достигается фармакодинамическое равновесие, а на 3 день наблюдается выраженный бронходилатирующий эффект. Тиотропия бромид значительно повышает утреннюю и вечернюю пиковую потоковую скорость выдоха, измеряемую пациентами. Бронхорасширяющий эффект препарата, который оценивался в течение года, не выявил проявлений толерантности. Тиотропия бромид значительно снижает одышку в течение всего периода терапии. Тиотропия бромид значительно улучшает переносимость физической нагрузки; уменьшает число обострений хронической обструктивной болезни легких и увеличивает период до момента первого обострения; значительно улучшает качество жизни. Во время терапии наблюдается снижение риска смерти на 16%.

Рис.2 Фармакодинамика тиотропия бромида.

Всасывание

При ингаляционном введении абсолютная биодоступность тиотропия бромида составляет 19,5 %, что свидетельствует о том, что фракция препарата, которая достигает легкие, высоко биодоступна. При приеме внутрь тиотропия бромида в растворе абсолютная биодоступность составляет 2 -- 3 %. Прием пищи не оказывает влияния на всасывание тиотропия.

Распределение

После ингаляции максимальная концентрация тиотропия в сыворотке крови достигается через 5 -- 7 минут. Пиковая концентрация препарата в сыворотке крови у больных с хронической обструктивной болезнью легких на стадии динамического равновесия составляет 12,9 пг/мл и быстро снижается. Данный факт указывает на мультикомпартментный тип распределения тиотропия бромида. Базальная концентрация препарата в сыворотке крови на стадии динамического равновесия составляет 1,71 пг/мл. С белками плазмы связывается на 72 %. Объем распределения равен 32 л/кг. Тиотропий не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Метаболизм

Тиотропия бромид биотрансформируется в незначительной степени, так как при внутривенном введении в моче обнаруживается 74 % препарата в неизмененном виде. Тиотропия бромид расщепляется неферметным способом до дитиенилгликоливой кислоты и алкоголь-N-метилскопина, которые не связываются с мускариновыми рецепторами. В исследованиях показано, что тиотропия бромид (менее 20% от дозы при внутривенном введении) метаболизируется цитохромом Р450. Этот процесс зависит от дальнейшей конъюгации и оксидации с глютатионом с образованием различных метаболитов. При применении ингибиторов CYP 450 3А4 и 2D6 (кетоконазола, хинидина, гестодена и других) может нарушаться метаболизм. Тиотропия бромид даже в очень высоких концентрациях не ингибирует ферменты цитохрома Р450 2В6, 1А1, 1А2, 2D6, 2Е1, 2С9, 2С19, 3А в микросомах печени человека.

Выведение

При ингаляции период полувыведения тиотропия составляет от 27 до 45 часов. При внутривенном введении общий клиренс составляет 880 мл/мин. После внутривенного введения препарат выводится в неизменном виде (74 %) в основном почками. При ингаляции сухого порошка на стадии динамического равновесия почечное выведение составляет 7% в сутки от дозы, оставшаяся невсосавшаяся часть выводится через кишечник. Почечный клиренс тиотропия выше клиренса креатинина, что показывает на канальцевую секрецию препарата. При продолжительном применении препарата однократно в сутки пациентами с хронической обструктивной болезнью легких, фармакокинетическое равновесие достигается на 7 день, при этом аккумуляции в дальнейшем не наблюдается. В терапевтических дозах независимо от лекарственной формы препарата тиотропий имеет линейную фармакокинетику.

Рис.3. Фармакокинетика тиотропия бромида.

Особенности фармакокинетики и фармакодинамики в зависимости от возраста, пола состояния органов, участвующих в метаболизме и выведения, сопутствующих заболеваний.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - заболевание, характеризующееся ограничением воздушного потока с развитием не полностью обратимой бронхиальной обструкции. Ограничение воздушного потока прогрессирует и связано с усиленным патологическим воспалительным ответом дыхательных путей на повреждающие частицы или газы. По данным ряда недавно проведенных исследований, распространенность ХОБЛ в мире у пациентов старше 40 лет составляет 10,1% (11,8% у мужчин и 8,5% у женщин). По данным Всемирной организации здравоохранения, ХОБЛ занимает 4-е место в мире среди ведущих причин смерти: ежегодно от ХОБЛ умирает около 2,75 млн человек, что составляет 4,8% в структуре смертности. Экономические расходы на больного ХОБЛ в 3 раза выше, чем на больного бронхиальной астмой. Наибольший экономический ущерб приносит лечение обострений ХОБЛ.

Медикаментозная терапия при ХОБЛ используется для предупреждения и контроля симптомов заболевания, повышения качества жизни больных, уменьшения частоты и тяжести обострений и снижения летального исхода. Препаратами первой линии терапии большинства пациентов c ХОБЛ признаны длительно действующие бронходилататоры, среди которых наиболее изученным и наиболее часто используемым является действующий антихолинергический препарат (АХП) тиотропия бромид.

К достоинствам тиотропия бромида относятся его селективность по отношению к М1- и М3-рецепторам и длительное действие. Препарат обеспечивает бронходилатацию и протекцию против холинергических бронхоконстрикторных стимулов в течение 24 часов, что позволяет назначать его 1 раз в сутки. Такие свойства препарата значительно упрощают режим дозирования и улучшают приверженность больных терапии.

Прирост функциональных легочных показателей у больных ХОБЛ на фоне терапии тиотропия бромидом во всех исследованиях превышал таковой у пациентов, получавших препараты сравнения (ипратропий, салметерол и др.), и данное улучшение поддерживалось на протяжении всего периода исследования без развития тахифилаксии. Тиотропия бромид оказался первым препаратом, положительное влияние которого на легочную гиперинфляцию было подтверждено в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ). Положительная динамика легочных функциональных параметров на фоне терапии тиотропия бромидом сопровождалась улучшением клинической картины, переносимости физических нагрузок, качества жизни больных, снижением кратности приема короткодействующих бронходилататоров. У больных, принимавших тиотропия бромид, было меньше обострений ХОБЛ, значительно увеличивалось время до первого обострения, снижалось число госпитализаций.

В глобальном четырехлетнем исследовании UPLIFT (Understanding Potential Long-term impacts on Function with Tiotropium) впервые были получены доказательства уменьшения летальности больных ХОБЛ на фоне длительного приема тиотропия бромида - было достигнуто достоверное снижение относительного риска смерти на 13% (p < 0,05). Длительная терапия тиотропием не только не повышала риск летальности от сердечно-сосудистых событий, но даже снижала его (относительный риск (ОР) 0,73; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,56-0,95). Кроме того, как показали результаты исследования, у больных со 2-й стадией ХОБЛ, у «наивных» больных (ранее не принимавших никакой терапии) и у больных моложе 50 лет прием тиотропия бромида уменьшает скорость снижения объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), то есть замедляет прогрессирование ХОБЛ. Прием тиотропия бромида позволил достоверно снизить число эпизодов дыхательной недостаточности (ОР 0,69; 95% ДИ 0,52-0,92).

Подавляющее большинство исследований тиотропия бромида было выполнено с устройством доставки в виде дозированного порошкового ингалятора (ДПИ) ХандиХалер (суточная доза - 1 ингаляция по 18 мкг). Совсем недавно в России был зарегистрирован новый препарат - Спирива Респимат, кардинальным отличием которого от Спиривы ХандиХалер является устройство доставки препарата - ингалятор Респимат. Как известно, залогом успешной ингаляционной терапии служат не только свойства лекарственного средства, но и выбор оптимальной системы его доставки. Идеальное устройство доставки должно обеспечивать хорошую депозицию препарата в легких, быть надежным, достаточно простым в использовании, доступным для применения в любом возрасте и при тяжелых стадиях заболевания. С этой точки зрения новый ингалятор Респимат действительно представляет собой шаг вперед в области ингаляционной терапии.

Основные характеристики ингалятора Респимат. В основе ингалятора Респимат (Respimat soft mist inhaler) лежит форсированное прохождение лекарственного раствора через серию каналов, которые сходятся к двум выпускным отверстиям - соплам, создающим две жидкостные струи, при столкновении которых и образуется лекарственный аэрозоль.

Оптимальный аэродинамический диаметр аэрозольных частиц находится в диапазоне от 1 до 5 мкм. Частицы диаметром < 1 мкм обычно не оседают в дыхательных путях (ДП) и выдыхаются, а частицы > 5 мкм оседают в верхних ДП (ротоглотке). Приблизительно около 75% аэрозольных частиц, продуцируемых Респиматом, имеют средний аэродинамический диаметр ? 5,8 мкм и ? 5% - средний аэродинамический диаметр ? 1 мкм.

На эффективность доставки лекарственных аэрозолей в нижние ДП существенное влияние оказывает депозиция препарата в ингаляционном устройстве и на задней стенке ротоглотки, что происходит благодаря баллистическим эффектам аэрозоля и турбулентной дисперсии. Координация между активацией устройства и ингаляцией аэрозоля зависит от скорости аэрозольного облака и времени его существования. Улучшить доставку аэрозольного препарата в нижние ДП можно за счет создания более длительно существующего аэрозольного облака. D. Hochrainer и соавт. измерили скорость струи аэрозоля на расстоянии 10 см от выхода 3 различных ингаляторов - дозированного аэрозольного ингалятора (ДАИ) с фреоновым наполнителем, ДАИ с гидрофторалканом и Респимата. Оказалось, что скорость струи аэрозоля составляет 5,6, 2,4 и 0,8 м/с соответственно. В этом же исследовании с помощью видеорегистрации было показано, что длительность существования аэрозольного облака при использовании данных ингаляторов составляет 0,15, 0,21 и 1,45 с соответственно. Таким образом, ингалятор Респимат создает медленное скоростное облако аэрозоля, которое существует в 7-10 раз дольше, чем облако, создаваемое ДАИ. Невысокая скорость аэрозольных частиц, выходящих из Респимата, способствует улучшению захвата частиц во время ингаляционного маневра пациента, их повышенной доставке в нижние ДП, а также снижению ротоглоточной депозиции.

Сцинтиграфические исследования продемонстрировали более высокую легочную и меньшую ротоглоточную депозицию препаратов при использовании Респимата по сравнению с дозированными порошковыми ингаляторами (ДПИ) и ДАИ со спейсером и без него. В исследовании со здоровыми добровольцами S.P. Newman и соавт. показали, что легочная депозиция флунизолида или фенотерола при использовании Респимата составляет 39,2-44,6%, в то время как ротоглоточная депозиция только 26,2-39,9%. В этих же исследованиях легочная депозиция лекарственных препаратов при их ингаляции с помощью ДАИ без спейсера составила 11,0-15,3%, а при использовании ДАИ со спейсером - 9,9-28%. В другом исследовании сравнивали депозицию будесонида, ингалируемого с помощью Респимата и Турбухалера: легочная депозиция препарата составила 51,6 и 28,5% соответственно, а ротоглоточная - 19,3 и 49,3% соответственно.

Дозы тиотропия бромида при использовании Спиривы Респимат. Поскольку ингаляционное устройство Респимат наиболее эффективно по сравнению со всеми известными портативными устройствами доставки (ДАИ и ДПИ), логично было бы предположить, что при использовании Респимата потребуется уменьшение традиционных доз препаратов, используемых с другими ингаляторами. Действительно, сегодня рекомендуемая доза тиотропия бромида при использовании Респимата - 5 мкг (при использовании Спиривы ХандиХалер - 18 мкг). Новая доза была определена в ходе нескольких исследований «доза - ответ». В многоцентровом РКИ с участием 202 пациентов с ХОБЛ в параллельных группах в течение 3 недель сравнивали 5 доз тиотропия бромида, ингалируемого через Респимат (1,25, 2,5, 5, 10 и 20 мкг), 1 традиционную дозу тиотропия бромида, ингалируемого через ХандиХалер (18 мкг), и плацебо. Первичной конечной точкой исследования был показатель предбронходилатационного (trough) ОФВ1 на 21-й день терапии. Эффективность лечения дозами тиотропия бромида 5 и 20 мкг через Респимат и 18 мкг через ХандиХалер достоверно отличалась от таковой в группе плацебо-контроля. При этом по влиянию на параметры функции внешнего дыхания дозы тиотропия, ингалируемого через Респимат, 5 мкг и тиотропия, ингалируемого через ХандиХалер, 18 мкг максимально соответствовали друг другу. Кроме того, по другому индексу - экскреции тиотропия бромида с мочой за 0-2 часа до ингаляции на 21-й день - данные дозы тиотропия, назначенные с помощью различных ингаляторов, были практически эквивалентны.

В рандомизированном двойном слепом перекрестном исследовании, в котором 134 пациента с ХОБЛ (средний возраст 70 лет, средний ОФВ1 43%) в течение 21 дня принимали либо Спириву Респимат в дозе 5 мкг, либо Спириву ХандиХалер в дозе 18 мкг, была показана полная эквивалентность данных доз тиотропия бромида как в отношении процента улучшения функциональных легочных показателей (рис. 6), так и в отношении влияния на плазменные концентрации тиотропия в первые 3 часа после ингаляции. Поэтому при назначении препарата Спирива Респимат рекомендовано использовать дозу 5 мкг в сутки (то есть 2 последовательные ингаляции по 2,5 мкг в сутки).

Клиническая эффективность Спиривы Респимат. К настоящему времени опубликованы результаты пяти РКИ, в ходе которых изучали эффективность Спиривы Респимат в течение не менее 12 недель. В совокупности в этих исследованиях участвовали 6522 пациента с ХОБЛ. Из них 3686 получали терапию Спиривой Респимат (2839 пациентов в дозе 5 мкг/сут и 847 - 10 мкг/сут) и 2836 - плацебо. Два исследования продолжались 12 недель, три - 1 год.

Полученные данные еще раз подтвердили высокую эффективность тиотропия бромида.

Во всех исследованиях по влиянию на функциональные легочные показатели Спирива Респимат в дозах 5 и 10 мкг существенно превосходил плацебо и был сравним с ипратропием в первые часы после ингаляции. Обе дозы тиотропия бромида в долгосрочных исследованиях приводили к достоверному и клинически значимому улучшению качества жизни, связанного со здоровьем, и снижению одышки по шкале интенсивности одышки.

Кроме того, терапия Спиривой Респимат приводила к выраженному уменьшению числа всех обострений ХОБЛ на 31%, а тяжелых обострений, приводящих к госпитализации пациентов, - на 27%. Таким образом, Спирива Респимат значительно улучшает функцию легких, уменьшает одышку, улучшает качество жизни и снижает риск обострений, в том числе приводящих к госпитализации.

В открытом наблюдательном исследовании с участием 1230 больных ХОБЛ было показано, что терапия Спиривой Респимат в дозе 5 мкг в течение 6 недель приводит к значительному улучшению физической активности пациентов. Был отмечен значительный прирост баллов по шкале «физическое функционирование» опросника SF-36 (Short Form - 36) на 13,4 балла (р < 0,001), а улучшение на 10 баллов было достигнуто у подавляющего большинства пациентов (61,5%).

Безопасность Спиривы Респимат. Как и другие представители группы АХП, тиотропий традиционно рассматривается как один из наиболее безопасных препаратов для терапии ХОБЛ. Благоприятный профиль Спиривы ХандиХалер подтвержден многочисленными исследованиями. Новый препарат Спирива Респимат теоретически может иметь еще большую безопасность, поскольку содержит меньшую дозу тиотропия и характеризуется меньшей депозицией в ротоглотке. Это может привести к снижению его системной биодоступности. При анализе наиболее частых нежелательных явлений, зафиксированных в исследованиях Спиривы Респимат, обращает на себя внимание более частое развитие такого нежелательного явления, как сухость во рту - эффекта, специфичного для всех АХП. Однако это нежелательное явление встречается приблизительно в 2 раза реже при использовании Спиривы Респимат, чем Спиривы ХандиХалер, что можно объяснить меньшей депозицией препарата в ротоглотке при ингаляции через Респимат.

В исследовании U. Feifel и соавт. при использовании очень высоких доз Спиривы Респимат (до 32 мкг/сут) были отмечены лишь легкие антихолинергические побочные эффекты (сухость слизистых оболочек). В этом же исследовании для изучения побочных эффектов со стороны глаз добровольцам проводили закапывание раствора тиотропия в глаза. При этом не отмечалось изменений диаметра зрачка, зрачковых рефлексов, внутриглазного давления или аккомодации, то есть при случайном попадании препарата из ингалятора Респимат в глаза развитие каких-либо нежелательных явлений маловероятно.

R. Hodder и соавт. провели специальный анализ 12-месячных исследований Спиривы Респимат с участием в общей сложности 1990 больных ХОБЛ с целью выявления парадоксальной бронхоконстрикции при использовании этого препарата. В проанализированных исследованиях не было ни одного указания на развитие парадоксального бронхоспазма, 21 (1,1%) больной отмечал необходимость использования быстродействующих бронхолитиков или развитие дыхательного дискомфорта и 6 (0,3%) пациентов - дискомфорт, потребовавший приема быстродействующего бронхолитика. При этом данные нежелательные эффекты наблюдались и в группе плацебо. Таким образом, парадоксальная бронхоконстрикция маловероятна при терапии Спиривой Респимат.

В течение последних 3 лет ведутся бурные дискуссии по поводу сердечно-сосудистой безопасности Спиривы Респимат. После проведенного совокупного анализа 2 сходных по дизайну годичных исследований E. Bateman и соавт. отметили, что число летальных исходов от любых причин среди больных, принимавших Спириву Респимат, было несколько выше - 2,4 и 2,7% (при приеме 5 и 10 мкг тиотропия соответственно) - по сравнению с пациентами группы плацебо (1,6%). Однако данные различия не были статистически значимыми. Существует ли прямая связь между повышенной летальностью, или имеет место простое совпадение (тем более что летальность в данных исследованиях не выше или даже ниже, чем в других исследованиях эффективности лекарственных средств у пациентов с ХОБЛ)? Интересно, что в данных исследованиях причиной смерти стали не только сердечно-сосудистые заболевания, но и злокачественные новообразования. Учитывая продолжительность исследований (1 год), можно смело утверждать об отсутствии биологической вероятности взаимосвязи между применением Спиривы Респимат и развитием опухолей.

Достаточно широкий резонанс вызвали результаты метаанализа S. Singh и соавт., основанного на данных пяти РКИ, в которых изучали эффективность Спиривы Респимат у 6522 пациентов с ХОБЛ. Авторы пришли к заключению, что применение Спиривы Респимат приводит к достоверному повышению риска летальности (ОР 1,52; 95% ДИ 1,06-2,16; р = 0,02). При этом и доза тиотропия 10 мкг (ОР 2,15; 95% ДИ 1,03-4,51; р = 0,04), и доза тиотропия 5 мкг (ОР 1,46; 95% ДИ 1,01-2,10; р = 0,04) ассоциировались с повышенным риском летального исхода. В выводах был приведен показатель «число больных, которых необходимо пролечить» (number needed to treat - NNT) в течение года, чтобы получить 1 летальный исход, - 124 пациента (95% ДИ 52-5682). Объясняя возможную ассоциацию терапии Спиривой Респимат с повышенной летальностью, исследователи предположили, что ингалятор Респимат, обеспечивая лучшую депозицию тиотропия в легких, приводит к его повышенной концентрации в системном кровотоке (то есть повышению системной биодоступности), что в свою очередь увеличивает риск развития аритмических событий. Однако с точки зрения фармакокинетики данное объяснение маловероятно. Сравнение плазменных концентраций тиотропия после ингаляции через Респимат и после ингаляции через ХандиХалер в дозах 5 и 18 мкг соответственно продемонстрировало, что их пиковые концентрации и площади под концентрационными кривыми (AUC) практически идентичны.

В исследовании, результаты которого были представлены на конгрессе Европейского респираторного общества (European Respiratory Society - ERS) в 2013 г., сравнивали фармакокинетические свойства тиотропия в дозах 1,25, 2,5 и 5 мкг, ингалируемого с помощью устройства Респимат, и тиотропия в дозе 18 мкг, ингалируемого через ХандиХалер. В данное многоцентровое перекрестное плацебоконтролируемое исследование с двойным слепым дизайном было включено 154 пациента с ХОБЛ. Каждый из пяти этапов терапии занимал 4 недели, первичной конечной точкой исследования стала пиковая концентрация препарата (Cmax,ss) и площадь концентрационной кривой в течение 6 часов после ингаляции препарата (AUC0-6h,ss). Как показало данное исследование, тиотропий быстро абсорбировался со слизистых оболочек. При этом не было отмечено отличий между устройствами и медиана достижения максимальной концентрации tmax,ss составляла 5-7 минут после ингаляции. Фармакокинетический профиль Спиривы Респимат был пропорционален используемым дозам препарата (1,25, 2,5 и 5 мкг). Биодоступность дозы Спиривы Респимат 5 мкг оказалась несколько меньше, чем дозы Спиривы ХандиХалер 18 мкг. Среднее соотношение между данными дозами, ингалируемыми через Респимат и ХандиХалер (Р5/ХХ18), составили 81% (90% ДИ 73-89%) для Cmax,ss и 76% (90% ДИ 70-82%) для AUC0-6h,ss, что указывает на более низкую системную экспозицию к тиотропию при использовании Респимата.

B.J. Lipworth и P.M. Short, комментируя результаты метаанализа, проведенного S. Singh и соавт., отметили, что полученным данным вряд ли можно доверять, поскольку они основаны на исследованиях, в которых летальные исходы не являлись конечными точками, и 95% ДИ имеет просто огромный размах - 52-5682 пациента. С учетом данных, демонстрирующих снижение сердечно-сосудистых событий при терапии Спиривой ХандиХалер, с одной стороны, и их повышение при терапии Спиривой Респимат - с другой, авторы комментария квалифицировали саму возможность развития неблагоприятных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы на фоне применения Спиривы Респимат как отсутствие биологического правдоподобия (англ. a lack of biological plausibility). Тем более что увеличение сердечно-сосудистых событий как следствие приема Спиривы Респимат невозможно объяснить с точки зрения повышенной системной биодоступности препарата.

Более надежные данные о безопасности Спиривы Респимат представлены в недавно опубликованном крупнейшем на данный момент исследовании в области ХОБЛ - рандомизированном двойном слепом исследовании TIOSPIR (The Tiotropium Safety and Performance in Respimat Trial). Исследование TIOSPIR включало 17 135 пациентов с ХОБЛ (средний возраст 65 лет, средний ОФВ1 48%), которые на протяжении в среднем 2,3 года принимали Спириву Респимат в суточных дозах 2,5 или 5 мкг или Спириву ХандиХалер в дозе 18 мкг. Первичными конечными точками исследования были риск летального исхода и риск развития 1-го обострения ХОБЛ, также изучалась сердечно-сосудистая безопасность препаратов, включая оценку безопасности у пациентов со стабильными заболеваниями сердца (среди них 15,2% больных имели ищемическую болезнь сердца, 6% - постинфарктный кардиосклероз, 10,6% - аритмии).

Исследование показало, что длительная терапия Спиривой Респимат не отличается от терапии Спиривой ХандиХалер по риску летальных исходов (для тиотропия в дозе 5 мкг ОР 0,96; 95% ДИ 0,84-1,09; для тиотропия в дозе 2,5 мкг ОР 1,00; 95% ДИ 0,87-1,14) (рис. 9, табл. 4) и по риску развития 1-го обострения (для тиотропия в дозе 5 мкг ОР 0,98; 95% ДИ 0,93-1,03) (рис. 10). Число летальных исходов и больших сердечно-сосудистых событий было сходным во всех трех группах терапии тиотропием.

Таким образом, результаты глобального исследования TIOSPIR практически завершают многолетнюю дискуссию о возможных сердечно-сосудистых рисках терапии ХОБЛ Спиривой Респимат, ясно продемонстрировав, что новый препарат обладает хорошим профилем безопасности.

Спирива Респимат в ступенчатой терапии неконтролируемой бронхиальной астмы у взрослых. У многих больных бронхиальной астмой (БА) низкие и средние дозы ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) не позволяют достичь адекватного контроля над заболеванием. Поэтому требуется дополнительное назначение бета-2-агонистов длительного действия (ДДБА), антагонистов рецепторов лейкотриенов или повышение дозы ИГКС. Эффективность короткодействующих АХП (ипратропия) для базисной терапии БА не доказана, а эффективность тиотропия изучалась лишь в нескольких исследованиях. S.P. Peters и соавт. в двойном слепом перекрестном рандомизированном исследовании TALC (Tiotropium bromide as an Alternative to increased inhaled glucocorticoid in patients inadequately controlled on a Lower dose of inhaled Corticosteroid) провели сравнение дополнительной терапии тиотропием, удвоения дозы ИГКС и дополнительной терапии ДДБА у пациентов с БА, неадекватно контролируемой монотерапией ИГКС. Данная работа продемонстрировала, что у пациентов с неадекватным контролем БА при монотерапии ИГКС добавление тиотропия более эффективно, чем удвоение дозы ИГКС. Улучшение функции легких на фоне лечения тиотропием сопровождалось уменьшением симптомов и увеличением числа дней контролируемой БА.

Недавно были получены новые данные о роли терапии тиотропием у больных с плохо контролируемой БА. В двух сходных по дизайну рандомизированных плацебоконтролируемых исследованиях изучали эффективность дополнительной терапии тиотропием (в дозе 5 мкг в сутки через ингаляционное устройство Респимат) у больных БА, уже получавших ИГКС и ДДБА. В качестве основных критериев эффективности были выбраны функциональные легочные параметры и число обострений. Исследование продолжалось 48 недель. До включения в исследование у всех больных были отмечены симптомы заболевания, ОФВ1 был менее 80% от должных значений и пациенты в предшествующий год имели как минимум одно обострение БА. В исследованиях в общей сложности участвовало 912 пациентов с БА (средний возраст 53 года, средний ОФВ1 62%).

Через 24 недели от начала терапии в обоих исследованиях изменение пикового ОФВ1 от исходного уровня было более выраженным у больных, получавших дополнительную терапию тиотропием, различие по ОФВ1 между группами составило 86 ± 34 мл (р = 0,01) и 154 ± 32 мл (р < 0,001) в исследованиях 1 и 2 соответственно. Прирост ОФВ1, измеренного до ингаляции бронхолитика (trough ОФВ1), в группах терапии тиотропием составил 88 ± 31 мл (р = 0,01) и 111 ± 30 мл (р < 0,001) соответственно. Несмотря на то что улучшение ОФВ1 было относительно небольшим (< 10%), изменения были достигнуты у пациентов, имевших фиксированное ограничение воздушного потока и уже получавших длительно действующие бронходилататоры.

Кроме того, дополнительная терапия тиотропием привела к снижению общего числа тяжелых обострений БА на 21% (ОР 0,79; р = 0,03) и удлинению времени до первого обострения (282 против 226 дней). Уменьшение риска тяжелых обострений было значимым по данным post hoc анализа, число больных, которых необходимо пролечить (NNT) для того, чтобы предотвратить одно обострение в течение 48 недель, составило 15.

В проведенных исследованиях нежелательные явления и серьезные нежелательные явления одинаково часто встречались в обеих группах сравнения. Сухость во рту, типичный побочный эффект для всего класса АХП, была отмечена менее чем у 2% пациентов и чаще наблюдалась при приеме тиотропия (8 против 3 пациентов).

Эффекты, достигнутые при добавлении тиотропия к стандартной терапии у пациентов с БА, должны быть рассмотрены через призму достижения дополнительных преимуществ на фоне наиболее принятой терапии БА. Так, добавление антагонистов рецепторов лейкотриенов и ксантинов к терапии ИГКС/ДДБА обычно не сопровождается какими-либо значительными положительными эффектами, терапия системными ГКС ассоциирована с тяжелыми побочными эффектами, а терапия омализумабом подходит только для очень ограниченной когорты пациентов (IgE-зависимая астма).

Мнение пациента об ингаляторе Респимат. С точки зрения врача, выбор ингаляционного устройства для терапии определяется множеством факторов, таких как лекарственное вещество, доказанная клиническая эффективность, простота использования ингалятора, экономические аспекты терапии. Кроме того, среди этих факторов важное место занимает отношение пациента к устройству. Достоинством ингаляционного устройства Респимат является простая ингаляционная техника. Приемлемая ингаляционная техника при использовании Респимата достигается у 96-98% пациентов всего лишь после первых пяти ингаляций через устройство. Другое преимущество Респимата - хорошая координация «больной - ингалятор» - обеспечивает высокую доставку препарата в дыхательные пути даже у нетренированного пациента. В исследовании P. Brand и соавт. легочная депозиция препарата при ингаляции через Респимат у больных ХОБЛ составила 37% до обучения ингаляционной технике и 53% - после обучения. В противоположность этому в том же исследовании лучшие показатели легочной депозиции при ингаляции через безфреоновый ДАИ после тренировки составляли 21%. холиноблокатор бромид лекарственный

Среди множества исследований, посвященных оценке различных устройств доставки пациентами, можно найти любые результаты в пользу того или иного ингалятора, однако чаще в данных исследованиях использовались произвольные опросники, которые не учитывали основ психометрического тестирования. Поэтому особое внимание привлекают исследования, в которых использовались более совершенные инструменты, например опросник удовлетворенности и предпочтений пациента (Patient Satisfaction and Preference Questionnaire - PASAPQ) - практичный, валидизированный, надежный и чувствительный инструмент для тестирования отношения пациента к ингаляционную устройству. В исследовании W. Schurmann и соавт., включавшем 224 больных ХОБЛ и БА, с помощью PASAPQ было проведено сравнение предпочтений пациентов при применении ингаляторов Респимат и ДАИ. Исследование продемонстрировало, что подавляющее большинство пациентов (81%) предпочли ингалятор Респимат и хотели бы его применять в дальнейшем. Среднее число баллов для 13 из 15 вопросов по опроснику PASAPQ было значительно выше для оценки Респимата по сравнению с оценкой ДАИ (p < 0,05). Респимат также продемонстрировал превосходство перед ДАИ по общему баллу по шкале PASAPQ (p < 0,001).

В двух других похожих по дизайну исследованиях, включавших 152 и 150 больных ХОБЛ и БА, при помощи опросника PASAPQ сравнивали предпочтения пациентов при использовании Респимата и ДПИ (Мультидиска и Турбухалера). Общее предпочтение Респимату отдали 74 и 64% больных, Турбухалеру - 17%, Мультидиску - 34%. В обоих исследованиях общее число баллов по шкале PASAPQ для Респимата было существенно выше, чем для ДПИ (p < 0,001). Еще в одном крупном открытом исследовании с участием 1230 пациентов с ХОБЛ, получавших терапию тиотропием через Респимат на протяжении 6 недель, на вопрос об удовлетворенности терапией 77% больных дали ответ «удовлетворен» или «очень удовлетворен».

И наконец, в небольшом исследовании из реальной практики, посвященном оценке эффектов перевода пациентов с ХОБЛ со Спиривы ХандиХалер на Спириву Респимат, в пользу нового ингалятора высказались 72% больных.