Размещено на http://www.allbest.ru/

МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБЩЕОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

«БУРЯТСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ»

Курсовая работа

по дисциплине «Физиология человека и животных»

На тему «Общий патогенез аллергических реакций»

Выполнил:

Жалсановой Д.О.

Улан-Удэ 2018 г

Содержание

Введение

1. История изучения аллергии

2. Аллергия

2.1 Общий патогенез аллергических реакций

2.2 Классификация

2.3 Аллергические реакции, развивающиеся по I типу гиперчувствительности

2.4 Аллергические реакции, развивающиеся по II (цитотоксическому) типу гиперчувствительности

2.5 Аллергические реакции, развивающиеся по III (иммунокомплексному) типу гиперчувствительности

2.6 Аллергические реакции, развивающиеся по IV (опосредованному Т-клетками) типу гиперчувствительности

3. Иммуноглобулин Е: индукция и регуляция синтеза

Заключение

Список литературы

Введение

Смысл, вкладываемый в настоящее время в термин «аллергия», существенным образом отличается от того, который соответствовал этому термину в начале XX в. С. von Pirquet (1906) ввел термин «аллергия» для обозначения состояния «измененной реактивности» (к антигенной стимуляции) безотносительно к тому, проявляется ли эта «измененная» реактивность иммунитетом или повышенной чувствительностью к антигену. Сейчас термин «аллергия» принято использовать как синоним иммунологически опосредованных реакций повышенной чувствительности вообще и даже в узком смысле -- IgE-зависимых реакций. Термин «гиперчувствительность» (специфическая) как раньше, так и теперь применяют для обозначения нежелательных клинических реакций на антигены или аллергены.

Под аллергией понимают проявления, в основе возникновения которых лежит иммунологический конфликт. Развитие аллергии - сложный и многофакторный процесс, зависящий не только от генетической предрасположенности, но и от воздействия пищевых и аэроаллергенов окружающей среды, а так же от ряда неспецифических факторов (курение, загрязнение воздуха, инфекции).

Очевидно, имеет место комплексное воздействие различных факторов окружающей среды на организм человека, их переплетение, потенцирование. Изучение этих механизмов чрезвычайно важно, поскольку может дать ключ к эффективной профилактике.

Актуальность данной курсовой работы обусловлена тем, что проблема аллергических болезней является важнейшей медико-социальной проблемой современности, значение которой безусловно будет возрастать в последующие годы. Результаты изучения заболеваемости и распространенности аллергических болезней в разных странах свидетельствуют о том, что в настоящее время эти болезни поражают до 20--40% населения. В России, по официальной статистике, этому заболеванию подвержены от 10 до 15% населения (в зависимости от региона).

Цель моей курсовой работы: изучить материал об аллергии, узнать механизмы его возникновения, а также механизмы индукции и регуляции синтеза Ig E.

Для достижения этой цели нужно выполнить следующие задачи:

1. Рассмотреть историю изучения аллергии

2. Изучить материал об аллергических реакциях и их патогенез

3. Рассмотреть механизмы индукции и регуляции синтеза IgE

1. История изучения аллергии

Впервые термин «аллергия» был введен австрийским педиатром Клемоном фон Пирке в 1906 году для обозначения необычной измененной реакции некоторых детей на введение им с лечебной целью противодифтерийной сыворотки. Он происходит от двух греческих слов: allos - иной и ergon - действую. Об аллергии говорят тогда, когда в действие вступает иммунная система и организм отвечает бурной реакцией и преувеличенной защитой на вещества, которые сами по себе вполне безобидны. Т.е. аллергия - это повышенная чувствительность, измененный ответ организма человека на воздействие определенных факторов (в этом случае они называются аллергенами).

Древнегреческий врач Гиппократ (5-4 в.в. до н.э.) описал случаи непереносимости некоторых пищевых продуктов, приводящей к желудочным расстройствам и крапивнице.

Древнеримский врач Гален (2 век н.э.) сообщил о насморке, возникающем от запаха розы.

В 19 веке была описана сенная лихорадка и доказано, что ее причиной является вдыхание пыльцы растений. Первое официальное сообщение о случае периодического поражения глаз и груди было сделано Бостоком в 1819 году, и определено это заболевание было как сенная лихорадка, в связи с тем, что причиной заболевания он считал сено. В 1873 году Блэкли и Виман впервые доказали, что причиной заболевания является пыльца растений. В России первое сообщение о поллинозе было сделано Л. Силичем в 1889 году.

С момента возникновения учения об аллергии аллергическую реакцию рассматривали именно как реакцию воспаления, что нашло отражение в давно и широко используемых терминах «аллергическое воспаление», гиперергическое воспаление, последний из которых был предложен еще Россле.

Описанию морфологического и, в частности, клеточного субстрата такого специализированного воспаления были посвящены многочисленные исследования, начиная с первой половины XX века. Особый вклад в разработку учения об аллергии как виде воспаления внесен отечественными исследователями (А.Д.Адо, А.А.Богомолец, Н.Ф.Мельников-Разведенков, Б.Н.Богильницкий, Н.Н. Сиротин, М.А.Скворцов, В.Т. Талалаев и многие другие). Аллергии как особому виду воспаления, была посвящена значительная часть материалов первой отечественной конференции по аллергии, организованной по инициативе А.А.Богомольца в Киеве в 1938 году.

Явление анафилаксии было открыто C.Richet и G.Portier в начале XX века при попытке иммунизации собак токсической сывороткой угря и ядами щупалец актиний. При иммунизации собак этими токсическими продуктами вместо развития устойчивости возникало повышение чувствительности животных к повторным введениям этих ядов, которое выражалось в развитии шоковой реакции, заканчивающейся гибелью животного. Этими же авторами был предложен термин «анафилаксия» в противоположность понятию «профилаксия» (защитная реакция). Явление анафилаксии не является лишь лабораторной моделью, а представляет собой наиболее грозное, а теперь ставшее распространенным, проявление аллергии у человека.

Изучение таких заболеваний человека как сенная лихорадка и бронхиальная астма показало, что они являются клиническими проявлениями анафилактических реакций, описанных у животных. В последующем было показано, что симптомы, аналогичные анафилактическим, могут быть получены при испытании действия гистамина. Эти и другие сведения привели к заключению о том, что гистамин является важнейшим посредником (медиатором) анафилактических реакций.

Важным этапом явилось установление того, что кожные анафилактические реакции, возникающие при испытании на коже чувствительных лиц аллергена, могут быть использованы для специфической диагностики аллергических болезней, а длительное парентеральное введение возрастающих доз аллергена сопровождается уменьшением внешних проявлений аллергии.

Все это явилось решающим для самого широкого использования моделей анафилаксии на экспериментальных животных для всестороннего изучения аллергических реакций человека и поиска новых путей и способов контроля и предупреждения таких реакций.

2. Аллергия

Аллергия (от греч. alios - иной, ergon - действую) - это типовой иммунопатологический процесс, развивающийся при контакте с антигеном и сопровождающийся повреждением структуры и функции собственных клеток, тканей и органов. Вещества, вызывающие аллергию, называют аллергенами.

Аллергические заболевания возникают в результате срыва иммунорегуляторных механизмов и могут рассматриваться как иммунодефицитные заболевания, обусловленные прежде всего недостаточностью клеточного звена иммунитета (преимущественно, Т-супрессоров)

2.1 Общий патогенез аллергических реакций

Стадия иммунных реакций (иммунологическая).

Начинается с первого контакта организма с аллергеном и заключается в образовании в организме аллергических антител (или сенсибилизированных лимфоцитов) и их накоплении. В результате организм становится сенсибилизированным к специфическому аллергену. При повторном попадании в организм специфического аллергена происходит его комплексирование с антителами (с образованием комплекса АГ+АТ) или сенсибилизированными лимфоцитами (с образованием комплекса «АГ+сенсибилизированный лимфоцит»), которые и обусловливают следующую стадию аллергической реакции.

Стадия биохимических реакций (патохимическая).

Суть ее состоит в выделении готовых и образовании новых биологически активных веществ (медиаторов аллергии) в результате сложных биохимических процессов, запускаемых комплексами АГ+АТ или «АГ+сенсибилизированный лимфоцит».

Стадия клинических проявлений (патофизиологическая).

Представляет собой ответную реакцию клеток, органов и тканей организма на образовавшиеся в предыдущей стадии медиаторы.

2.2 Классификация

В настоящее время разделение аллергических реакций основывается на классификации реакций гиперчувствительности по P.G.H. Gell и P.R.A. Coombs, согласно которой выделяют аллергические реакции, развивающиеся по I (реагиновому, анафилактическому), II (цитотоксическому), III (иммунокомплексному) и IV (клеточно-опосредованному) типам иммунного повреждения.

При многих аллергических заболеваниях возможно одновременное развитие реакций гиперчувствительности нескольких типов. Установление ведущего из них важно для патогенетически обоснованной терапии.

2.3 Аллергические реакции, развивающиеся по I типу гиперчувствительности

Аллергические реакции, формирующиеся по I типу иммунного повреждения, называют атопическими (реагиновыми, анафилактическими). Их развитие характеризуется следующими особенностями:

Стадия иммунных реакций

Первичное попадание аллергена в организм через кооперацию дендритных клеток, Т- и В-лимфоцитов запускает сложные механизмы синтеза IgE, фиксирующихся на клетках-мишенях. Повторный контакт организма с этим аллергеном приводит к образованию комплекса АГ+АТ, связанного с поверхностью клетки-мишени посредством молекул IgE. При этом условием, достаточным для активации и дегрануляции клеток-мишеней, является связывание аллергена по крайней мере с двумя соседними молекулами IgE.

Стадия биохимических реакций

Образование комплекса АГ+АТ, фиксированного на поверхности тучной клетки (или базофила крови), приводит к стягиванию белков-рецепторов для IgE, клетка активируется и секретирует медиаторы. Максимальная активация клетки достигается связыванием нескольких сотен и даже тысяч рецепторов.

В результате присоединения аллергена рецепторы приобретают энзиматическую активность и запускается каскад биохимических реакций. Это обуславливает слияние гранул тучной клетки с цитоплазматической мембраной, через которую медиаторы высвобождаются наружу. Источником вновь образующихся медиаторов в клетках-мишенях являются продукты распада липидов: фактор активации тромбоцитов (ФАТ), простагландины, тромбоксаны и лейкотриены.

Следует отметить, что при псевдоаллергических реакциях дегрануляция тучных клеток и базофилов может происходить и под влиянием неиммунологических активаторов, т.е. быть IgE-независимой.

В результате выделения из тучных клеток и базофилов факторов хемотаксиса нейтрофилов и эозинофилов последние скапливаются вокруг клеток СМФ. Нейтрофилы и эозинофилы активируются и тоже высвобождают биологически активные вещества и ферменты. Часть из них являются также медиаторами повреждения (например, ФАТ, лейкотриены и др.), а часть (гистаминаза, арилсульфатаза, фосфолипаза D и др.) - ферментами, разрушающими определенные медиаторы повреждения.

Стадия клинических проявлений

В результате действия медиаторов повышается проницаемость сосудов микроциркуляторного русла, что сопровождается развитием отека и серозного воспаления. При локализации процесса на слизистых оболочках возникает гиперсекреция. В органах дыхания развивается бронхоспазм, который, наряду с отеком стенки бронхиол и гиперсекрецией мокроты, обусловливает резкое затруднение дыхания. Все эти эффекты клинически проявляются в виде приступов бронхиальной астмы, ринита, конъюнктивита, крапивницы (гиперемия и волдыри), кожного зуда, местного отека, диареи и др. В связи с тем, что одним из медиаторов является ФХЭ, очень часто I тип аллергии сопровождается увеличением количества эозинофилов в крови, мокроте, серозном экссудате.

2.4 Аллергические реакции, развивающиеся по II (цитотоксическому) типу гиперчувствительности

Причиной цитотоксических реакций является возникновение в организме клеток с измененными компонентами цитоплазматической мембраны. Цитотоксический тип иммунного реагирования играет важную роль в иммунном ответе, когда в качестве антигена выступают микробы, простейшие, опухолевые или отработавшие свой срок клетки организма. Однако в условиях, когда нормальные клетки организма под влиянием повреждающего воздействия приобретают аутоантигенность, этот защитный механизм становится патогенным, и реакция из иммунной переходит в аллергическую. Образующиеся к антигенам клеток аутоантитела соединяются с ними и вызывают их повреждение и лизис (цитолитическое действие).

Большую роль в процессе приобретения клетками аутоаллергенных свойств играет действие на них различных химических веществ (чаще лекарственных препаратов), лизосомальных ферментов фагоцитирующих клеток, бактериальных энзимов, вирусов. Они могут изменять антигенную структуру цитоплазматических мембран за счет конформационных превращений, присущих клетке антигенов, появления новых антигенов, образования комплексов с белками мембраны (в случае, когда аллерген является гаптеном). По одному из указанных механизмов может развиваться аутоиммунная гемолитическая анемия, тромбоцитопении, лейкопении и др. Цитотоксический механизм включается также при попадании в организм гомологичных антигенов, например, при переливании крови в виде аллергических гемотрансфузионных реакций (на многократное переливание крови), при гемолитической болезни новорожденных.

Реакции гиперчувствительности цитотоксического типа протекают следующим образом:

Стадия иммунных реакций

В ответ на появление аутоаллергенов начинается выработка аутоантител IgG- и IgМ-классов. Они обладают способностью фиксировать комплемент и вызывать его активацию. Часть антител обладает опсонизирующими свойствами (усиливают фагоцитоз) и обычно не фиксирует комплемент. В ряде случаев после соединения с клеткой происходят конформационные изменения в области Fс-фрагмента антитела, к которому затем могут присоединяться клетки-киллеры (К-клетки).

Стадия биохимических реакций

На этой стадии появляются медиаторы, иные, чем в реакциях реагинового типа (см. табл. 8-3). Выделяют 3 типа ее реализации:

Комплементзависимый цитолиз

Комплексы АГ+АТ, фиксированные на поверхности измененной клетки, присоединяют и активируют комплемент (по классическому пути). Конечным этапом этой активации является образование медиаторов - компонентов комплемента, лизирующих клетки.

Фагоцитоз. Фиксированные на измененных клетках организма IgG, IgM и СЗв-компоненты комплемента оказывают опсонизирующее действие. Активированные фагоциты поглощают клетки-мишени и разрушают их при помощи лизосомальных ферментов (рис. 8-4).

Антителозависимая клеточная цитотоксичность

Реализуется путем присоединения клетки-киллера к Fc-фрагменту антител классов IgG и IgM, покрывающих измененные клетки-мишени с последующим их лизисом с помощью перфоринов и продукции активных метаболитов кислорода.

Стадия клинических проявлений

Конечным звеном комплемент- и антителозависимой цитотоксичности служат повреждение и гибель клеток с последующим удалением их путем фагоцитоза. Гибель клетки-мишени обусловлена тем, что в поверхностной мембране клетки образуются цилиндрические поры диаметром от 5 до 16 нм. С появлением таких трансмембранных каналов возникает осмотический ток (вход в клетку воды), и клетка гибнет.

Однако действие цитотоксических антител не всегда заканчивается повреждением клеток. При этом имеет большое значение их количество. При малом количестве антител вместо повреждения возможен феномен стимуляции.

2.5 Аллергические реакции, развивающиеся по III (иммунокомплексному) типу гиперчувствительности

Повреждение при этом типе гиперчувствительности вызывается иммунными комплексами АГ+АТ. Эти реакции являются выражением защитной функции иммунитета и не сопровождаются повреждением. Однако при определенных условиях комплексы АГ+АТ могут вызывать повреждение и развитие заболевания.

Течение реакций иммунных комплексов имеет следующий характер:

Стадия иммунных реакций.В ответ на появление аллергена или антигена начинается синтез антител, преимущественно IgG и IgM-классов. При соединении антител с антигенами образуются ИК. Они могут образовываться местно, в тканях либо в кровотоке, что в значительной мере определяется путями поступления или местом образования антигенов (аллергенов). В норме ИК удаляются из организма с помощью системы комплемента, эритроцитов и макрофагов.

Патогенез аллергических реакций III типа

Эритроциты фиксируют ИК с помощью рецепторов. Связывание с эритроцитами предохраняет ИК от контакта с сосудистой стенкой, поскольку основная часть эритроцитов следует в осевом кровотоке. В селезенке и в печени, нагруженные ИК эритроциты захватываются макрофагами (с помощью Fc-рецепторов).

От количества и соотношения молекул антигена и антител зависят величина комплекса и структура решетки.

Значение вида антител определяется тем, что их разные классы и подклассы обладают различной способностью активировать комплемент и фиксироваться через Fс-рецепторы на фагоцитирующих клетках. При образовании патогенных ИК развивается воспаление различной локализации. Решающую роль для циркулирующих в крови ИК играют проницаемость сосудов и наличие определенных рецепторов в тканях. При этом аллергическая реакция может быть общей либо протекать с вовлечением в патологический процесс отдельных органов и тканей.

Стадия биохимических реакций

Под влиянием ИК и в процессе их удаления образуется ряд медиаторов, основная роль которых заключается в обеспечении условий, способствующих фагоцитозу комплекса и его перевариванию. Однако при определенных условиях процесс образования медиаторов может оказаться чрезмерным, и тогда они оказывают повреждающее действие.

Основными медиаторами являются:

1. Комплемент, в условиях активации которого различные компоненты и субкомпоненты оказывают цитотоксическое действие.

2. Лизосомальные ферменты, освобождение которых во время фагоцитоза усиливает повреждение базальных мембран, соединительной ткани.

3. Кинины, в частности брадикинин. При повреждающем действии ИК происходит активация фактора Хагемана, в результате из б-глобулинов крови под влиянием калликреина образуется брадикинин.

4. Гистамин и серотонин играют большую роль в аллергических реакциях III типа.

5. Супероксидный анион-радикал.

Действие всех перечисленных основных медиаторов характеризуется усилением протеолиза.

Стадия клинических проявлений

В результате появления медиаторов развиваются воспаление с альтерацией, экссудацией и пролиферацией, васкулиты, приводящие к появлению узловатой эритемы, узелкового периартериита. Могут возникать цитопении (например, гранулоцитопения). Вследствие активации фактора Хагемана и/или тромбоцитов иногда происходит внутрисосудистое свертывание крови.

Третий тип аллергических реакций является ведущим в развитии сывороточной болезни, экзогенных аллергических альвеолитов, некоторых случаев лекарственной и пищевой аллергии, аутоиммунных заболеваний (системная красная волчанка и др.). При значительной активации комплемента развивается системная анафилаксия в виде шока.

2.6 Аллергические реакции, развивающиеся по IV (опосредованному Т-клетками) типу гиперчувствительности

Эта форма реактивности сформировалась на поздних этапах эволюции на основе иммунологических реакций и воспаления. Она направлена на распознавание и ограничение действия аллергена. IV тип иммунного повреждения лежит в основе многих аллергических и инфекционных заболеваний, аутоиммунных болезней, отторжения трансплантата, контактного дерматита (контактная аллергия), противоопухолевого иммунитета.

Этиология и особенности антигенной стимуляции при ГЗТ

Антигены, индуцирующие ГЗТ, могут иметь различное происхождение: микробы, вирусы, грибы, тканевые белки, антигенные полимеры аминокислот, низкомолекулярные соединения. По химической природе антигены, которые способны вызвать ГЗТ, относятся, как правило, к белковым соединениям.

Белки, вызывающие ГЗТ, отличаются низкой молекулярной массой и «слабыми» иммуногенными свойствами. Поэтому они не способны в достаточной мере стимулировать антителообразование. Иммунологическая реакция при ГЗТ обладает рядом отличительных особенностей. Иммунный ответ направлен не только к гаптену, как это имеет место при реакциях немедленного типа, но и к белку-носителю, причем специфичность в отношении антигена при ГЗТ выражена гораздо сильнее, чем при реакциях немедленного типа.

Патогенез реакций гиперчувствительности IV типа имеет следующие особенности:

Стадия иммунных реакций

Вследствие взаимодействия пептидов антигена со специфическими рецепторами Т-хелперов 1-го типа, развивается активация и пролиферация Т-клеток с цитотоксическими свойствами. Последние проявляют агрессивные свойства по отношению к клеткам, несущим на поверхности специфический антиген в комплексе с молекулами HLA I. Реакция опосредуется цитокинами Т-хелперов 1-го типа. Кроме того, сенсибилизированные Т-хелперы 1-го типа высвобождают лимфокины (ФНО-в, ИЛ-2, ИФН-г), которые активируют и привлекают в очаг макрофаги. Армированные макрофаги приводят к деструкции клеток, которые содержат внутриклеточные патогены, а также фагоцитируют агенты, высвобожденные при разрушении этих клеток. Непосредственными факторами агрессии выступают свободнорадикальные и токсические соединения, а также гидролитические ферменты и антиметаболиты. При осуществлении клеточных иммунных реакция возможно развитие гранулематозного процесса. Гранулемы формируется преимущественно из армированных макрофагов в случае высокой резистентности патогена к их факторам агрессии. Цитокинами, при посредничестве которых происходит образование гранулематозных скоплений, являются МИФ и ИФН-г.

Стадия биохимических реакций

Антигенная стимуляция и бласттрансформация лимфоцитов сопровождаются образованием и выделением медиаторов - цитокинов (лимфокинов и монокинов), большинство из которых являются гликопротеинами. Медиаторы действуют на клетки-мишени (макрофаги и нейтрофилы, лимфоциты, фибробласты, стволовые клетки костного мозга, опухолевые клетки, остеокласты и др.), несущие на своей поверхности медиаторные рецепторы. Биологический эффект медиаторов разнообразен (табл. 8-4). Они изменяют клеточную подвижность, активируют клетки, участвующие в воспалении, способствуют пролиферации и созреванию клеток, регулируют кооперацию иммунокомпетентных клеток.

Стадия клинических проявлений

Зависит от природы этиологического фактора и той ткани, где «разыгрывается» патологический процесс. Это могут быть процессы, протекающие в коже, суставах, внутренних органах. В воспалительном инфильтрате преобладают мононуклеарные клетки (лимфоциты, моноциты/ макрофаги). Нарушение микроциркуляции в очаге повреждения. Отсутствие значительного отека, так характерного для иммунных поражений при аллергических реакциях немедленного типа, связано с весьма ограниченной ролью гистамина в ГЗТ.

Составной частью ГЗТ является воспаление, которое присоединяется к иммунной реакции действием медиаторов патохимической стадии. Как и при иммунокомплексном типе аллергических реакций, оно подключается в качестве защитного механизма, способствующего фиксации, разрушению и элиминации аллергена. Однако воспаление является одновременно фактором повреждения и нарушения функции тех органов, где оно развивается, и ему отводится важнейшая патогенетическая роль в развитии инфекционно-аллергических, аутоиммунных и некоторых других заболеваний.

Аллергены и аллергенность

Аллергенность - это особенный способ действия антигена, результатом которого является индукция IgE-ответа. Поэтому для характеристики этого действия важно, с одной стороны, установление структурных особенностей аллергенных молекул, а с другой -- выяснение сущности превращений этих молекул в организме в виде их переработки и/или взаимодействий с эндогенным субстратом.

Большинство естественных аллергенов являются белками и имеют молекулярную массу в пределах от 10 до 70 кДа. Антигены с меньшим размером молекулы сами по себе, не будучи полимеризованы, не образуют эффективного мостика между фиксированными на клетке молекулами IgE-антител и не запускают аллергическую реакцию. Аллергены, имеющие в нативном состоянии массу, значительно превышающую 70 кДа, с трудом проникают или вообще не проникают через барьерные ткани (слизистые оболочки) и потому не могут в таком виде достигать IgE-антител, фиксированных на клеточных рецепторах. Такие крупные аллергены являются высокополярными соединениями, и их парентеральное поступление в очень малых количествах (нано- и микрограммы) вызывает выраженную сенсибилизацию. Сенсибилизация в этом случае (при парентеральном введении) становится возможной потому, что преодолен гистогематический барьер.

Аллергены являются Т-клеточными антигенами. Понятно, что особый интерес представляет выяснение строения множественных В- и Т-клеточных эпитопов аллергенов. В-клеточные эпитопы характеризуются специфическими последовательностями аминокислотных остатков, что определяет трехмерную конфигурацию молекулы. Т-клеточные эпитопы представляют собой очень короткие пептидные фрагменты в пределах 12--13 аминокислотных остатков. Перекрестная антигенная реактивность определяется структурной гомологией молекул разного происхождения.

Структурные характеристики сами по себе еще недостаточны для объяснения возможности индукции IgE-ответа. Для этого необходимо понимание как механизма генетического предрасположения определенных лиц к формированию IgE-ответа, так и особенностей способов превращений (переработки) поступающего в организм (и на поверхностные ткани -- на слизистые оболочки) материала, обладающего аллергенными свойствами. Самостоятельный интерес при этом представляет способ процессирования антигена в антигенпредставляю-щих клетках, что может повлиять на характер последующего ответа.

Биохимическая активность аллергенного материала также может быть фактором аллергенности. В последнее время стало известно, что многие важные аллергены (аллергены пыльцы растений, бытовые аллергены -- аллергены постельного клеща, ядов насекомых) обладают ферментативной активностью.

Эта активность может, с одной стороны, повышать аллергенный потенциал всего аллергенного продукта, влияя на характер его превращений по пути проникновения через поверхностные барьерные ткани или на процессирование молекулы в аллерген представляющих клетках, а с другой -- приводить к образованию новых молекул, которые затем могут быть вовлечены в индукцию IgE-ответа.

Простые хим. вещества и многие сложные соединения небелковой природы становятся аллергены только после соединения с белками тканей организма. Вступившее в комплекс с белком чужеродное вещество обычно является гаптеном. При этом антигенная специфичность белка либо меняется, либо остается без изменений. Антигенные свойства сывороточных белков могут быть изменены путем присоединения к их молекуле йода, нитро- или диазогруппы. Комплексный аллерген образуется, напр., после нанесения на кожу динитрохлорбензола, который соединяется с белками кожи.

Однако не каждое соединение в организме простого химического вещества с белком становится аллергеном. Многие лекарственные препараты в организме соединяются с сывороточными белёками, но образовавшиеся комплексы не всегда становятся для организма аллергеном. Очевидно, в результате соединения должны произойти какие-то изменения в строении белковой молекулы. аллергия иммуноглобулин индукция цитотоксический

Полагают, что комплекс должен иметь другую изоэлектрическую точку, чем нативный белок. Возможно, должны произойти конформационные изменения белка, т. е. изменения его пространственной структуры. Такие аллергены можно получить и в искусственных условиях. Значительный вклад в их изучение внес Ландштейнер (К. Landsteiner, 1936). Он исследовал антигенные свойства белков, в к-рые с помощью хим. связи вводилась какая-либо хим. группировка. Значение этих исследований важно для понимания образования многих эндоаллергенов. Так, например, чистые липиды не вызывают образования антител. Однако при соединении их с белками получают аллерген, вызывающий образование антител к липидам. Наиболее активными в этом плане оказались холестерин и лецитин.

Все аллергены принято делить на две группы: экзоаллергены и эндоаллергены (или аутоаллергены). Экзоаллергены попадают в организм извне. Эндоаллергены образуются в самом организме. Многие из эндоаллергенов являются комплексными аллергенами.

Существует несколько классификаций экзогенных аллергенов.

Кеммерер (Н. Kammerer, 1956) предложил классификацию, в основе которой лежит способ попадания аллергена в организм: 1) воздушные, ингаляционные аллергены (бытовая и производственная пыль, пыльца растений, эпидермис и шерсть животных и др.); 2) пищевые аллергены; 3) контактные аллергены, проникающие через кожу и слизистые оболочки (хим. вещества, лекарства); 4) инъекционные аллергены (сыворотки, лекарства); 5) инфекционные аллергены (бактерии, вирусы); 6) лекарственные аллергены. В каждую группу этой классификации входят А. различного происхождения.

А. Д. Адо и А. А. Польнер (1963) предложили следующую классификацию, основанную на происхождении экзогенных аллергенов.

I. Аллергены не инфекционного происхождения: 1) бытовые (домашняя, библиотечная пыль и др.); 2) эпидермальные (шерсть, волосы и перхоть животных); 3) лекарственные (антибиотики, сульфаниламиды и др.); 4) промышленные химические вещества (урсол, бензол, формалин и др.); 5) пыльцевые (пыльца трав, цветов, деревьев); 6) пищевые (животного и растительного происхождения).

II. Аллергены инфекционного происхождения: 1) бактериальные (различные виды непатогенных и патогенных бактерий и продукты их жизнедеятельности); 2) грибковые; 3) вирусные (различные виды вирусов и продукты их взаимодействия с клетками -- вирусиндуцированные антигены или промежуточные антигены по А. Д. Адо).

Бытовые аллергены. Главную роль среди них играет домашняя пыль. Это сложный по своему составу аллерген, в который входят пылевые частички (с одежды, постельного белья, матрацев), грибки (в сырых комнатах), частички домашних насекомых (клопов, клещей). Эти аллергены вызывают чаще всего аллергические заболевания дыхательных путей. Различные представители членистоногих могут являться причиной бронхиальной астмы и других аллергических заболеваний. У людей, сенсибилизированных к одному насекомому, возникает, как правило, реакция и на аллерген из других насекомых в пределах отряда и особенно данного семейства, что связано с наличием у них общих антигенов. Описаны случаи анафилактического шока от укусов пчел, шершней, ос. Приобретают большое значение аллерген из различных видов дафний, т.к. последние широко применяются для кормления аквариумных рыб и становятся причиной аллергических заболеваний органов дыхания.

Эпидермальные аллергены. К этой группе относятся: перхоть, шерсть, перья, чешуя рыб. Одним из важных А. является перхоть лошади, которая часто вызывает аллергические реакции при сенсибилизации эпидермальным А. от другого животного. Это связано с наличием общих антигенов в эпидермисе разных животных. Профессиональная сенсибилизация эпидермальными аллергенами, проявляющаяся ринитом, бронхиальной астмой, крапивницей и другими заболеваниями, описана у работников вивариев, овцеводов, коневодов, работников птицеферм, парикмахеров.

Лекарственные аллергены. Многие лекарства могут быть аллергенами. В патогенезе лекарственной аллергии большую роль играет связывание лекарства или его метаболита с белками тканей организма, в результате чего образуется полноценный аллерген, вызывающий сенсибилизацию. Различные лекарства способны сенсибилизировать людей в различной степени. Так, по данным Банна (P. Bunn, 1958), частота аллергических осложнений при применении кодеина составляет 1,5%, ацетилсалициловой к-ты -- 1,9%, сульфаниламидов -- 6,7% . Отмечено, что частота аллергических реакций зависит от того, насколько широко применяется препарат в практике, и возрастает по мере повторения курсов лечения. Антибиотики, и среди них в первую очередь пенициллин, относятся к группе лекарств, дающих аллергические осложнения наиболее часто.

По данным разных авторов, частота аллергических осложнений от пенициллина колеблется от 0,6 до 16% . По отчетам 800 больниц США, за период 1954--1956 гг. отмечено 2517 аллергических реакций при применении пенициллина, из них 613 случаев анафилактического шока с 63 смертельными исходами.

Промышленные аллергены. Бурное развитие химической промышленности значительно увеличило контакт людей с различными хим. веществами на производстве и в быту и вызвало появление разных по своему характеру аллергических реакций. Наиболее частые промышленные аллергены -- скипидар, масла, никель, хром, мышьяк, деготь, смолы, дубильные вещества, азонафтоловые и прочие красители, танин, пирогаллол, лаки, шеллак, инсектофунгициды, фенопласты и аминопласты, вещества, содержащие бакелит, формалин, мочевину, эпоксидные смолы (аралдит) и отверждающие вещества, гексаметилентетрамин, гуанидины, тиазолы и другие детергенты, аминобензолы, производные хинолина, гидрохинона, хлорбензола, соединения нафталина и многие другие вещества.

На гренажных и шелкомотальных фабриках причиной бронхиальной астмы, экземы, крапивницы и аллергического ринита являются А., содержащиеся в куколках и коконах шелкопряда, папильонажная пыль и намного меньше чистое шелковое волокно. В парикмахерских и косметических кабинетах аллергенами могут оказаться красители для волос, бровей и ресниц, парфюмерные вещества, жидкости для волос; в фотоателье -- метол, гидрохинон, соединения брома; в пищевой промышленности -- пряности, средства, очищающие муку (персульфаты, броматы и др.), вещества, придающие аромат; у ювелиров -- смолы, лавровое масло. В быту аллергенами могут быть мыло, гуталин, стиральные средства, средства для очистки посуды, одежды, синтетические ткани (найлон, лавсан, капрон, дедерон и др.).

Большую роль в предупреждении профессиональных аллергических реакций играет соблюдение правил техники безопасности и разработка технологии производства, предупреждающей контакт рабочих с аллергенами. У сенсибилизированных людей простые химические вещества даже в очень малых концентрациях могут вызвать аллергическую реакцию.

Иногда для этого достаточно 1 мкг/л динитрохлорбензола, доли микрограмма лаврового масла, 0,000001 лтг/л гексанитродифениламина или такого количества никеля, которое остается на руке после прикосновения к монете.

Пищевые аллергены. Многие пищевые продукты могут быть аллергенами. Однако, чаще всего ими являются рыба, мясо (особенно свинина), яйца, молоко, шоколад, пшеница, бобы, томаты. Аллергенами могут быть и добавленные к пищевым продуктам химические вещества (антиокислители, красители, ароматические и другие вещества). Аллергическая реакция при пищевой аллергии обычно развивается через несколько минут после приема пищевого аллергена. Так, например, при аллергии к молоку через несколько минут после его приема может появиться рвота и внезапный понос. Несколько позже возможно присоединение других сопутствующих симптомов (крапивница, лихорадка). Иногда симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта появляются не сразу, а через некоторый промежуток времени.

Развитие аллергии на пищевые продукты связано часто с нарушениями состава пищеварительных ферментов, в результате чего нарушается расщепление компонентов пищи.

Пыльцевые аллергены. Аллергические заболевания вызывает пыльца не всех видов растений, а только достаточно мелкая (не превышает в диаметре 35 мкм), а также обладающая хорошими летучими свойствами. Чаще всего это пыльца различных видов ветроопыляемых растений. Она вызывает поллиноз. Антигенный состав пыльцы довольно сложный и состоит из нескольких компонентов. Напр., в состав пыльцы амброзии входит 5--10 антигенов, а пыльца тимофеевки содержит до 7--15 антигенных компонентов. Различные виды пыльцы могут иметь общие аллергены, поэтому у людей, чувствительных к одному виду пыльцы, возникает реакция и на другие виды пыльцы. Так, найдены общие аллергены в пыльце злаковых трав (тимофеевки, ржи, райграсса, овсяницы, мятлика).

Также есть инфекционные аллергены бактериальной, грибковой и вирусной природы.

Несмотря на огромные успехи, достигнутые за последние 20 лет в химии и биохимии белков, в технологии рекомбинантной ДНК, в идентификации специфической аллергенной активности, в установлении перекрестных свойств эпитопной характеристики антигенных молекул, и сегодня невозможно дать исчерпывающий ответ на вопрос, почему же все-таки определенные молекулы действуют именно как аллергены.

Структурные характеристики сами по себе еще недостаточны для объяснения возможности индукции IgE-ответа. Для этого необходимо понимание как механизма генетического предрасположения определенных лиц к формированию IgE-ответа, так и особенностей способов превращений (переработки) поступающего в организм (и на поверхностные ткани -- на слизистые оболочки) материала, обладающего аллергенными свойствами. Самостоятельный интерес при этом представляет способ процессирования антигена в антигенпредставляю-щих клетках, что может повлиять на характер последующего ответа.

Биохимическая активность аллергенного материала также может быть фактором аллергенности. В последнее время стало известно, что многие важные аллергены (аллергены пыльцы растений, бытовые аллергены -- аллергены постельного клеща, ядов насекомых) обладают ферментативной активностью.

Эта активность может, с одной стороны, повышать аллергенный потенциал всего аллергенного продукта, влияя на характер его превращений по пути проникновения через поверхностные барьерные ткани или на процессирование молекулы в аллергенпредставляющих клетках, а с другой -- приводить к образованию новых молекул, которые затем могут быть вовлечены в индукцию IgE-ответа.

3. Иммуноглобулин Е: индукция и регуляция синтеза

Иммуноглобулин Е (IgE) -- ключевая молекула, определяющая особенности формирования и проявления классических аллергических состояний, к которым относится атопия.

Основная биологическая роль IgE связана с его уникальной способностью связываться с поверхностью тучных клеток и базофилов человека. Только эти клетки несут высокоаффинный гликопротеиновый рецептор (относительная молекулярная масса =130 000 дальтон) для Fc-участка молекулы IgE (FceRl). На поверхности одного базофила имеются 40 000--100 000 рецепторов, которые связывают от 5 000 до 40 000 молекул IgE [3, 7]. На других клетках (В-лимфоцитах, макрофагах, эозинофилах и тромбоцитах) были выявлены низкоаффинные рецепторы для IgE (FceRII). Надмембранная часть этих рецепторов легко поддается протеолитическому отщеплению от клеточной мембраны, превращаясь в растворимый FceRII, идентичный молекуле CD23, обладающий способностью связывать IgE. В связи с этой способностью та же молекула получила название «IgE связывающий фактор>> (IgE-BF). Этот фактор ингибирует связывание IgE не только с FceRII, но и с FceRI, участвуя, таким образом, в регуляции IgE-зависимых аллергических реакций. Кроме того, этот фактор участвует в регуляции продукции IgE: Т-хелперы, несущие FceRII-peцепторы (CD23), продуцируют фактор, усиливающий гликозилирование IgE-BF, а Т-лимфоциты со свойствами супрессоров продуцируют фактор, ингибирующий гликозилирование, гликозилированный IgE-BF потенцирует, а негликозилированный фактор угнетает продукцию IgE. Однако регуляция продукции IgE -- это гораздо более сложный процесс (Рисунок 1). Выявлена ассоциация специфического IgE-ответа с определенным HLA-DR гаплотипом.

Рисунок 1. Схема продукции IgE, её регуляции и IgE-опосредованных эффектов.

Начальной фазой антиген(аллерген)индуцированного этапа является активация В-лимфоцитов, которая требует двух сигналов: от непосредственно распознающих: антигены Ig-рецепторов В-лимфоцитов и от Т-хелперов. непосредственно и через цитокины, продуцируемые активированными Т-хелперами. Последние являются наиболее важным звеном в регуляции синтеза иммуноглобулинов, так как запускают также этапы пролиферации и дифференцировки активированных В-лимфоцитов в плазматические (антите-лопродуцирующие) клетки. На этом этапе синтез IgE. по сравнению с иммуноглобулинами других классов, имеет некоторые особенности (Рисунок 2). Среди цитокинов, контролирующих продукцию IgE, есть два цитокина, оказывающих разнонаправленное действие на его синтез: интерлейкин-4 (IL-4) стимулирует, а интерферон-гамма (IFN-gamma) -- угнетает. Растворимые низкоаффинные рецепторы FceRII (CD23) в ассоциации с IL-4 способствуют дифференцировке В-лимфоцитов в IgE-синтезирующие клетки, a IFN-gamma ингибирует этот процесс [7--9].

Рисунок 2. Роль цитокинов в продукции иммуноглобулинов разных классов.

Дегрануляция тучных клеток и базофилов наступает, когда две связанные с мембраной клеток молекулы IgE соединяются с антигеном. После этого происходит выброс медиаторов воспаления вследствие активации серинэстеразы, связанной с клеточной мембраной; притока внутрь клетки ионов кальция; образования обладающих способностью к слиянию липидов и последующего соединения перигранулярной мембраны с плазматической мембраной; снижения уровня внутриклеточного циклического 3',5'-аденозинмонофосфата; сокращения микрофиламентов и агрегация микроканальцев. По мере развития этих процессов гранула с медиатором сначала сообщается с внеклеточной средой при помощи «цистерн», а затем, в конечном итоге, выталкивается из клетки [4,8,9].

В норме IgE составляет менее 0,001% от всего иммуноглобулина сыворотки крови. Его концентрация в сыворотке крови взрослого человека составляет менее 0.05 г/л (около 100 кЕ/л), что в 1000 раз и более ниже концентрации IgG в сыворотке (около 10 г/л). Содержание IgE в сыворотке крови здоровых людей находится в пределах указанных в Таблице 1.

Таблица 1. Пределы содержания IgE в сыворотке крови здоровых людей.

Возрастные группы	Содержание 1дЕ(кЕ/л)
Новорожденные	0--2
Дети:
3 -- 6 мес	3--10
1 год	8-20
5 лет	10--50
10 лет	15--60
Взрослые	20--100

IgE можно обнаружить в организме человека уже на 11-й неделе внутриутробного развития. Содержание IgE в сыворотке крови возрастает постепенно с момента рождения человека до подросткового возраста. В пожилом возрасте уровень IgE может снижаться [4, 6. 9].

Регуляция синтеза IgE у человека

Общая концепция индукции и механизма регуляции продукции IgE, разделяемая в настоящее время большинством исследователей, может быть представлена в схематической форме в следующем виде (Рисунок 4).

Рисунок 4. Регуляция синтеза IgE у человека.

Антиген-представляющие клетки после процессирования аллергена представляют его пептидные компоненты (Т-клеточные эпитопы) на молекулах II класса главного комплекса гистосовместимости Т-клеткам, которые распознают соединение «пептид + главный комплекс гистосовместимости» (пептид+МНС) при помощи Т-клеточного рецептора (TCR) -- «родственное» распознавание. При некоторых условиях в клеточный контакт вовлекаются неспецифические мембранные компоненты («неродственное» распознавание). Результатом этих взаимодействий является активация Т-клеток. Избирательная стимуляция аллерген-специфических Т-клеток характеризуется стимуляцией продукции ИЛ-4, а также других цитокинов. Сигнал, осуществляемый ИЛ-4, ответственен за выбор изотипа (IgE) иммуноглобулина, на который происходит переключение синтеза. Помимо MHC-TCR взаимодействия и продукции цитокинов необходим другой сигнал, осуществляемый взаимодействием молекулы CD40 на В-клетках и лиганда CD40L, экспрессированного на Т-клетках. Этот второй сигнал, обязательный для перехода синтеза иммуноглобулинов с одного изотопа на другой, и реализуется при действии ИЛ-4 в переключение на синтез иммуноглобулина Е (Bonnefoy et al., 1996; Renz, 1995; Vercelli, 1995).

Разумеется, приведенная концепция не является окончательной. Она постоянно дополняется, что со временем, конечно, приведет к ее изменению.

Эффекторные свойства IgE

Иммуноглобулин Е не обладает комплементсвязывающей способностью по классическому пути. Лишь в очень больших концентрациях IgE может активировать комплемент (фиксация СЗ компонента комплемента) альтернативным путем. Однако такая активность вряд ли может иметь какое-либо существенное биологическое значение.

Наиболее характерным для IgE биологическим свойством является его способность прочно фиксироваться на определенных типах клеток -- на тучных клетках и базофилах, что и определяет сенсибилизацию организма, его органов и тканей. Это свойство закреплено за определенными участками тяжелых цепей молекулы IgE. Прогревание при 56°С, вызывающее потерю кожно-сенсибилизирующей активности реагинной сыворотки, имеет точкой приложения своего действия как раз эти участки тяжелых эпсилон-цепей. Восстановление дисульфидных связей восстанавливающими агентами также нарушает цитотропное свойство IgE. Таким образом, все четыре уникальные характеристики реагинов, упомянутые выше, оказались свойственны иммуноглобулину Е и были объяснены после выяснения его структуры и биологической активности отдельных фрагментов. Предполагали, что прочное прикрепление молекулы IgE к мембране клеток-мишеней обеспечивается фиксацией тяжелой цепи в области Се3 и Се4 доменов. В процессе фиксации молекулы иммуноглобулина его рецептор на мембране клетки-мишени сначала распознается участком домена Се4, а затем связывание осуществляется в области Се3 или Се4. На заключительном этапе фиксации происходит закрепление молекулы иммуноглобулина Е посредством вовлечения участка пептидной цепи в области между 330-м и 361-м аминокислотными остатками в N-концевой области Се3 домена, благодаря чему эпсилон-цепь прочно фиксируется в мембране тучной клетки или базофила. Последующие исследования уточнили, что функция одного лишь С е3 домена является достаточной для фиксации IgE.

Так же как и у животных, гомоцитотропная сенсибилизирующая активность сыворотки крови человека может быть связана не только с IgE, но и с антителами, принадлежащими к IgG. Такая гетерогенность реагиновых антител человека, установленная в относительно ранний период изучения их иммуноглобулиновой принадлежности (Адо и др., 1969), в последующем была многократно подтверждена. Следует, однако, подчеркнуть, что вклад этих антител в реагинную активность значительно меньше, чем IgE-антител. Гомоцитотропные IgG-антитела намного слабее фиксируются на клетках-мишенях, а потому легче и быстрее удаляются с их поверхности отмывкой. Можно предположить, что аллергические реакции, опосредуемые гомоцитотропными IgG-антителами, явились в эволюции прототипом полноценной аллергической формы реактивности, сформировавшейся после возникновения IgE (Гущин, 1979).

В последнее время стали появляться новые сведения, которые позволят, по-видимому, создать в недалеком будущем представление о ходе эволюции иммуноглобулина Е. Геномная и комплементарная ДНК были клонированы для тяжелых цепей IgE человека, крыс и мышей (Liu, 1986). В результате удалось провести исследования, которые показали высокий уровень гомологии между эпсилон-цепями мышей и крыс, но значительно меньший между эпсилон-цепями мышей (или крыс) и человека. Существует выраженная гомология между областями эпсилон-цепей человека и мышей, ответственными за фиксацию иммуноглобулина Е его высокоаффинным рецептором, представленным на тучных клетках. Такая особенность (внутрицепьевая гомология) объясняет то, что, несмотря на видовые различия, человеческий IgE все же может пассивно сенсибилизировать тучные клетки мышей. Скорость эволюции эпсилон-цепей, оцениваемая при сравнении аминокислотных последовательностей этих цепей у человека и мышей, оказывается более высокой, чем тяжелых цепей всех других иммуноглобулинов (за исключением дельта-цепей). Этот факт позволяет высказать предположение о том, что IgE может выполнять разные физиологические функции.

Заключение

Таким образом, развитие аллергии - сложный и многофакторный процесс. Аллергия, так же как и иммунитет имеет защитный характер и направлена на поддержание гомеостаза организма. Но аллергия является патологической формой иммунной активности, которая сопровождается повреждением тканей организма, что приводит к не очень благоприятным последствиям. Аллергические процессы возникают при повторном взаимодействии с аллергеном и выбрасывании различных медиаторов воспаления иммунными клетками, что приводит к разрушению собственных клеток и тканей.

Список литературы

1. Адо А.Д. Общая аллергология.-М.: Медицина,1978.

2. Гущин И. С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль - М.: Фармарус Принт, 1998.

3. Клиническая иммунология. Учебник для студентов медицинских ВУЗов. / Под ред. А. В. Караулова - М., Медицинское информационное агентство., 1999.

4. Пыцкий В. И., Адрианова Н. В., Артомасова А. В. Аллергические заболевания. М., 1999.

5. . Ярилин А. А. Основы иммунологии. Учебник., М., Медицина, 1999.

6. Клиническая иммунология. Учебник для студентов медицинских ВУЗов. / Под ред. А. В. Караулова - М., Медицинское информационное агентство., 2000.

7. Хацкель С. Б. Аллергология в схемах и таблицах. Санкт-Петербург, 2000

Размещено на Allbest.ru