Рак молочной железы

Размещено на http://www.allbest.ru/

РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Цюпа Е.В.

Рак молочной железы -- злокачественная опухоль железистой ткани молочной железы. В мире это наиболее частая форма рака среди женщин, поражающая в течение жизни от 1/13 до 1/9 женщин в возрасте от 13 до 90 лет. Это также второе по частоте после рака лёгких онкологическое заболевание в популяции в целом, рак молочной железы иногда встречается и у мужчин, но случаи этого вида рака у мужчин составляют менее 1 % от общего количества больных данным заболеванием. По данным американских специалистов ежегодно рак молочной железы поражает 180 тыс. женщин, 46 тыс. из них умирают от этой болезни. В России на 100 тыс. женского населения приходится 36, случаев рака.

Рисунок 1

генетика рак молочный железа

Молекулярная генетика рака молочной железы:

На сегодняшний день хорошо изучены высоко пенетрантные гены BRCA 1 и BRCA 2, играющие определенную роль при возникновении наследственного РМЖ. Терминальные мутации генов являются этиологичными в отношении специфической индивидуальной и семейной предрасположенности -- синдромам Ли-Фраумени, Каудена.

Существуют другие гены и полиморфизмы, имеющие отношение к наследственному предрасположению возникновения рака молочной железы: СНЕК2, NBS1, CYP17, CYP19, NAT2, но их изменения связаны с меньшим риском развития рака молочной железы по сравнению с генами BRCA.

BRCA 1-ген был идентифицирован с помощью позиционного клонирования в 1994г. и соответствует на длинном плече 17-й хромосомы. BRCA 2-ген был найден на 13q -- хромосоме и выделен в 1995 г. BRCA 1 и BRCA 2-гены являются супрессорными генами с аутосомно-доминантным типом наследования и высокой пенетрантностью в пределах одной семьи. В совместном исследовании, включившим данные большого количества семей, наследующих терминальные мутации генов BRCA 1 И BRCA 2, было показано, что оба этих гена несут высокий (80-- 95 %) риск развития рака молочной железы у женщин в течение всей жизни, однако кривая пенетрантности для носителей мутаций гена BRCA 1 начинает возрастать в более раннем возрасте по сравнению с носителями мутаций гена BRCA 2.

Анализ данных продемонстрировал высокую вероятность возникновения рака желудка, толстой кишки, эндометрия, поджелудочной железы, меланомы, мочевого пузыря, опухолей головы и шеи при патологическом BRCA 1/2 -- генотипе, что необходимо учитывать при медико-генетическом консультировании и наблюдении пациентов-носителей. Риск развития двухстороннего рака молочной железы составляет 64% для носителей мутаций гена BRCA 1 и 58 % -- для носителей мутаций гена BRCA 2.

Рисунок 2

Мутации генов BRCA 1/2 одновременно находят примерно в 80% семей с 4 и более случаями РМЖ, диагностированными после 60 лет.

Молекулярные исследования BRCA 1 и BRCA 2-генов, проведенные за последние годы, демонстрируют огромный спектр мутаций этих генов. Сущкствует свыше 800 различных вариантов мутаций генов BRCA 1/2. Большинство этих мутаций относятся к делеторным, в результате которых структурные перестройки изменяют функциональность белкового продукта, что, в свою очередь, снижает способность клетки к репарации ДНК. Значительная часть (34%) мутаций гена BRCA 1 и 38% BRCA 2-гена, являются миссенсмутациями. Описано большое количество однонуклеотидных полиморфных вариантов, клиническое значение которых на сегодняшний день не определено. У пациентов, страдающих раком молочной железы или раком яичников, из семей с онкологически отягощенным анамнезом в 52,4% случаев одна аллель гена BRCA 1 содержала 8 полиморфных вариантов, наследуемых в семье как целое.

Рисунок 3

В отношении оценок пенетрантности генов BRCA 1 и BRCA 2 также важно этническое происхождение пациентов-носителей. Изучение популяций исландцев и евреев Ашкенази выявило низкую пенетрантность этих генов, возможность развития рака молочной железы на протяжении жизни составил 37 %.

В этих популяциях только несколько мутаций являются ответственными за генетическую предрасположенность к раку молочной железы и раку яичников. Они связаны с эффектом родоначальника, то есть мутация, возникшая в одной из гамет предка, так называемая неомутация, или мутация de novo, впоследствии передается из поколения в поколение.

Особенности рака молочной железы у носителей мутаций генов BRCA 1 или BRCA 2:

Различный молекулярный патогенез между BRCA-ассоциированными и ненаследственными опухолями молочной железы предполагает, что эти опухоли могут кардинальным образом отличаться по фенотипическим и прогностическим признакам. Многими группами исследователей отмечена фенотипическая гетерогенность РМЖ, обусловленная терминальными мутациями генов BRCA I или BRCA 2. Показано, что отсутствие пораженных регионарных лимфатических узлов не снижает смертности у носителей мутаций этих генов.

При планировании лечения носителей мутаций BRCA 1 или BRCA 2 больным рака молочной железы следует учитывать, что оставление ткани молочной железы приводит к развитию в ней новых опухолей. Так, Всемирная организация здоровья приводят отдаленные результаты органо-сохраняющего лечения таких больных: операции были выполнены при среднем возрасте 42 года. Средняя длительность наблюдения -- 12 лет. Частота вторых РМЖ составила: 42 %.

Классификация рака молочной железы:

По клиническому течению различают несколько форм рака молочной железы:

1) Узловую

2) Диффузную:

*инфильтративно-отечную форма, чаще развивается у молодых женщин в период беременности и лактации. Течение острое. Боль чаще отсутствует. Быстро увеличиваются размеры уплотненного участка молочной железы. Характерен отек ткани молочной железы и кожи в результате распространения раковых клеток по внутрикожным лимфатическим сосудам и внутридольковым лимфатическим щелям

*маститоподобную форма, чаще встречается у молодых женщин, беременных и кормящих. Заболевание проявляется подъемом температуры тела, увеличением и плотностью отдельного участка или всей молочной железы, отеком, гиперемией кожи. Болезнь быстро прогрессирует, рано появляются метастазы

*рожистопадобную форма, проявляется уплотненим молочной железы, ее инфильтрацией, местным повышением температуры, краснотой кожи в виде пятна с неровными, языкообразными краями. Опухолевый узел не выявляется при пальпации. Раковые клетки распространяются преимущественно по внутрикожным лимфатическим сосудам раковый лимфангиит

*панцирный вариант рака, плотная инфильтрация кожи над молочной железой. При этой форме раковые клетки распространяются на железистую ткань, кожу и подкожную жировую клетчатку железы. Молочная железа уменьшена в размерах, ограниченно подвижна, кожа над ней уплотнена, поверхность неровная, напоминающая панцирь

Рисунок 4

Подтипы рака молочной железы:

На основании результатов генетического исследования раковой клетки специалисты выделяют три подтипа рака молочной железы:

1. Эстроген-рецептор положительный (ER-положительный) рак молочной железы. Для развития этого типа рака необходим гормон эстроген, который ускоряет размножение и предотвращает гибель раковых клеток. ER-положительный рак молочной железы - наименее агрессивная форма рака молочной железы, которую часто можно вылечить с помощью назначения лекарственных препаратов из группы селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов, таких как тамоксифен, ралоксифен, торемифен, а также ингибиторов ароматазы, например, летрозола, анастрозола и экземестана. Модуляторы эстрогеновых рецепторов предотвращают передачу раковой клетке сигналов, стимулирующих ее рост и деление. Результаты исследований продемонстрировали эффективность применения этой группы лекарственных препаратов как в качестве средств терапии ER-положительного рака молочной железы, так и в качестве средств его профилактики. Ингибиторы ароматазы снижают поглощение эстрогена клетками и снижают концентрацию эстрогена в сыворотке крови, тканях и злокачественных клетках. Обычно препараты этой группы применяются у женщин в постменопаузальном периоде.

2. HER2-положительный рак молочной железы. При этом типе рака злокачественные клетки содержат большое количество специфического белка-протоонкогена HER2, помогающего им расти и размножаться. Такие лекарственные препараты, как трастузумаб, лапатиниб, пертузумаб и трастузумаба эмтансин, блокируют синтез белка и препятствует росту опухоли, уничтожая злокачественные клетки.

3. Тройной негативный (ER-негативный/PR-негативный/HER2-негативный) рак молочной железы - самый агрессивный тип рака молочной железы с наиболее неблагоприятным прогнозом. При этом типе рака злокачественные клетки не содержат рецепторов к эстрогенам, прогестерону и белку HER2. В настоящее время отсутствуют одобренные персонализированные методы лечения пациенток с тройным негативным раком молочной железы, но ученые смогли выделить шесть подтипов опухолей. Это - первый шаг на пути выявления биомаркеров, которые могут помочь разработать персонализированный подход к терапии тройного негативного рака молочной железы.

Предраковые заболевания:

Предраковые заболевания- состояния, предшествующие развитию ракового процесса. Современные ученые предполагают, что злокачественные новообразование практически никогда не развиваются в здоровом организме и каждому раку предшествует определенное предраковое заболевание. Считается, что процесс перехода нормальных клеток в опухоль имеет промежуточные этапы, диагностировать которые можно с помощью морфологических методов (изучения структуры тканей и клеток). Выявление предраковых заболеваний позволяет врачам выделять людей с повышенным риском возникновения рака, проводить систематическое наблюдение за ними и вовремя начинать противораковое лечение.

Рисунок 5

Выделяют четыре последовательные фазы развития рака:

I -- факультативные предраковые заболевания;

II -- облигатные предраковые заболевания; III -- прединвазивный рак или carcinoma in situ; IV -- ранний инвазивный рак.

Факультативные предраковые заболевания:

К факультативным предраковым состояниям можно отнести различные хронические болезни, сопровождающиеся атрофическими и дистрофическими изменениями ткани, а также нарушением восстановительных механизмов клеток. Это приводит к возникновению очагов чрезмерного деления клеток, среди которых возможен опухолевый рост. Факультативный предрак переходит в злокачественное новообразование относительно редко

Облигатные предраковые заболевания:

Облигатные предраковые заболевания чаще обусловлены врожденными или генетическими факторами и со временем перерождаются в рак. К ним относят дисплазию тканей и органов, которая сопровождается неполным развитием стволовых клеток ткани, нарушением равновесия между процессами размножения и созревания клеток. В большинстве органов дисплазия развивается на фоне предшествующего увеличения количества клеток (гиперплазии), связанного с хроническим воспалением.

Существует три степени дисплазии:

1) слабо выраженная (I степень),

2) умеренно выраженная (II степень)

3) выраженная (III степень).

Рисунок 6

Определяющий критерий степени дисплазии - выраженность атипии (изменения структуры) клеток. Со временем дисплазия может развиваться в различных направлениях - прогрессировать или, наоборот, регрессировать. Чем больше выражена дисплазия, тем меньше вероятность ее обратного развития и восстановления нормального строения ткани. Облигатные предраковые процессы требуют обязательного наблюдения у онколога и проведения комплекса мероприятий, направленных на предотвращение рака

Прединвазивный рак:

Прединвазивный рак («рак на месте») представляет собой раковый процесс, ограниченный только эпителиальным пластом при сохранении целостности базальной мембраны. Это скопление измененных клеток, которые не проникают в подлежащую ткань. Подтверждение диагноза прединвазивного рака основано на тщательном изучении пораженной ткани (гистологическом исследовании). Эта фаза может длиться довольно долго - до 10 лет и более. Моментом, определяющим формирование злокачественной опухоли из прединвазивного рака, является инвазивный (проникающий в другие ткани) рост новообразования.

Ранний инвазионный рак:

Микрокарцинома или ранний инвазивный рак - это злокачественная эпителиальная опухоль, которая прорастает за пределы базальной мембраны, но не более чем на 3 мм, не имеет метастазов. На этой фазе опухоль хорошо поддается лечению и имеет благоприятный прогноз (высокий уровень 5-летней выживаемости). При раннем инвазивном раке, как правило, показано хирургического лечения без дополнительного использования лучевой или химиотерапии.

Профилактика рака молочной железы у носителей мутаций генов BRCA 1 или BRCA 2:

В клинической генетике существует несколько подходов для наблюдения носителей мутаций генов BRCA I или BRCA 2. Они различны для больных и клинически здоровых пациентов из группы риска. При наблюдении больных -- носителей патологического BRCA l/2-генотипа на первый план выходят вопросы: отличается ли клинико-морфологическая патология опухолей отягощенных пациентов, каковы оценки их выживаемости, какова чувствительность больных -- носителей мутаций генов BRCA 1/2 к лучевой и химиотерапии, какие скрининговые методы должны использоваться для выявления вторых первичных опухолей, нужно ли проводить таким пациентам профилактические операции и какова их эффективность?

Для практически здоровых носителей мутаций наиболее актуальным является раннее выявление заболевания посредством скрининговых программ, изменение стиля жизни, химиопрофилактика и клинико-хирургические профилактические методы.

Скрининг:

Доказано, что во всех развитых странах маммографический скрининг снижает смертность от рака молочной железы на 20%. Существует общая практика проведения ежегодного маммографического обследования в возрасте 35--50 лет женщинам -- носительницам терминальных мутаций BRCA l/2-генов. Многие клиники продолжают настаивать на ежегодной маммографии до 70 лет. Если в семье есть случаи рака молочной железы, возникшего до 30 лет, маммографический скрининг следует начинать в 30 лет, однако нельзя забывать о возможности возникновения индуцированных облучением опухолей. Альтернативным скрининговым методом для наблюдения здоровых носителей мутаций BRCA 1 или BRCA 2 и женщин с неизвестным мутантным статусом из отягощенных семей является ядерно-магнитный резонанс молочных желез. Этот метод признан более чувствительным и безопасным.

Рисунок 7

Защитный эффект родов:

У женщин, имевших поздние первые роды в возрасте более 30 лет или не имевших родов, риск заболеть РМЖ в 2-- 3 раза выше, чем у рожавших до 20 лет.

Каждые последующие роды в возрасте до 30 лет сопровождаются дальнейшим снижением риска. Риск заболеть раком молочной железы в возрасте до 40 лет в 5,3 раза выше у женщин, рожавших в возрасте более 30 лет, чем у рожавших до 20 лет.

Ранние роды не оказывают защитного действия у женщин, имеющих мутации BRCA I или BRCA 2. Рожавшие женщины -- носительницы мутаций BRCA 1 или BRCA 2 существенно чаще (в 1,71 раза) заболевают раком молочной железы в возрасте до 40 лет, чем не рожавшие. Каждая беременность у них ассоциируется с возрастанием риска заболеть раком молочной железы в возрасте до 40 лет.

Применение тамоксифена:

Профилактическое применение тамоксифена в группах риска широко обсуждается. В основу предлагаемой на сегодняшний день гормонотерапии положены факты, свидетельствующие о том, что применение тамоксифена в 90 % случаев подавляет опухолевый рост при раке молочной железы. Это позволило предположить, что применение тамоксифена возможно и с профилактической целью. Подробное изучение механизма действия препарата выявило, что тамоксифен блокирует G1-фазу клеточного цикла и подавляет деление опухолевых клеток.

Рисунок 8

С 1980 г. были проведены большие клинические рандомизированные исследования по определению эффективности профилактического применения тамоксифена у женщин с высоким риском развития ракамолочной железы. Наиболее полные исследования были выполнены в 1986 г. в. Подобные исследования начаты в 1992 г. группой Европейского института онкологии в Италии. Обобщенные результаты этих исследовательских групп были опубликованы в 1998 г.

Рандомизированное исследование включало 13 388 женщин, разделенных на группы, принимающих тамоксифен и плацебо в дозе 20 мг вдень в течение 5 лет.

Участницы исследования были отобраны в связи с наличием факторов высокого риска развития рака молочной железы, который рассчитывался по алгоритму, учитывая возраст, число родственниц 1 степени родства, страдающих раком молочной железы, отсутствие родов в анамнезе или возраст первых родов, число биопсийных исследований ткани молочной железы.

Лечение рака груди:

Основными методами лечения рака молочной железы являются:

хирургическое удаление опухоли; гормонотерапия; лучевая терапия; химиотерапия;

Хирургическое лечение:

Этот метод является основным и наиболее эффективным. Проводится частичное или полное удаление молочной железы.

Лампэктомия применяется для удаления пораженного небольшой опухолью (не более 4 см) участка молочной железы. При этом вместе с опухолью удаляются здоровые участки близлежащих тканей. После удаления проводится курс облучения или химиотерапии для уничтожения оставшихся раковых клеток и предотвращения повторного образования опухоли.

Если поражены лимфатические узлы, то производят их удаление. При неинвазивных формах рака узлы стараются сохранить, так как после их удаления у женщины развивается отек рук, ограничение движения в плечевом суставе, боли в груди.

Чтобы определить точно, поражены раком лимфоузлы или нет, во время операции обязательно проводится так называемая "биопсия сторожевого узла". Для этого вырезается один из подмышечных лимфатических узлов, обследуется на наличие в нем раковых клеток. Если они не обнаружены, остальные лимфоузлы сохраняются. Если же раковые клетки в лимфоузле обнаруживаются, это является свидетельством высокого риска распространения заболевания в другие органы и участки тела.

Рисунок 9

Обязательно проводится исследование

удаленной ткани гистологическим методом для подтверждения раковой природы новообразования.

Секторальная резекция проводится в том случае, когда уплотнение небольшое (размер опухоли обычно 1-2 см) и не распространяется за пределы молочной железы. Делается надрез, пораженный участок удаляется, накладывается внутрикожный шов.

Центральная резекция применяется при множественных внутрипротоковых папилломах. Разрез проходит через все млечные протоки, вырезается здоровая ткань на 2-3 см вокруг опухоли. После такой операции впоследствии женщина не сможет кормить ребенка грудью.

Резекция соска проводится для диагностики рака соска и ареолы вокруг него. При этом затрагивается часть млечных протоков. После заживления в будущем могут возникнуть осложнения с лактацией.

Онкопластическая резекция - это операция частичного удаления пораженной ткани и ближайших к ней здоровых участков с одновременной пластической операцией по восстановлению формы груди. Используется пересадка здоровых тканей, причем, нередко приходится оперировать и вторую грудь для восстановления симметрии сосков и идентичной формы молочных желез. После такой операции обязательно проводится лучевая терапия.

Мастэктомия. Удаляется молочная железа полностью, но лимфатические узлы не затрагиваются. Такая операция проводится при неинвазивных опухолях большого размера, наличии наследственной предрасположенности к раку груди, а также в профилактических целях. С помощью пластической операции можно восстановить железу.

Радикальная мастэктомия. Оперативное лечение рака молочной железы заключается в удалении не только ее самой, но и полном или частичном удалении соседних мышц и жировой ткани. Метод применяется при запущенных стадиях, когда множественные метастазы находятся в лимфатических узлах, пронизывающих эти ткани и мышцы. "Радикальное" удаление подразумевает полное избавление организма от раковых клеток и защиту от возникновения метастаз. Хирургическое удаление обязательно дополняется последующим радиолучевым и химиотерапевтическим лечением рака молочной железы.

Паллиативная мастэктомия. В том случае, когда метастазы уже появились или опухоль настолько обширна, что метастазы неизбежно должны появиться, проводятся операции, назначением которых является облегчение состояния пациентки. Опухоль устраняется частично для уменьшения площади поражения. При этом удаляются наиболее разрушенные или кровоточащие участки тканей. После этого применяется лекарственное лечение, помогающее снять боль, продлить жизнь.

Химиотерапия:

Лечение рака молочной железы с помощью лекарственных препаратов, убивающих раковые клетки. Лекарства назначаются строго индивидуально, так как выбор препарата зависит от многих факторов, среди которых тип опухоли, степень поражения, характер проведенной операции, орган, где была проведена операция.

Препараты химиотерапии являются сильнейшими аллергенами, вызывают тошноту и сильную рвоту. Они токсичны, влияют на работу сердца, печени, почек и других органов.

Поэтому при выборе препаратов учитываются возраст и сопутствующие заболевания. Одновременно с приемом таких препаратов назначаются противоаллергические средства, которые должны приниматься заблаговременно.

Лечение можно проводить амбулаторно или в стационаре. Предпочтительнее проводить его в больнице под постоянным наблюдением врача. Здесь в случае появления рвоты больная может получить квалифицированную помощь, тогда как в домашних условиях ввести противорвотные средства, провести обезболивание в ночное время, как правило, труднее.

Обычно для излечения требуется 5-7 курсов химиотерапии. С учетом побочных действий и индивидуальной реакции организма проводится также лечение сопутствующих болезней, иначе провести курс полностью не удастся.

Гормонотерапия:

Большая часть (около 75%) всех видов злокачественных опухолей молочных желез являются гормонозависимыми. В их клетках имеются рецепторы, чувствительные к действию женских половых гормонов. Воздействуя на эти рецепторы, эстрогены и прогестероны ускоряют рост опухоли. Причем 10% из них чувствительны только к прогестерону, остальные зависят от гормонов обоих видов. Гормонозависимостью объясняется ускорение роста опухоли во время беременности или в разные фазы менструального цикла.

С помощью гормональных препаратов снижается уровень соответствующих гормонов, что приводит к уменьшению размеров опухоли или ее уничтожению. Эффективность гормонотерапии составляет от 10 до 70%.

Гормональная терапия назначается в тех случаях, когда у женщин имеется генетическая предрасположенность к раку молочной железы. Лечение проводится, если биопсия показала аномальный рост клеток какой-либо ткани при мастопатии. Это позволяет предотвратить их злокачественное перерождение.

Гормонотерапия применяется для уменьшения размеров большой опухоли перед проведением операции по ее удалению. Этот метод позволяет снизить риск повторного возникновения опухоли после операции, а также переход неинвазивной формы рака (карциномы) в инвазивную. Гормонотерапия, проведенная после комплексного оперативного, химиотерапевтического, радиолучевого лечения, позволяет защитить организм от распространения метастаз.

Лучевая терапия:

Метод радиоактивного облучения раковых опухолей позволяет на ранней стадии избавиться от них полностью, а на более поздних - существенно увеличить срок жизни пациенток. Особенно важную роль играет такое лечение при неполном удалении железы (органосохраняющих операциях).

Проводится облучение либо самой молочной железы со стороны опухоли, либо лимфатических узлов и мышц в области поражения. В зависимости от характера опухоли проводится наружное облучение или введение радиоактивного препарата в опухоль с помощью катетера.

Такое лечение рака груди не применяется при ряде заболеваний (сердечно-сосудистой недостаточности, анемии, сахарном диабете), а также не используется для лечения повторных опухолей из-за риска возникновения лучевой болезни. Использование современных методик позволяет избежать таких побочных действий, как тошнота и облысение, однако после лечения возможно появление лучевого дерматита, изъязвления кожи, а также болевых ощущений в груди, появления отека руки со стороны облучения, воспаления легкого.

Для наблюдения за ходом лечения рака молочной железы используются сцинтиграфия (рентген) костей грудной клетки и МРТ обследование. Курс облучения длится от 3-4 дней до 3-4 недель в зависимости от вида и стадии опухоли.

Таким образом, генетические подходы к ранней диагностике и профилактике рака молочной железы объединяют формально-генетические, цитогенетические, молекулярные и клинические методы, направленные на создание специализированного клинико-генетического регистра лиц -- носителей патологического генотипа, организацию и координацию мониторинга за состоянием их здоровья, решение морально-этических и юридических проблем, связанных с доклинической диагностикой наследственной предрасположенности к развитию рака молочной железы, а также использование лекарственной и хирургической профилактики у таких лиц.

Размещено на Allbest.ru