Размещено на http://www.allbest.ru/

Тюменский государственный медицинский университет

Наследуемые патологии функционирования ионных каналов

Никонорова Т.Е.

Введение

В последнее десятилетие описан ряд заболеваний, возникновение которых обусловлено мутациями в генах белковых субъединиц натриевых, калиевых, кальциевых и хлорных ионных каналов. Эта группа заболеваний получила название болезни ионных каналов (БИК). Наибольшее количество нозологических форм представлено наследственными болезнями нервной системы с аутосомно-доминантным типом наследования, при которых нарушаются механизмы проницаемости и возбудимости клеточных мембран мышечного волокна или нейронов. Нарушение функционирования ионных каналов в мембране мышечного волокна приводит к появлению клинических симптомов периодического паралича и миотоний, а патология этих каналов в мембране нервных клеток обусловливает появление различных вариантов наследственных эпилепсии и атаксий.

Ионные каналы

Все вольтаж-зависимые ионные каналы имеют эволюционное родство и сходную структуру. Они состоят из шести трансмембранных сегментов, связанных экстрацеллюлярной и интрацеллюлярной петлями и формирующих один домен. Четвертый трансмембранный сегмент каждого домена содержит несколько положительно заряженных аминокислот, которые чувствительны к градиенту напряжения на мембране. Другой критический регион представлен погруженной в мембрану экстрацеллюлярной петлей между пятым и шестым сегментом. Согласованное действие этих петель всех четырех доменов формирует пору ионного канала. Аминокислоты этих петель детерминируют селективное проникновение через канал только определенных ионов. В калиевых каналах присутствует один такой домен, а в кальциевых и натриевых каналах четыре домена формируют одну а-субъединицу.

Мышечные каналопатии. Этиология и патофизиология

• Группа разнородных заболеваний нервной и мышечной ткани, связанных с нарушением процесса генерации аксоном потенциалов действия или блокадой ионных каналов (натриевых, калиевых или кальциевых) вследствие их дефектов; проявляются периодическим параличом и/или миотонией.

• Крайне редкие заболевания, обычно наследуемые по аутосомно-доминантному типу; патология ионных каналов может быть вызвана ядом (чаще всего ядом рыб).

• Некоторые из этих заболеваний - следствие аутоиммунного повреждения при участии антител или сочетанного воздействия антител и системы комплемента; в результате происходит либо разрушение канала, либо преходящее нарушение электропроводности.

• Некоторые типы патологии нервно-мышечной передачи ошибочно считаются следствием демиелинизации или разрушения мышцы, в действительности же они возникают в результате обратимого нарушения функции ионного канала.

• Хлорные каналы: врожденная миотония (болезнь Томсена).

• Натриевые каналы: периодический гиперкалиемический паралич, врожденная парамиотония.

• Кальциевые каналы: периодический гипокалиемический паралич.

- Благодаря нарушению реполяризации саркоплазматического ретикулума во время эпизодов незначительной гипокалиемии возникает мышечная слабость.

- Приступы заболевания провоцируются высокоуглеводным питанием и/или значительной физической нагрузкой сразу после сна.

Механизм нарушения работы ионных каналов

ионный канал мутация заболевание

Начнем с клеток мышечной ткани. Подобно нейронам, они проводят электрические сигналы, запускаемые раскрытием натриевых каналов и завершаемые исходом из клеток ионов калия. Известно множество генных мутаций, которые увеличивают проницаемость клеточных мембран для ионов натрия -- в натриевых каналах образуется натуральная «протечка», клетки чрезмерно насыщаются положительными ионами и надолго задерживаются в фазе возбуждения, что приводит к мышечной слабости и судорогам. Некоторые мутации вызывают противоположный эффект: мышечные волокна время от времени теряют способность возбуждаться, и это приводит к параличам. Носителям таких генных аномалий противопоказаны изюм, курага и другие продукты, богатые калием, поскольку они способствуют обострениям. Слишком высокий уровень калия в крови приводит к мышечной слабости и у людей с нормальной наследственностью.

У мышечных клеток потенциал действия генерируется с участием не только ионов натрия и калия, но и других заряженных частиц, особенно ионов кальция и хлора. Поломки трансмембранных каналов, по которым диффундируют эти ионы, могут вызвать целый ряд патологий. Среди них и врожденная миотония, которую в 1876 году описал немецкий врач Август Томсен, страдавший ею с раннего детства. При этом заболевании мышцы конечностей, туловища и лица долго пребывают в сокращенном состоянии и чрезвычайно медленно расслабляются. От этого возникают судороги, интенсивность которых зависит от степени стресса. Эти же симптомы характерны и для миотонии Беккера, только они проявляются в более тяжелой форме.

В конце прошлого века было доказано, что эти патологии возникают из-за дефицита нормально функционирующих каналов хлора. Такой дефицит обусловлен мутациями гена CLCN1, определяющего структуру одного из хлорных каналов скелетных мышц.

Дефектами этих каналов обусловлены и некоторые кардиологические проблемы. Таков, например, синдром, который в 1992 году описали испанские кардиологи Педро и Хосеп Бругада. Для этого генетического заболевания характерны внезапные изменения сердечного ритма, которые происходят в состоянии покоя и даже во сне и зачастую приводят к аритмии желудочков, чреватой летальным исходом. Причиной синдрома Бругада, от которого зачастую гибнут практически здоровые молодые мужчины, служат мутации нескольких генов, не обязательно связанных с ионными каналами. Однако не менее чем в 20% случаев это заболевание вызвано дефектным геном SCN5A, ответственным за натриевые каналы клеток сердечной мышцы.

Патологии натриевых каналов

Натриевый канал содержит две субъединицы -- а и р. а-Субъединица состоит из четырех повторяющихся доменов, связанных как с экстрацеллюлярным, так и с интрацеллюлярным матриксом. Каждый домен в свою очередь, подразделен на шесть трансмембранных сегментов. Четвертый сегмент каждого домена содержит несколько положительно заряженных аминокислот, которые чувствительны к градиенту потенциала на мембране мышечного волокна. Другой критической областью натриевого канала является участок между 5- и 6-ым сегментом, где находится пора канала с избирательной проницаемостью для отдельных ионов. Нарушение в работе ионных каналов может быть основой наследственного заболевания. Впервые это было показано Фонтейном в 1990 году: оказалось, что периодический гиперкалиемический паралич коррелирует с неправильным функционированием натриевых каналов.

Наиболее изучена группа заболеваний, обусловленных нарушением функционирования именно натриевых каналов. Помимо гиперкалиемического периодического паралича, она включает несколько нозологических форм: врожденную парамиотонию Эйленбурга, ацетазол-зависимую миотонию и врожденную миастению. Для всех заболеваний этой группы характерен приступообразный характер течения.

Периодический гиперкалиемический паралич

Заболевание впервые описано И. Гамсторпом в 1956 г. Его этиологическим фактором являются мутации, нарушающие функционирование гена SCN4A. Ген картирован на хромосоме 17q23.1-q.25.3 и кодирует белок а-субъединицы натриевого канала, состоящий из 1836 аминокислот. Основной тип мутаций -- точковые однонуклеотидные замены, обусловливающие аномалии во 2-ом и 4-ом доменах белка. Патогенетический механизм заболевания заключается в инактивации натриевых каналов скелетных мышц, в результате чего ионы натрия продолжают просачиваться внутрь мышечного волокна. В норме натрий попадает в мышечное волокно после деполяризации мембраны, которая приводит к быстрому открытию натриевого канала из-за конформационных изменений вольтажзависимого 4-го сегмента. Натриевый поток устремляется внутрь волокна, а поток ионов калия движется в противоположном направлении -- в межклеточное пространство, обусловливая состояние гиперкалиемии. Прохождение натрия внутрь мембраны сочетается с нарастанием амплитуды потенциала действия и быстрым закрытием канала даже при персистировании процесса деполяризации. В интактных мышцах инактивация канала наступает после падения амплитуды потенциала действия. Выход канала из стадии инактивации происходит только после наступления реполяризации мембраны. В результате мутации в гене нарушается функционирование а-субъединицы натриевого канала, потенциал действия пролонгируется и нарушается процесс реполяризации мембраны мышечного волокна. Умеренная деполяризация мембраны (от 5 до 20 мв) обусловливает миотонию, а выраженная деполяризация (более 20 мв) приводит к возникновению мышечной слабости. Этапы патогенеза заболевания представляются следующим образом: увеличение концентрации внеклеточного калия -> деполяризация мембраны мышечного волокна -> открытие натриевых каналов --> персистирование внутриклеточного потока натрия и внеклеточного потока калия -> поддержание деполяризации мышечной мембраны -> инактивация нормальных натриевых каналов -> снижение электрической возбудимости мышечной мембраны.

Первые признаки заболевания возникают в возрасте от 5 до 20 лет и характеризуются приступами выраженной мышечной слабости и адинамии, в течение которых больные теряют способность двигаться. Характерная особенность этой формы пароксизмальной миоплегии - повышение уровня калия в сыворотке крови и экскреция его с мочой во время приступа и снижение уровня натрия. В большинстве случаев приступы возникают днем и провоцируются голоданием, употреблением в пищу продуктов богатых калием, а также лекарственных препаратов, содержащих калий, физическими нагрузками и переохлаждением. Выделяют три типа паралича: в комбинации с миотонией, без миотонии и с признаками парамиотонии. Зачастую возникновению приступа предшествуют парестезии в области лица и дистальных отделов конечностей. Сухожильные рефлексы во время приступа отсутствуют. У большинства больных приступ сопровождается выраженными вегетативными нарушениями -- артериальной гипертензией, потливостью, тахикардией, аритмиями.

Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы могут достигать значительной выраженности и даже приводить к внезапной смерти. После окончания приступа у ряда больных отмечается болезненность мышц и усиленный диурез. По мере развития заболевания, особенно у больных в возрасте старше 40 лет, частота и выраженность приступов уменьшается. Диагностика заболевания осуществляется на основании клинической картины, определения уровня калия в крови во время приступа, а также в результате проведения молекулярно-генетического анализа, направленного на обнаружение мутаций в гене SCN4A. Для данного заболевания возможна дородовая ДНКдиагностика.

Муковисцидоз

Муковисцидоз (кистозный фиброз) -- системное наследственное заболевание, обусловленное мутацией гена трансмембранного регулятора муковисцидоза и характеризующееся поражением желёз внешней секреции, тяжёлыми нарушениями функций органов дыхания.

Начиная с 1960-х годов, муковисцидоз -- одно из наиболее известных моногенных заболеваний человека. Это самое частое фатальное аутосомно-рецессивное генетическое заболевание детей в европеоидных популяциях, со встречаемостью приблизительно 1 на 2500 родов и частотой носительства около 1 на 25. Позиционное клонирование гена муковисцидоза (названного CFTR) в 1989 г. и выделение тремя годами ранее гена мышечной дистрофии Дюшенна стали первыми примерами возможностей молекулярногенетических методов по идентификации генов болезней. Вскоре после клонирования гена муковисцидоза с помощью физиологических исследований было показано, что белок, кодируемый геном CFTR, регулирует хлорный канал, располагающийся в апикальной мембране эпителиальных клеток.

Болезнь поражает легкие и экзокринную функцию поджелудочной железы, но главный диагностический признак -- повышение концентраций хлоридов и натрия в поте (часто впервые замечаемое, когда родители целуют детей). У большинства пациентов с муковисцидозом диагноз может основываться на легочной или панкреатической симптоматике и повышении уровня хлоридов пота. Менее чем 2% пациентов имеют нормальную концентрацию хлоридов пота, несмотря на типичные клинические проявления; в этих случаях надо проводить молекулярный анализ, устанавливающий наличие мутации в гене CFTR. Легочная патология при муковисцидозе развивается в результате избыточной секреции бронхиального секрета и повторной инфекции; первоначально ее описывают как хроническую обструктивную болезнь легких, переходящую в бронхоэктазию. Хотя интенсивное лечение легких продлевает жизнь, в конце концов, наступает смерть от инфекции и легочной недостаточности. В настоящее время около половины пациентов доживают до 33 лет при очень вариабельном клиническом течении. Нарушения функции поджелудочной железы при муковисцидозе -- синдром мальабсорбции из-за недостаточной секреции панкреатических ферментов (липазы, трипсина, химотрипсина). Нормальное пищеварение и питание в основном могут восстанавливаться при приеме ферментов поджелудочной железы. От 5 до 10% пациентов с муковисцидозом имеют некоторую остаточную функцию поджелудочной железы для нормального пищеварения и называются панкреатически достаточными.

Фенотип при муковисцидозе

У больных муковисцидозом наблюдают множество различных фенотипов. Например, у 1020% новорожденных с муковисцидозом после рождения встречается низкая кишечная непроходимость (меконеальный илеус), наличие которой требует исключить диагноз муковисцидоза. Затрагивается также половой тракт. Хотя женщины с муковисцидозом имеют лишь незначительное снижение фертильности, более 95% мужчин с муковисцидозом бесплодны, поскольку не имеют семявыносящих протоков, фенотип, известный как врожденная двусторонняя атрезия семявыносящих протоков. В поразительном примере аллельной гетерогенности, вызывающей частичный фенотип, было обнаружено, что некоторые бесплодные мужчины, в остальном здоровы (т.е. не имеют легочных или панкреатических проявлений), имеют врожденную двустороннюю атрезию семявыносящих протоков, сцепленную со специфическими мутантными аллелями в гене муковисцидоза. Аналогично некоторые больные идиопатическим хроническим панкреатитом имеют мутации в гене CFTR при отсутствии других клинических признаков муковисцидоза.

Ген и белок CFTR при муковисцидозе

CFTR -- ген в хромосоме 7q31, ассоциированный с муковисцидозом, содержит около 190 килобаз ДНК; кодирующая область с 27 экзонами; по предсказаниям, кодирует крупный трансмембранный белок размером около 170 килодальтон. На основе предсказанной функции белок, кодируемый CFTR, назван трансмембранным регулятором проводимости муковисцидоза. Его гипотетическая структура указывала, что белок должен принадлежать к так называемому семейству транспортных белков ABC (АТФ-связанных). По крайней мере 18 транспортных белков этого семейства вовлечены в развитие менделирующих и комплексных заболеваний. Хлорный канал CFTR имеет пять областей: две области, связанные с прикреплением к мембране, каждая с шестью трансмембранными последовательностями; две области связи с АТФ; и регуляторная область с многочисленными сайтами фосфорилирования. Значение каждой области доказано идентификацией в каждой из них вызывающих муковисцидоз миссенс-мутаций. Отверстие хлорного канала формируется 12 трансмембранными сегментами. АТФ связывается и гидролизуется в нуклеотидной области, полученная энергия используется для открывания и закрывания канала. Управление канала связано, по крайней мере частично, с фосфорилированием регуляторного домена.

Заключение

В настоящее время известно очень много заболеваний, которые связаны с наследственными патологиями ионных каналов. Наиболее известные из них - это муковисцидоз и периодический гиперкалиемический паралич. Выявляются они при помощи проведения генетических тестов. Лечение возможно при помощи генной терапии.

Список литературы

1. Дмитренко Д.В., Шнайдер Н.А., Мартынова Г.П., Строганова М.А., Замай А.С., Газенкампф К.А., Говорина Ю.Б., Дюжакова А.В., Шилкина О.С. Мутации натриевых каналов как генетический предиктор фебрильных приступов у детей // Современные проблемы науки и образования. 2015. № 5. С. 6-7.

2. Каширская Н.Ю., Капранов Н.И., Васильева Ю.И. Трудности в диагностике муковисцидоза // Вопросы современной педиатрии. 2005. №9. С. 2-3.

3. Наумов Д.Е. Термочувствительные ионные каналы TRPM8 // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2011. №3. С. 10.

4. https://medicalplanet.su.

Размещено на Allbest.ru