Размещено на http://www.allbest.ru/

ОСТРЫЕ ЛЕЙКОЗЫ У ДЕТЕЙ

лейкоз острый дети летальность

Ведрова Е.А., Лишнева А.А.

ФГБОУ ВО «Пермский государственный медицинский университет

им. академика Е.А.Вагнера» Минздрава России,

Пермь, Россия (614990, г. Пермь, ул.

Петропавловская, д.26), e-mail

anastasiyalisa@gmail.com, evgenyava8@gmail.com

Лейкозы - одно из самых распространенных онкологических заболеваний у детей, с высокой летальностью. В статье предлагается изучить этиологию и патогенез острых лейкозов по данным литературы, проанализировать результаты современных научных исследований по этой проблеме.

В 2015 году на базе института Сэнгера и Института исследований рака (Лондон) было проведено исследование, в ходе которого у людей, больных лейкозом, было обнаружено наличие генетической мутации - слияние двух генов ETV6 (TEL) и RUNX1 (CBFA2, AML1) или ошибки их перегруппировки. Сам по себе гибридный ген не вызывает заболевания, а только в случае нарушений в работе иммунной системы в организме ребенка с мутантным геном. Данная мутация возникает еще в период внутриутробного развития плода и повышает вероятность развития заболевания и именно поэтому его диагностика крайне важна.

Ключевые слова: острые лейкозы у детей, ген ETV6 (TEL) - RUNX1, опухолевые гены, ПЦРмишени, таргетная терапия.

ACUTE LEUKEMIA IN CHILDREN

Vedrova E.A., Lishneva A.A.

Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education «Perm State Medical University named after Academician E. A. Wagner (PSMU) » of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Perm, Russia (614990, Perm, st. Petropavlovskaya, 26), e-mail anastasiyalisa@gmail.com, evgenyava8@gmail.com

Leukemia is one of the most common oncological diseases in children, with high mortality. The article proposes to study the etiology and pathogenesis of acute leukemia according to the literature, to analyze the results of modern scientific research on this problem.

In 2015, a study was conducted on the basis of the Sanger Institute and the Institute for Cancer Research (London) in which people with leukemia were found to have a genetic mutation - the fusion of two genes (ETV6 (TEL) and RUNX1 (CBFA2, AML1)) or their errors regrouping. The hybrid gene itself does not cause disease, but only in the case of disturbances in the functioning of the immune system in the body of a child with a mutant gene. This mutation occurs even during fetal development and increases the likelihood of the development of the disease and that is why its diagnosis is extremely important.

Keywords: acute leukemia in children, gene ETV6 (TEL) - RUNX1, tumor gene expressions, PCRtargets, target therapy.

Актуальность исследования.

На сегодняшний день лейкозы - одно из самых распространенных онкологических заболеваний у детей, с высокой летальностью. На долю острых лейкозов приходится более 35% среди всех неоплазий, с частотой 5 на 100 000 населения [1].

В наше время достигнуты значительные успехи в лечении лейкозов у детей, но несмотря на это ученые всего мира занимаются изучением этиопатогенеза, что позволяет разрабатывать наиболее точные методы диагностики и целевой терапии пациентов с острыми лейкозами. Цель: изучить этиологию и патогенез острых лейкозов по данным литературы, проанализировать результаты современных научных исследований по этой проблеме.

Лейкоз - это клональное неопластическое заболевание системы гемопоэза. Всем лейкозам свойственны: безудержная пролиферация, омоложение кроветворных клеток с задержкой их дифференцировки, и метаплазия кроветворной ткани [2]. Следует отметить, что острый лейкоз не может перейти в хронический, а хронический в острый. До настоящего времени этиология лейкозов точно не установлена. Ведущую роль в развитии лейкозов у детей играют химические вещества (бензол), ионизирующая радиация, наследственные заболевания (синдром Дауна, синдром Клайнфельтера, синдром Вискотта-Олдрича, синдром Шерешевского-Тернера). Среди наследственных факторов наиболее частым является синдром Дауна, при котором риск развития острых лейкозов в 20 раз выше, чем у здоровых детей [1].

Существует несколько теорий возникновения онкологических заболеваний:

• Вирусогенетическая теория Зильбера Л.А. 1944г., согласно которой вирус вводит свою генетическую информацию в клетки организма, изменяя их ДНК.

• Онкогенная теория, которая базируется на мутации протоонкогена (обычный ген клеток, регулирующий клеточный рост и дифференцировку). После активации протоонкогена и его превращения в онкоген развиваются опухоли.

• Клоновая теория Воробьева А.И. 1964г., в основе которой лежит хромосомная мутация в одной из кроветворных клеток с ее последующим размножением и образованием клона патологических клеток с предрасположенностью к опухолевой трансформации.

• Генетическая теория. В пользу этой теории говорят случаи семейных и врожденных лейкозов, а также заболевание однояйцевых близнецов. При подтверждении диагноза острого лейкоза проводится количественное определение экспрессии генов PRAME и WT1 [5].

Патогенез лейкозов формируется по принципам, характерным для всех опухолевых процессов. Вначале происходит гиперплазия - неконтролируемые рост и размножение клеток, затем анаплазия - потеря клеткой способности к дифференцировке и созреванию. В дальнейшем происходит метаплазия - за счет разрастания опухолевых клеток происходит постепенное вытеснение и замещение нормального ростка кроветворения. В последующем в опухолевой клетке происходят повторные мутации и отбор автономных субклонов, который приводит к прогрессии и становлению злокачественной опухоли (клоновая теория Бернета).

Этот процесс сопровождается комбинацией синдромов недостаточности костного мозга: геморрагическим, анемическим, ДВС-синдромом [7]. А так же происходит специфическое поражение: признаки интоксикации организма, пролиферативный синдром (лимфоаденопатия), поражение ЦНС (нейролейкемия), инфильтрация десен лейкозными клетками [5, 6].

Классификация острых лейкозов по цитогенезу:

• Лимфобластный

• Миелобластный

• Монобластный

• Эритромиелобластный

• Миеломонобластный лейкоз

• Мегакариобластный

• Недифференцированный.

Также существует Fab-классификация, по которой все острые лейкозы делятся на лимфобластные и нелимфобластные [1].

В течении острого лейкоза выделяют 3 стадии:

1 стадия - атака. Вначале характеризуется неспецифическими проявлениями заболевания. Такими как слабость, недомогание, потеря аппетита, снижение активности, частые инфекционно-воспалительные заболевания. Затем появляются специфические симптомы (сыпь, гингивит, кровотечения, выпадение волос, боли в мышцах и костях). Для этой стадии характерны изменения в костном мозге. В миелограмме обнаруживается более 20% бластных клеток, а в периферической крови феномен «лейкемического провала» - отсутствие промежуточных форм лейкоцитов.

2 стадия - ремиссия (полная, неполная). При полной ремисси - в миелограмме бластных клеток менее 5%, при неполной - нормализация всех показателей гемограммы, но в миелограмме обнаруживается менее 20% бластных клеток.

3 стадия - рецидив (первый, повторный). Характеризуется нормальными показателями гемограммы, поэтому эту стадию возможно диагностировать только по анализу миелограммы [4].

В 2015 году на базе института Сэнгера и Института исследований рака (Лондон) было проведено исследование, в ходе которого у людей, больных лейкозом, было обнаружено наличие генетической мутации - слияние двух генов (качественное изменение) ETV6 (TEL) и RUNX1 (CBFA2, AML1) или ошибки их перегруппировки (количественное изменение).

Оба гена играют критическую роль в нормальном гемопоэзе, а их слияние или перегруппировка повышают вероятность развития заболевания [3].

Данная мутация возникает еще в период внутриутробного развития плода.

Исследование также показало, что сам по себе гибридный ген не вызывает заболевания, а только в случае нарушений в работе иммунной системы в организме ребенка с мутантным геном. Данное исследование, опубликованное в журнале Nature Genetics, является первым свидетельством того, что врожденная мутация генов ETV6 (TEL) и RUNX1 (CBFA2, AML1) может спровоцировать онкологические заболевания [9]. Химерный ген ETV6 (TEL) - RUNX1 (CBFA2, AML1) обнаруживается в 25% случаев детского В-клеточного лимфобластного лейкоза (наиболее распространенный вариант острых лейкозов у детей). На сегодняшний день считается, что химерный ген ETV6 (TEL) - RUNX1 (CBFA2, AML1) является маркером благоприятного прогноза заболевания, а также длительной ремиссии у пациентов. Поэтому его диагностика крайне важна. Ведущий диагностический метод - полимеразная цепная реакция (ПЦР). Используются 2 типа ПЦР-мишеней:

1. Специфические для лейкемии области с точки зрения контрольной точки хромосомных перегруппировок (транслокации, делеции, инверсии).

2. Соединительные области специфичных для клона генов опухолевых клеток [8]. Результаты проведения ПЦР анализируются с помощью программного обеспечения и строится график накопления продукта амплификации ДНК-калибраторов в пробирках с ПЦР-смесью. Полученные значения используются для расчета нормализованной концентрации копий гена ETV6 (TEL) - RUNX1 (CBFA2, AML1) в исследуемых и контрольных образцах.

На сегодняшний день основными методами лечения являются полихимиотерапия, лучевая терапия. Чем раньше ставится диагноз, тем успешнее будет лечение и благоприятнее прогноз. При своевременном и правильном лечении ремиссия достигается в течение 4-6 недель. Затем требуется консолидация ремиссии - 2-3 курса полихимиотерапии. После чего проводится поддерживающая противорецидивная терапия еще в течение не менее 3-х лет. Для предотвращения рецидива острого лейкоза возможно провести трансплантацию костного мозга после предварительного проведения полихимиотерапии и тотального облучения. При рецидиве заболевания шансы на выздоровление резко снижаются [4]. Ученые всего мира провели ряд клинических испытаний таргетных препаратов для лечения острых лейкозов, многие из которых уже одобрены и используются в медицинской практике. Это препараты моноклональных антител против антигена CD33 и CD22 - инотузумаб озогамицин, гемтузумаб, ингибиторы фарнезилрансферазы, блокатор присоединения к клеточной мембране белков Ras - зарнестра, ингибитор протеосом - бортезомиб, агенты гипометилирования - зебулярин и децитабин, ингибитор гистондеацетилазы - вальпроевая кислота.

Безусловно, открытие гена ETV6 (TEL) - RUNX1 (CBFA2, AML1) - настоящий прорыв в медицине. Установив генетическую природу лейкозов, ученые получили возможность разработать новые таргетные препараты, которые будут избирательно поражать злокачественные клетки и не затрагивать здоровые системы организма. На основании исследования поломки генов станет возможным назначать пациенту наиболее эффективное лечение, которое приведет к максимуму оптимальных результатов и минимуму побочных действий.

Литературные источники

1. Вильчевская Е.В. Острый лейкоз у детей / Вильчевская Е.В., Коломенская С.А., Марченко E.H. // Журнал Здоровье ребенка. - 2013. - № 2. - С. 113-117.

2. Зуховицкая Е.В. Острые лимфобластные лейкозы / Зуховицкая Е.В., Фиясь А.Т. // Журнал Гродненского государственного медицинского университета - 2015. - №3. - С. 12-17.

3. Наседкина Т.В. Разработка тест-систем для идентификации структурных перестроек генома опухолевых клеток и молекулярно-генетических характеристик пациента, определяющих выбор терапии и прогноз при острых лейкозах у детей / Наседкина Т.В. // Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва, 2016. - 13-15с.

4. Пискунова О.В. Симптомы лейкоза у детей, диагностика и лечение. Причины и последствия лейкемии / Пискунова О.В. // Журнал для женщин - 2017. - №28. - С. 14.

5. Плотникова С.В. Прогностическая значимость маркеров системного воспаления при острых лейкозах// Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Уфа, 2015. - С. 11-12.

6. Шиффман Ф.Дж., Пер. с англ. Н.Б. Серебряная, В.И. Соловьев «Патофизиология крови»: монография, Изд-во Бином, 2016. - 371-374 с.

7. Экспериментальные модели в патологии: учебник/ В.А. Черешнев, Ю.И. Шилов, М.В. Черешнева, Е.И. Самоделкин, Т.В. Гаврилова, Е.Ю. Гусев, И.Л. Гуляева. - Пермь: Перм. гос. ун-т., 2011. - 267 с.

8. Nicola Gцkbuget, Summary of Selected Abstracts, Acute lymphoblastic leukemia. // Clinical Results from Oral Presentations - 2013. - №9. - С. 11-12.

9. Zhang, M.Y. et al. Germline ETV6 mutations in familial thrombocytopenia and hematologic malignancy. // Nature Genetics. - 2015. - № 47. - С. 180-185.

Размещено на Allbest.ru