Врожденная ахондроплазия

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Врожденная ахондроплазия

Congenital achondroplasia

Айвазова К.Э.

Тюменский государственный медицинский университет

Тюмень, Россия

Введение

Актуальность. Ахондроплазия является системным, генетически обусловленным заболеванием опорно-двигательного аппарата, в основе которого лежит нарушение энхондрального роста трубчатых костей, что ведет к микромелии, резкой диспропорции между длиной туловища и конечностями. Популяционная частота заболеваний среди новорожденных составляет 1:100000.

Выраженная диспропорция и деформация конечностей является не только косметическим недостатком, но и в значительной степени снижает функциональные возможности больного в быту, труде, самообслуживании, ограничивает профессиональную пригодность больного. Этиологического и патогенетического лечения в настоящее время не существует, а попытки гормональной терапии не эффективны и могут сопровождаться эндокринными расстройствами. Сохраняется возможность лишь симптоматического ортопедического лечения.

Цель. Изучение развития болезни, этиологии, частоты встречаемости, патогенеза, а также лечения.

Задачи:

· Проанализировать этиологию и встречаемость болезни

· Изучить патогенез

· Рассмотреть фенотип и развитие болезни

· Определить риск наследования

Иллюстрационные принципы

• Мутации с усилением функции

• Зависимость от возраста отца

• Новая мутация

Особенности фенотипических проявлений

• Возраст начала: пренатальный

• Ризомелитическая задержка роста

• Микроцефалия

• Сдавление спинного мозга

Этиология и встречаемость болезни

Ахондроплазия (МIМ №100800), наиболее частая причина карликовости, -- аутосомно-доминантное заболевание, вызываемое специфическими мутациями в гене FGFR3: две мутации, 1138G>А (>98%) и 1138G>С (1 -2%),встречаются более чем в 99% случаев ахондроплазии, обе приводят к замене Gly380Arg. Ахондроплазия встречается с частотой 1 на 15000-40 000 живорожденных во всех этнических группах. [1, c. 481]

Патогенез

врожденная ахондроплазия генетический заболевание

FGFR3 - трансмембранный рецептор тирозинкиназы, связывающийся с FGF. Связь FGF с внеклеточной областью FGFR3 активизирует внутриклеточный домен рецептора и запускает сигнальную последовательность.

В эндохондральных костях активация FGFR3 тормозит пролиферацию хондроцитов в ростовой пластинке, таким образом помогая координировать рост и дифференцировку хондроцитов с ростом и дифференцировкой клеток-предшественниц кости.

Связанные с ахондроплазией мутации FGFR3 -мутации усиления функции, вызывающие действие лиганд-независимую активацию белка FGFR3. Такая постоянная активизация белка FGFR3 неправильно тормозит пролиферацию хондроцитов в ростовой пластинке и приводит к укорочению длинных трубчатых костей, а также аномальному формированию других костей.

Гуанин в позиции 1138 в гене FGFR3 - один из наиболее мутирующих нуклеотидов, идентифицированных во всех генах человека. Мутация этого нуклеотида встречается почти в 100% случаев ахондроплазии; при этом более 80% пациентов имеют новую мутацию. Новые мутации гуанина в 1138 положении гена FGFR3 происходят исключительно в отцовских половых клетках, и их частота увеличивается с возрастом отца (>35 лет). [1, c. 481]

Фенотип и развитие болезни

У пациентов с ахондроплазией при рождении отмечают ризомелическое укорочение рук и ног, сравнительно длинное и узкое, кисти рук в форме трезубца и макроцефалию с гипоплазией средней трети лица и выступающим лбом. Рост при рождении обычно несколько меньше нормы, хотя и пределах нижней границы нормы; с возрастом рост таких детей прогрессивно отстает от нормальных величин.

В основном пациенты имеют нормальный интеллект, хотя большинство задержаны в моторном развитии. Эта задержка вызвана сочетанием мышечной гипотонии, гиперподвижными суставами (хотя локтевые суставы ограничены в разгибании и вращении), механическими затруднениями при удержании их большой головки и, реже, стенозом большого затылочного отверстая со сдавлением ствола мозга.

Аномальный рост черепа и лицевых костей приводит к гипоплазии средней трети липа, небольшому основанию черепа и сужению отверстий черепа. Гипоплазия средней трети лица вызывает аномалии положения зубов, обструктивную асфиксию и средний отит. Сужение яремного отверстия связывают с увеличением внутричерепного венозного давления и последующей гидроцефалией. Сужение большого затылочного отверстия вызывает сдавление ствола мозга в краниоцервикальном переходе приблизительно у 10% бальных и приводит к повышению частоты мышечной гипотонии, тетрапарезу, задержке развития, центральной асфиксии и внезапной смерти. От 3 до 7% пациентов внезапно умирают на первом году жизни из-за сдавления ствола мозга (центральной асфиксии) или обструктивной асфиксии. Другие медицинские осложнения включают ожирение, поясничный стеноз, усиливающийся с возрастом, и О-образное искривление ног в коленных суставах. [1, c. 481]

Клинический случай: П.С.. 30-летняя здоровая женщина, первая беременность, 27нед. нед. При УЗИ плода на 26 нед. гестации идентифицирован плод женского пола с макроцефалией и ризомелией (укорочение проксимальных сегментов конечности). Ее муж, 45 лет, здоров: у него трое здоровых детей от предыдущего. Ни у кого из родителей в семенном анамнезе не было случаев скелетных' дисплазий, врожденных дефектов или генетических забиваний. Акушер-гинеколог объяснил родителям, что их ребенок имеет симптоматику ахондроплазии. Родоразрешение проведено в 38 нед гестации путем кесарева сечения. У ребенка обнаружены физические и рентгенологические симптомы ахондроплазии включая выступающий лоб, макроцефалию, гипоплазию средней трети лица, поясничный кифоз, умеренное расширение локтевых суставов, ризомелию, кисти в форме трезубца, брахидактилию и гипотонию. При тестировании ДНК выявлена мутация 1138G>А, вызывающая замену глицина на аргинин в кодоне 380 (Gly380Аrg) в гене FGFR3, соответствующая симптоматике.

Оказание помощи

Заподозренный на основе клинических признаков диагноз ахондроплазии обычно подтверждается рентгеновскими данными. В спорных случаях может оказаться полезным исследование ДНК на мутации в гене FGFR3, но обычно для постановки диагноза это не обязательно.

Пожизненная медицинская помощь должна быть сфокусирована на предвосхищении и лечении осложнений ахондроплазии. В младенчестве и раннем детстве пациентов следует проверять на хронический отит, гидроцефалию, сдавление ствола мозга и обструктивную асфиксию и при необходимости назначать лечение. Лечение больных со сдавлением ствола мозга декомпрессией краниоцервикального соединения обычно приводит к значительному улучшению неврологических функций. В позднедетском и подростковом возрасте больных необходимо проверять на наличие симптомов сужения спинномозгового канала, варусной деформации ног, ожирения, стоматологических осложнений и хронического отита. Лечение сужения спинномозгового канала обычно требует хирургической декомпрессии и стабилизации позвоночника. Предупредить и лечить ожирение трудно, и это часто осложняет оказание помощи при обструктивной асфиксии и проблемах позвоночника и суставов.

Для лечения низкого роста предлагали как терапию гормоном роста, так и хирургическое удлинение ног. Оба вида лечения остаются спорными.

Кроме помощи в связи с медицинскими проблемами, больные часто нуждаются в социальной поддержке, как из-за влияния их внешнего вида на психологию, так и вследствие низкого роста и физических недостатков. В этом часто помогают группы поддержки, обеспечивая взаимодействие с аналогично пораженными сверстниками и социальными программами. [1, c. 481,482]

Риск наследования

Для здоровых родителей ребенка, больного ахондроплазией, риск повторения у будущих детей низкий, но, вероятно, несколько выше, чем для общей популяции, поскольку доказана возможность полового мозаицизма, хотя и чрезвычайно редко встречающегося при ахондроплазии. В браке, когда один партнер болен ахондроплазией, риск повторения у каждого ребенка равен 50%. поскольку ахондроплазия -- аутосомнодоминантное заболевание с полной пенетрантностью. В браке двух больных каждый ребенок имеет 50% риск иметь ахондроплазию, 25% риска летальной гомозиготной ахондроплазии и 25% шансов нормального роста. При беременности у матери с ахондроплазией плодом нормального роста необходимо родоразрешение кесаревым сечением.

Пренатальная диагностика ранее 20 нед. гестации возможна только при молекулярном тестировании ДНК плода, хотя в конце беременности диагноз может быть установлен рентгенографией костей плода. Симптомы ахондроплазии не обнаруживаются при пренатальной ультрасонографии ранее 24 нед. гестации, тогда как более тяжелая танатофорная дисплазия может быть обнаружена раньше. [1, c. 482]

Список используемой литературы

1. Роберт Л. Ньюссбаум. Медицинская генетика 481-482 с.

Размещено на Allbest.ru