Размещено на http://www.allbest.ru/

1

1

Тюменский Государственный Медицинский Университет Министерства Здравоохранения Российской Федерации, педиатрический факультет 2 курс, 240 группа Тюмень, Россия

Характеристика синдрома Ангельмана

Осинцева Анна Валерьевна

Содержание

Введение

1. История изучения заболевания

2. Этиология и патогенез

3. Клиническая картина

4. Диагностика синдрома Ангельмана

5. Методы лечения заболевания

Заключение

Список используемой литературы

Введение

этиология наследственный ангельман клинический

Одной из наиболее актуальных проблем современной медицинской генетики является определение этиологии и патогенеза наследственных заболеваний. К настоящему времени насчитывается около двух десятков микроделеционных синдромов, обусловленных терминальными и интерстициальными делециями разных хромосом. К числу таких наследственных патологий относится синдром Ангельмана.

Синдром Ангельмана (СА) - хромосомный синдром, проявляющийся умственной отсталостью, двигательными расстройствами, атаксией, эпилепсией, грубым нарушением речевого развития, а также особым (счастливым) поведением пациентов в сочетании со вспышками смеха. У большинства людей, обладающих данной патологией, нет наследственной истории отклонения и синдром возникает как результат спонтанного дефекта хромосом. Между тем, для небольшого процента случаев характерно унаследование синдрома от родителей, поэтому очень важно правильно определять причину, механизм зарождения и развития заболевания и отдельных его проявлений.

В работе будут рассмотрены причины появления заболевания в популяции, диагностические методы и возможные варианты медицинской помощи при данном заболевании, риски дальнейшего его проявления в семьях, где встречаются такие патологии.

Цель: Дать цитогенетическую и клиническую характеристику синдрому Ангельмана.

Задачи:

1. Изучить историю заболевания.

2. Рассмотреть этиологию и патогенез синдрома Ангельмана.

3. Описать клиническую картину.

4. Проанализировать способы диагностики и методы лечения заболевания.

1. История изучения заболевания

Впервые заболевание описал британский врач Гарри Ангельман в 1965 году, представив истории болезни 3 пациентов с выраженной умственной отсталостью, которых автор за своеобразие поведения и фенотипа назвал «puppet children» -- «дети- куклы». B.D. Bower и P.M. Jeavons (1967) предложили название «синдром счастливой куклы». В 1976 году F. Halal и J. Chagnon назвали данное заболевание «синдромом счастливой марионетки» («marionette joyeuse»). В 1982 году было предложено эпонимное название: синдром Ангельмана (СА). Основной причиной переименования синдрома была не столько дань уважения перед первооткрывателем, сколько понимание того факта, что термин «счастливая марионетка» крайне неэтичен по отношению к семьям больных СА. В 1995 году Williams и соавторы впервые разработали диагностические критерии СА [1, стр.53].

2. Этиология и патогенез

Этиология

Семьдесят процентов случаев возникают в результате мутации 15q11.2-13 de novo, 2 % наблюдений - дисомия по отцовской линии (потеря материнского локуса), 2-3 % - дефект центра импринтинга. Большинство остальных случаев связаны с мутацией гена убиквитина UBE3A [4, стр. 65].

Патогенез

Синдром Ангельмана - заболевание, являющееся ярким примером нарушения геномного импринтинга. Геномный импринтинг - феномен, выявленный у млекопитающих, когда в организме ребенка экспрессируются либо материнские, либо отцовские гены. В частности UBE3A - ген убиквитинового комплекса - экспрессирован во всех тканях организма, но в мозге (а именно, в клетках гиппокампа, клетках Пуркинье в мозжечке, обонятельных луковицах и зрительной коре) представлен преимущественно материнский локус. При этом клетки глии тех же отделов экспрессируют как отцовский, так и материнский аллель. Убиквитиновый комплекс участвует в распаде белков; его разрушение приводит к избыточному распаду белков с невозможностью их восстановления. Особенно страдают процессы трансдукции, клеточного деления, репарации ДНК, транскрипции [4, стр. 65]. Частота встречаемости Синдрома Ангельмана в популяции, по разным данным, колеблется от 1 больного на 10-30 тыс. человек, достигая среди пациентов с умственной отсталостью 4,8 %. Мальчики и девочки заболевают Синдрома Ангельмана примерно с одинаковой частотой [2, стр. 214].

3. Клиническая картина

Ранний возраст

Масса тела, окружность головы при рождении обычно в норме, за исключением случаев, когда имеет место сопутствующая гипоксия. У новорожденных с СА можно отметить вялое сосание и мышечную гипотонию, следствием чего могут быть срыгивания, гастроэзофагеальный рефлюкс. У половины детей к концу первого года жизни отмечаются недостаточный прирост головы (микроцефалия) и гиперрефлексия. Может развиться косоглазие. По мере становления моторных навыков становится заметным тремор. В целом до одного года у ребенка с СА характерны задержка темпов моторного и речевого развития, мышечная гипотония.

В возрасте после года появляется постоянная улыбка, приступы смеха. Становится заметным лицевой дисморфизм: широкий рот, выступающая нижняя челюсть, большие межзубные промежутки, брахи- и микроцефалия, гипопигментация .

Дошкольный и школьный возраст

Ребенок с СА отличается своеобразной «жесткой» походкой с поднятыми на уровень груди и согнутыми в локтевых суставах руками.

Расторможен, смешлив, язык высунут, усилено слюнотечение. Речь отсутствует. Десять процентов детей с СА не ходят и обычно наблюдаются с диагнозом «детский церебральный паралич». Нарушения сна (диссомния) встречаются очень часто. Типичны трудности засыпания и частые пробуждения. Характерно гиперактивное поведение, которое более корректно называть гипердинамическим синдромом, чтобы не путать с синдромом гиперактивности и дефицитом внимания. Ребенок с СА непрерывно чем-то занят: перемещается от объекта к объекту, хватая, облизывая и отбрасывая игрушки или другие предметы [4, стр. 65 ].

Речевое развитие грубо нарушено. Редко развита фраза из двух слов. Объем понимаемой речи обычно больше, чем активный словарь. Большинство детей старшего возраста и взрослых общаются невербальными средствами. Нарушение речи у детей с СА может являться следствием трех основных причин: 1) системное недоразвитие речи в связи с когнитивным дефицитом; 2) нарушение коммуникативной функции речи в связи с аутизмом; 3) дизартрические нарушения в связи с особенностями строения и ин- нервации речедвигательной мускулатуры [3, стр. 520].

Пубертатный период

Пубертат у больных СА не отличается от нормативов, фертильность сохранена. Основные проблемы: сколиоз и гастроэзофагеальный рефлюкс. Взрослые больные СА не способны к самообслуживанию, нуждаются в постоянном присмотре. Продолжительность жизни - как в общей популяции.

Эпилепсия отмечается у подавляющего большинства больных СА (80- 90 % случаев). Эпилептические приступы дебютируют в возрасте от 3 месяцев до 20 лет, но чаще у детей раннего возраста (до 2 лет), нередко - с фебрильных приступов. В 50 % случаев эпилептические приступы продолжают носить фебрильно-провоцируемый характер. У детей старшего возраста даже при небольшом субфебрилитете характерно учащение приступов; нередко отмечается переход приступов в серийные и развитие эпилептического статуса. Атипичные абсансы и эпилептический миоклонус - основные типы эпилептических приступов при СА, которые в большинстве случаев обнаруживаются впервые при проведении видеоэлектроэнцефалографического (видео-ЭЭГ) мониторинга и значительно реже являются жалобами родителей пациентов.

Атипичные абсансы проявляются снижением уровня сознания, двигательная активность приостанавливается, возникает общая заторможенность. Возможны минимальные атонические (кивки, опускание плеч, наклоны туловища) и миоклонические (подергивание конечностей и лицевой мускулатуры) феномены. Может усиливаться слюнотечение во время приступов. Сознание нередко флуктуирует. Абсансы могут возникать настолько часто, что развивается клиническая картина эпилептического статуса (пик-волновой ступор), особенно это характерно утром, после пробуждения. Бессудорожный эпилептический статус отмечается более чем у половины больных СА и может длиться днями, неделями и даже месяцами.

Миоклонические приступы могут возникать изолированно (обычно в конечностях и лицевой мускулатуре) или как миоклонический компонент в структуре атипичных абсансов. Эпилептический миоклонус в структуре произвольных движений трудно дифференцировать от тремора. Во сне миоклонических приступов, как правило, нет. Статус миоклонических приступов может развиваться изолированно или в сочетании со статусом атипичных абсансов.

Также характерны генерализованные судорожные приступы и фокальные эпилептические приступы, исходящие из коры затылочной доли.

Эпилепсия у больных СА претерпевает изменения в зависимости от возраста [4, стр. 66].

4. Диагностика синдрома Ангельмана

Поскольку полная клиническая картина развивается к 1-2 годам, СА обычно диагностируют в 3 года или позднее. Диагноз верифицируется исключительно при молекулярно-генетическом и / или цитогенетическом анализе. Следует исключать СА у детей с детским церебральным параличом, ранним аутизмом и другими видами задержки развития. Риск рождения второго ребенка с СА составляет от 1 (при мутации de novo) до 50 % (при мутации гена UBE3A) . У некоторых пациентов с фенотипом СА выявляют мутации в генах MECP2 (синдром Ретта), CDKL5 (Х-сцепленная ранняя эпилептическая энцефалопатия) и Х-сцепленную умственную отсталость.

Для определения степени тяжести заболевания при СА рекомендуют периодические обследования, которые направлены на оптимизацию среды и профилактику осложнений (табл. 1)

Анализ ДНК эффективен в 80 % случаев. В остальных случаях при типичной клинической картине показано исследование гена UBE3A [4, стр. 67].

Если у родителей имеются различные хромосомные аномалии, генетический анализ проводят еще до рождения малыша, поскольку СА является одной из патологий, которые можно выявить еще в зачаточном состоянии.

Забор материала для генетического исследования при этом можно провести двумя путями:

• инвазивным (с определенным процентом риска, поскольку требуется проникнуть в матку для того, чтобы взять пробу околоплодной жидкости),

• неинвазивным (анализ ДНК младенца по крови матери).

Далее проводятся следующие исследования:

• флуоресцентная in situ гибридизация (FISH-метод) - связывание ДНК-зонда, помеченного специальным красителем, с исследуемой ДНК с последующим исследованием под микроскопом.

• анализ мутации в гене UBE3A и импринтинговых генах,

• анализ метилирования ДНК при помощи специальных методов, применяемых в генетике [4, стр. 66].

Электроэнцефалографическое исследование. ЭЭГ и видео-ЭЭГ мониторинг играют важную роль в верификации эпилепсии у больных СА, а в ряде случаев -- и самого заболевания. Основная активность фоновой записи, как правило, замедлена. Лишь у 20% пациентов основной ритм соответствует возрастным нормам. При СА существуют высокоспецифичные изменения на ЭЭГ, которые выявляются в 96-98% случаев [1, стр. 56].

Таблица 1. Дополнительные методы исследования, необходимые для больных СА

5. Методы лечения заболевания

Синдром Ангельмана является генетическим заболеванием, на сегодняшний день не существует методов восстановления хромосомных нарушений, и лечение невозможно. Однако существует большое количество способов уменьшения симптоматики, что облегчает состояние таких людей. В каждом конкретном случае программа реабилитации разрабатывается индивидуально, соответственно симптомам и состоянию конкретного пациента.

Медикаментозное лечение при СА включает контроль эпилептических приступов, коррекцию поведенческих нарушений и расстройств сна. Лечение эпилепсии -- основная задача терапии при СА. Рандомизированных исследований по лечению эпилепсии при СА не проводилось в связи с редкостью данного генетического синдрома в популяции. В большинстве публикаций отмечается наибольшая эффективность вальпроатов и бензодиазепинов. В исследовании Valente и соавторов (2006) из 22 пациентов с СА и эпилепсией в 18 случаях был достигнут контроль над приступами при применении вальпроатов, как в моно-, так и политерапии. Бензодиазепины особенно эффективны при миоклонических приступах, а также при развитии статуса атипичных абсансов. Наибольшей эффективностью обладает комбинация вальпроатов и бензодиазепинов [1, стр. 57].

В лечении кортикального миоклонуса при СА возможно применение высоких доз пирацетама внутривенно капельно. Guerrini и соавторы (1996) показали эффективность пирацетама в средней дозе 140/мг/кг/сут.

В единичных исследованиях у нескольких больных была показана эффективность кетогенной диеты в уменьшении частоты эпилептических приступов при СА. Однако в клинической практике кетогенная диета используется редко из-за сложности применения и разнообразных побочных эффектов. Нередко больным СА приходится назначать психотропную [1, стр. 59].

Коррекция нарушений поведения при СА включает психофармакотерапию и коррекционные занятия с дефектологом.

Американскими учеными были достигнуты успехи в лечении, а именно применении внутривенных инъекций с гормоном Секретин. Положительный эффект выражается в уменьшении признаков нежелательного поведения, а также улучшении коммуникативных навыков. [4, стр. 67].

Заключение

Синдром Ангельмана - достаточно редкое нейрогенетическое заболевание, связанное в хромосомными нарушениями. Четкого наследственного характера у синдрома Ангельмана (СА) не прослеживается, но вероятность развития патологии у ребенка, родители которого имеют хромосомные мутации достаточно высока. Кроме того, заболевание фактически не имеет специфических проявлений. Большинство симптомов в равной степени могут указывать как на СА, так и на другие генетические патологии. Задача врача - поставить точный диагноз, дифференцировав синдром Ангельмана от патологий со сходной симптоматикой, и назначить эффективное лечение, актуальное для диагностированной степени развития болезни.

В данной работе были рассмотрены причины появления заболевания в популяции, патогенез, описаны клинические проявления и проанализированы способы диагностики и методы лечения заболевания, риски дальнейшего его проявления в семьях, где встречаются такие патологии.

В заключение следует отметить, что широкое комплексное применение цитогенетических, молекулярно-цитогенетических методов лабораторного анализа в сочетании с грамотным клиническим обследованием позволит решить проблему диагностики наследственных заболеваний у детей. Это в свою очередь поможет более эффективно осуществлять помощь членам наследственно отягощенной семьи в решении вопросов прогноза потомства и снизить частоту рождения детей с генетическими патологиями.

Список используемой литературы

1. Миронов М.Б., Мухин К.Ю., Кузина Н.Ю. и др. Синдром Ангельмана. Клинический случай. Русский журнал детской неврологии. - 2009. - Т. 4 (1). - С. 52-62.

2. Ньокиктьен Ч. Детская поведенческая неврология. В 2 т. Том 2. Пер. с англ. Под ред. Н.Н. Заваденко. М.: Теревинф, 2010. С. 214-5.

3. Мухин К.Ю., Миронов М.Б. Синдром Ангельмана. В кн.: Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Холин А.А. Эпилептические энцефалопатии и схожие синдромы у детей. М.: АртСервис Лтд, 2011. С. 520-34.

4. Е. Б. Воропанова, М. Ю. Бобылова, М. Б. Миронов, А. В. Куликов. Острая атаксия, возникшая после острой респираторной вирусной инфекции у девочки 2 лет, как дебют клинических проявлений синдрома Ангельмана. Русский журнал детской неврологии. - 2015. -Т. 10 (1). - С. 64-70.

Размещено на Allbest.ru