Современная иммунотерапия лейкозов

Размещено на http://www.allbest.ru/

1

1

616.155.392-08

ФГБОУ ВО «Пермский государственный медицинский университет им. академика Е.А. Вагнера» Минздрава России, Пермь

Пермь, Россия (614990, г. Пермь, ул. Петропавловская, д. 26), e-mail:olgamenshikova.10@yandex.ru

Современная иммунотерапия лейкозов

Меньшикова О.П.

Резюме

жизнь иммунотерапия онкобольной антитело

Основными задачами, которые ставит перед собой на современном этапе онкогематология (и онкология, в общем), являются увеличение продолжительности жизни и улучшение её качества у онкобольных. В настоящее время наблюдается значительный прогресс в лечении лейкозов, ещё в 90-х годах прошлого века показатели выживаемости составляли всего 20-25%, и уже за последние 25 лет эти цифры выросли в 2 раза. Этому поспособствовали выработанные принципы лечения: лучевая терапия, химиотерапия и цитостатики, но в тоже время, данные методы не достигают цели полного излечения таких больных. Такая цель имеет место быть у разрабатывающейся на современном этапе иммунотерапии лейкозов. Благодаря иммунотерапии надо полагать, что уровень выживаемости онкогематологических больных возрастёт. В данной статье проведён обзор методов иммунотерапии лейкозов в настоящее время.

Ключевые слова: онкология, лейкоз, иммунотерапия, иммунитет, антитела.

Abstract

The main tasks which are put before itself at the present stage oncohematology (and oncology in general), are to increase life expectancy and improve quality in cancer patients. Now there is significant progress in the treatment of leukemia, back in the 90-ies of the last century, the survival rate was only 20-25%, and for the last 25 years these figures have grown in 2 times. This contributed to develop principles of treatment: radiotherapy, chemotherapy and cytostatics, but at the same time, these methods do not reach the goal of complete cure of these patients. Such a goal is the place to be developed at the present stage immunotherapy of leukemia.

Keywords: oncology, leukemia, immunotherapy, immune system, antibodies.

Лейкоз (лейкемия) - заболевание из группы гемобластозов, при котором образующиеся в красном костном мозге опухолевые клетки мигрируют в периферическую кровь, и с током крови распространяются в различные внутренние органы [3].

Опираясь на данные статистики заболеваемости гемобластозами, лидирующее место среди них занимают острые лейкозы, составляя приблизительно 13% от их общего числа.

У взрослых наиболее часто встречается острый миелоидный лейкоз, (2,5-3 на 100 000 населения, средний возраст на момент установления диагноза -- 65 лет), а у детей - острый лимфобластный лейкоз [2].

В ответ на чужеродные опухолевые клетки в организме вырабатываются 2 вида антител: цитотоксические - направленные против поверхностных антигенов опухолевых клеток, и блокирующие антитела - поддерживают рост опухоли. Среди клеточных факторов иммунитета в реакциях участвуют лимфоциты и макрофаги.

Причинами неэффективности иммунной защиты больного против опухолевой агрессии, как правило, является либо инверсия иммунного ответа с преобладанием выработки блокирующих антител над цитотоксическими, либо недостаточный иммунный ответ на слабые антигенные раздражители злокачественных клеток.

Современная химиотерапия лейкозов, несомненно, продлевает жизнь многим пациентам, но цели полного излечения к данному времени так и не достигла. Это значит, что химиотерапия лимитирована в воздействии на организм больных лейкозами и необходима дополнительная терапия таких пациентов. Примером такого лечения в современной гематоонкологии является разрабатывающиеся методы иммунной терапии.

В данной области иммунотерапией называют лечение пациентов с лейкозами, приводящее к мобилизации и укреплению иммунных сил организма и выработке специфического антилейкозного иммунитета.

Одним из преимуществ иммунотерапии является специфичность действия на малигнизированные клетки без повреждения здоровых тканей и органов, чего нельзя сказать о химиотерапии. Кроме этого, иммунотерапия ослабляет иммунодепрессивный эффект химиотерапевтических препаратов и активизирует иммунную реактивность организма.

Но нельзя рассматривать иммунотерапевтические методы как главное звено в лечении острых лейкозов или же применять их отдельно для потенцирования ремиссии по причине слабой антигенности лейкозного агента и, следовательно, неполного, недостаточного иммунного ответа организма у больных.

На данный момент выделяют несколько вариантов иммунотерапии.

1. Пассивная специфическая иммунотерапия представляет собой введение больным ксеногенных сывороток. Такие сыворотки содержат активные фракции системы комплемента и антилейкозные антитела. Высокий титр этих антител в достаточно большом объёме вводят реципиенту, и уже в его организме они проявляют своё цитотоксическое действие и терапевтический эффект в присутствии перелитого вместе с ними активного комплемента.

Если в вводимой сыворотке не будет активного комплемента, а будут только антилейкозные антитела, то они заблокируют специфические антигенные локусы на злокачественных клетках и тем самым, усилят лейкозный процесс.

Пассивная специфическая иммунотерапия широко не применяется, она все ещё остаётся на экспериментальном уровне и дорабатывается. Из существенных минусов здесь можно выделить незначительный терапевтический эффект и фиксирование случаев усиления лейкозного процесса [1].

2. При активной специфической иммунотерапии применяются вакцины, содержащих лейкозные антигены, которые вызывают специфический иммунный ответ организма пациентов.

В этом направлении иммунотерапии используют как собственные клетки (аутогенные, которые обладают меньшей антигенностью и способностью вызывать иммунный ответ), так и клетки от пациента-донора (аллогенные, характеризующиеся более высокой антигенностью).

Также применяются и обработанные облучением или формалином опухолевые клетки, которые характеризуются меньшей иммуногенностью, но и меньшей опасностью для развития и усиления повторного лейкозного процесса в сравнении с живыми опухолевыми клетками. Инкубация опухолевых клеток в растворе формалина достигает только одну из целей такой обработки для усиления их антигенности - угнетение способности к пролиферации [1].

Одним из важных способов усиления иммуногенности лейкозных клеток является обработка их нейраминидазой - антигеном, выделяемым из холерного вибриона. Такие обработанные нейраминидазой опухолевые клетки теряют способность к пролиферации и приобретают большую, чем до обработки, иммуногенность за счёт высвобождения поверхностных антигенных локусов. Интересно, что нейраминидазы другого происхождения являются менее эффективными либо безрезультативными.

Из-за того, что в вакцинах используются целые клетки, а не определённый лейкозный антиген, при данном виде иммунотерапевтического воздействия нередки побочные аллергические реакции, что ослабляет лечебный эффект.

3. В направлении активной неспецифической иммунотерапии стимулируется иммунная реактивность организма больного, в том числе и противолейкозный иммунитет.

Для этого используют неспецифические иммуностимулирующие факторы - различные вакцины (БЦЖ, коклюшная, паротитная и др.), синтетические адъюванты (интерферон, фитогемагглютинин и др.) [6].

Особенно широко применяется лиофильно высушенная вакцина БЦЖ (точнее её нерастворимые фракции, которые предусматривают развитие побочных явлений), такая иммунотерапия технически проста и клинически эффективна. Механизм действия её многоступенчатый - последовательно запускает защитные иммунные реакции.

При экспериментальном исследовании других вакцин (коклюшной и паротитной) в качестве иммуностимуляторов при активной неспецифической иммунизации, добиться желаемого результата не получилось, т.к. они оказались менее эффективными, чем использование вакцины БЦЖ [6].

В качестве иммуноадъюванта в экспериментальных условиях на сегодняшний день используют препарат «Коринебактериум парвум», который содержит суспензию оболочек бактерий-сапрофитов кожи человека. Имеется гипотеза о возможном механизме действия этого препарата - стимуляция фагоцитарной активности мононуклеарно-макрофагальной системы (синусоидальные макрофаги в печени и селезёнке). Помимо этого, у препарата есть слабо выраженный иммунодепрессивный эффект - подавление тимусзависимых функций иммунной системы и возможное присоединение вторичных бактериальных инфекций [4]. Но данные о широком практическом его применении отсутствуют.

4. Адаптивная иммунотерапия - это введение в организм пациента лимфоцитов для их приживления и получения более сильного иммунного ответа. При неспецифической адаптивной иммунотерапии лимфоциты вводятся от здоровых неиммунизированных доноров, а если от иммунизированных или переболевших доноров, то такая иммунотерапия будет называться специфической.

Механизм действия адаптивной иммунотерапии в основном сводится к созданию дополнительной доли иммунокомпетентных клеток, которые, столкнувшись в организме реципиента с опухолевыми антигенами, развивают иммунный ответ, корригирующий неполноценные иммунные потенции хозяина.

В дополнение к этому механизму есть версия о том, что перелитые специфически иммунизированные лимфоидные клетки «обучают» неиммунные лимфоидные клетки реципиента, индуцируя в последних способность к специфическому антилейкозному иммунному ответу.

В настоящее время данная терапия ещё носит экспериментальный характер из-за своей существенной проблемы трансплантационной несовместимости. Из-за повторного введения реципиенту аллогенных лимфоцитов развивается реакция «хозяин против трансплантата», которая тормозит действие перелитых лимфоидных клеток и вызывает быстрое их выведение.

Если же предварительно ослабить иммунитет реципиента, например, с помощью иммунодепрессантов или лучевой терапии, и переливать лимфоциты, в таком случае формируется реакция «трансплантат против хозяина», которая является причиной присоединения вторичных заболеваний [3].

5. Моноклональные антитела. Сегодня достаточно широкое распространение получили препараты моноклональных антител (МАТ) - это иммуноглобулины, полученные от одной плазматической клетки-предшественницы.

Существует 2 типа моноклональных антител:

• простые, или неконъюгированные

• конъюгированные -- связанные с различными веществами, усиливающими лечебный эффект.

В свою очередь простые моноклональные антитела подразделяются на 2 подвида по механизму своего действия. Одни антитела соединяются с соответствующим антигеном, индуцируют естественные защитные механизмы антилейкозного иммунитета организма больного. Эффект других простых моноклональных антител реализуется через связывание с антигенами, отвечающими за пролиферацию клеток и рост опухоли.

Среди конъюгированных МАТ выделяют несколько групп: с радиоактивными частицами (радиоиммунотерапия), с цитостатическими веществами и с иммунотоксинами.

На настоящий момент существует только 2 препарата моноклональных антител, соединённых с радиоактивными частицами.

Данных о зарегистрированных и доступных препаратов МАТ, соединённых с цитостатиками, на данный момент нет.

Если к моноклональным антителам присоединить бактериальные (токсин Corynebacterium diphteriae, экзотоксин pseudomonas aeruginosa) или растительные токсины, то получаются препараты иммунотоксинов, которые по результатам клинических исследований оказались наиболее перспективным направлением.

Своё широкое распространение моноклональные антитела получили благодаря своим свойствам: хорошей избирательности действия, высокой иммуногенности в отношении малигнизированных клеток и низкой токсичности.

Среди недостатков моноклональных антител -- невозможность применять их внутрь per os, МАТ являются крупными молекулами, которые неспособны проходить внутрь клеток и проникать в глубоколежащие ткани организма. Также среди существенных недостатков стоит отметить их высокую стоимость - из-за дорогой технологии их производства [5].

Заключение

На сегодняшний день иммунотерапия лейкозов является одним из наиболее активно разрабатываемых и перспективных направлений в лечении данного заболевания. Достоинствами иммунотерапевтических методов можно считать избирательность действия, принципиальная возможность специфической профилактики и др.

Но в то же время иммунотерапия на данном этапе своего развития ещё не достигла цели полного излечения лейкозов, как в принципе не достигла давно и детально разработанная химиотерапия.

Таким образом, наиболее оптимальным и перспективным вариантом лечения острых лейкозов является комбинированная химио- и иммунотерапия, которую лучше проводить в период ремиссии.

Список литературы

1. Берггольц В.М., Кисляк Н.С., Еремеев В.С. Иммунология и иммунотерапия лейкоза. Изд-во: М.: Медицина, 1978. - 408 с.

2. Грицай А.Н., Барановский Д.А., Киселевский М.В., Гуляева И.Л. Адаптивная иммунотерапия интерлейкином-2 и лимфокин-активированными киллерами у больных злокачественными новообразованиями женской репродуктивной системы (обзор литературы)// Опухоли женской репродуктивной системы. - 2014. - №4. - С. 71-73.

3. Волкова С.А., Боровков Н.Н. Основы клинической гематологии: учебное пособие / -- Издательство Нижегородской ГМА. - Н. Новгород, 2013. -- 400 с.

4. Фрейнд Г.Г., Крючков А.Н., Пономарёва Т.Б. и др. Общая патологическая анатомия: Учебное пособие для студентов; ГОУ ВПО «ПГМА Минздрава России».- Пермь, 2005.- 123 с.

5. Черешнев В.А., Шилов Ю.И., Черешнева М.В., Самоделкин Е.И., Гаврилова Т.В., Гусев Е.Ю., Гуляева И.Л.. Экспериментальные модели в патологии: учебник/ - Пермь: Перм. гос. ун-т., 2011. - 267 с.

6. Baumi M., Breese M. Antitumour effect of corynebacterium parvum. Possible mode of action // the Department of Surgery, Welsh National School of Medicine, Health Park, Cardiff, 1975. P. 1-3.

7. Никитин Е.А.,. Глазкова О.И. «Волшебные пули»: моноклональные антитела в онкологии. 2007, 29 августа. ГНЦ РАМН, Москва [Электронный ресурс].

URL: https://www.lvrach.ru/2007/06/4535331/ (дата обращения: 15.03.2017).

8. Иммунотерапия - Практическая гематология детского возраста. [Электронный ресурс]. URL: http://lekmed.ru/info/arhivy/prakticheskayagematologiya-detskogo-vozrasta-17.html (дата обращения: 15.03.2017).

Размещено на Allbest.ru